藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件

1、第七章 抗腫瘤藥物Antineoplastic Agents藥物化學(xué)教研室：李洪娟TEL:6913406第七章 抗腫瘤藥物Antineoplastic Age嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位， 僅次于心腦血管疾病。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，惡性腫瘤藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件引起腫瘤的原因電離輻射、熱輻射、機(jī)械刺激病毒、細(xì)菌、霉菌多環(huán)芳烴、亞硝胺類、其他（黃曲霉素、奶油黃、染料等）引起腫瘤的原因電離輻射、熱輻射、機(jī)械刺激病毒、細(xì)菌、霉菌多環(huán) 利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化的一種治療方式，是一種全身

2、性治療手段。腫瘤的治療方法手術(shù)、放射、藥物（化學(xué)治療）但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主。 利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和促抗腫瘤藥簡介 始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢(shì)： 單一治療綜合治療 單一藥物聯(lián)合用藥 保守治療根治治療抗腫瘤藥簡介 始自四十年代氮芥應(yīng)用趨勢(shì)：抗腫瘤藥分類 -靶點(diǎn) 直接作用于DNA ：烷化劑、金屬鉑絡(luò)合物、抗腫瘤抗生素、喜樹堿及其衍生物 干擾DNA合成的藥物：抗代謝物 抗有絲分裂的藥物：某些天然活性成分 基于腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的藥物：蛋白激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑抗腫瘤藥分類 -靶點(diǎn) 直接作用于DNA ：烷化劑、金屬鉑絡(luò)合生物烷化劑 抗代謝物

3、 抗腫瘤抗生素 天然抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)藥物 抗腫瘤藥分類-作用機(jī)制和來源 抗腫瘤藥分類-作用機(jī)制和來源 學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié)生物烷化劑第二節(jié)抗代謝藥物第三節(jié)抗腫瘤抗生素第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物第五節(jié) 腫瘤治療的新靶點(diǎn)及其藥物 學(xué)習(xí)內(nèi)容第一節(jié)生物烷化劑第一節(jié)生物烷化劑Bioalkylating Agents第一節(jié)生物烷化劑Bioalkylating Agent在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物生物烷化劑的定義 進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生親電性共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA

4、分子發(fā)生斷裂。在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合 屬于細(xì)胞毒類藥物 選擇性差，對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用 如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞 副作用大，產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反應(yīng) 如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等；同時(shí)易產(chǎn)生耐藥性。毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng) 烷化劑分類-按化學(xué)結(jié)構(gòu) 氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類磺酸酯類芥氮塞替派白消安卡莫司汀烷化劑分類-按化學(xué)結(jié)構(gòu) 氮芥類芥氮塞替派白消安卡莫司汀芥子氣 糜爛性毒劑，能直接損傷組織細(xì)胞，引起局部炎癥，吸收后能導(dǎo)致全身中毒，對(duì)淋巴癌有治療作用。(一) 氮芥類氮芥 強(qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣。但選擇性很

5、差，毒性也比較大。芥子氣 糜爛性毒劑，能直接損傷組織細(xì)胞，引起局部炎癥，吸收氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等影響藥物的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等?？鼓[瘤活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、氮芥類藥物作用機(jī)制一、烷基化為親電性的強(qiáng)烷化劑；二、與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。氮芥類藥物作用機(jī)制鹽酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）鹽酸氮芥（Chlormethine Hydrochlor1、結(jié)構(gòu)和

6、化學(xué)名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2- chloroethylamine hydrochloride1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 2、發(fā)現(xiàn) -芥子氣 來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用由于對(duì)人的毒性太大，不可能作為藥用2、發(fā)現(xiàn) -芥子氣 水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH 7 以上的水溶液將水解而失活水溶液pH為3-5，注射劑的pH必須保持3.0-5.03、理化性質(zhì)-穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定3、理化性質(zhì)-穩(wěn)定性載體部分（本品為甲基）烷基化部分（雙-氯乙氨基）4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)載體部分烷基化部分載體部分（本品為

7、甲基）4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)載體部分烷基化部分氮原子堿性較強(qiáng) 游離狀態(tài)和生理pH時(shí)，使-氯原子離去生成乙撐亞胺離子 成為親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用脂肪氮芥氮原子堿性較強(qiáng)脂肪氮芥5、脂肪氮芥的烷基化歷程生理pH7.4時(shí)，脂肪氮芥的-氯原子離去生成乙撐亞胺離子，與DNA的親核中心起烷化作用，為雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）。反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度，強(qiáng)烷化劑，抗瘤譜廣，選擇性差，毒性也較大。慢快快慢5、脂肪氮芥的烷基化歷程生理pH7.4時(shí)，脂肪氮芥的-氯主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵只對(duì)淋巴瘤有效對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差,毒性大（特別是對(duì)造血器官）6、

8、用途主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵6、用途 將氮原子的R基進(jìn)行變換，如用芳香環(huán)取代脂肪烴基，得到芳香氮芥。氮原子與苯環(huán)共軛，減弱了堿性，作用機(jī)制也發(fā)生了變化7、結(jié)構(gòu)改造其烷化歷程一般是單分子的親核取代反應(yīng)SN1反應(yīng)速度取決于烷化劑的濃度。 將氮原子的R基進(jìn)行變換，如用芳香環(huán)取代脂肪烴基，得苯丁酸氮芥(瘤可寧)治療慢性淋巴性白血病的首選藥物 臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好溶肉瘤素(美法侖)注射給藥對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好苯丁酸氮芥(瘤可寧)溶肉瘤素(美法侖)甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低鹽酸氧氮芥毒性、烷基化、抗腫瘤活性均降低甲酰溶

9、肉瘤素(氮甲)鹽酸氧氮芥藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,癌得星）癌得星（Endoxan，Cytoxan)環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,癌得星）癌得星P-N,N-雙(-氯乙基)- 1-氧-3-氮- 2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物（ N,N- bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名P-N,N-雙(-氯乙基)- 1-氧-3-氮- 2-磷在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在

10、氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)3、發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥發(fā)揮作用3、發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低 氮原子的親核性降低,氯原子的烷基化能力降低，使毒性降低該設(shè)想在一定程度上得到了證實(shí)環(huán)磷酰胺在體外無效，經(jīng)活化發(fā)揮作用但研究表明，其在體內(nèi)活化的部位是肝而不是腫瘤組織發(fā)現(xiàn)-降低毒性前藥吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低發(fā)現(xiàn)-降低毒性前4、代謝途徑酶氧化酶氧化酶氧化非酶促非酶水解非酶水解4、代謝途徑酶氧化

11、酶氧化酶氧化非酶促非酶水解非酶水解含一個(gè)結(jié)晶水 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末失去結(jié)晶水 液化5、理化性質(zhì)-結(jié)晶水含一個(gè)結(jié)晶水 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末5、理化 水溶液（2%）在pH4.06.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用加熱時(shí)更易分解理化性質(zhì)-穩(wěn)定性O(shè)HOH 水溶液（2%）在pH4.06.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去抗瘤譜廣；用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，一些病人觀察到有膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。6、臨床作用抗瘤譜廣；用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、7、合成7、合成8、類似藥物 單氯

12、乙基環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等毒性小 環(huán)磷酰胺注射液8、類似藥物 單氯乙基環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺，前藥，藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件二、乙撐亞胺類塞替派（Thiotepa） 又名：Tiophosphoramide二、乙撐亞胺類塞替派（Thiotepa） 又名：Tiopho1、發(fā)現(xiàn) 氮芥類藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺分虚g體發(fā)揮烷基化作用 合成了直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物 氮原子上用吸電子基團(tuán)取代,降低乙撐亞胺基團(tuán)的反應(yīng)性,降低毒性1、發(fā)現(xiàn) 氮芥類藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺分虚g體發(fā)揮烷基化作用體積較大的硫代磷?；苄源?，對(duì)酸不穩(wěn)定2、理化

13、性質(zhì)體積較大的硫代磷?；?、理化性質(zhì) 不能口服 胃腸道吸收較差,需靜脈注射給藥 進(jìn)入體內(nèi)迅速分布到全身 P450代謝生成替派，有活性；3、吸收和代謝塞替派（Thiotepa）替派（Tepa） 不能口服3、吸收和代謝塞替派（Thiotepa）替派（Te治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌是治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱4、臨床作用治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌4、臨床作用藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件三、亞硝基脲類 卡莫司?。–armustine）又名：卡氮芥，BCBU三、亞硝基脲類 卡莫司汀又名：卡氮芥 1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲N,N-bis-(2-chloroe

14、thyl)-N-nitrosourea1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2、亞硝基脲類藥物的結(jié)構(gòu)特征具有氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元2、亞硝基脲類藥物的結(jié)構(gòu)特征具有氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元廣譜的抗腫瘤活性氯乙基具有較強(qiáng)親脂性，易透過血腦屏障適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等的治療3、臨床作用廣譜的抗腫瘤活性3、臨床作用N-亞硝基的存在連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定4、作用機(jī)制生理pH下易發(fā)生分解生成親核性試劑與DNA的組分產(chǎn)生烷基化N-亞硝基的存在連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得亞硝基的存在，決定其化學(xué)穩(wěn)定

15、性酸堿溶液中相當(dāng)不穩(wěn)定分解放出氮?dú)夂投趸迹?、理化性質(zhì)亞硝基的存在，決定其化學(xué)穩(wěn)定性5、理化性質(zhì)主要為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制6、副作用主要為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制6、副作用洛莫司汀Lomustine司莫司汀Semustine7、同類藥物對(duì)腦瘤的療效不及卡莫司汀療效優(yōu)于卡莫司汀、洛莫司汀，毒性較低洛莫司汀Lomustine司莫司汀Semustine7、同類7、亞硝基脲類藥物的合成7、亞硝基脲類藥物的合成含糖載體的亞硝基脲類藥物糖載體使水溶性增加，對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效活性與鏈佐星相似但毒副作用更小，特別是對(duì)骨髓抑制的副作用更小鏈佐星氯脲霉素含糖載體的亞硝基脲類藥物糖載體使水溶性增加，對(duì)胰小

16、島細(xì)胞癌有藥物化學(xué)人衛(wèi)版-第七章-抗腫瘤藥課件四、磺酸酯sulfonate白消安 （Busulfan ）又名：馬 利蘭四、磺酸酯白消安 （Busulfan ）又名：馬 利蘭1，4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters白消安 （Busulfan ）1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 白消安1，4-丁二醇二甲磺酸酯白消安 （Busulfan ）1、結(jié)2、烷化作用的實(shí)質(zhì)烷化劑和生物大分子的反應(yīng)：親核性的取代反應(yīng) 烷化劑有較好的離去基團(tuán)，與生物大分子發(fā)生SN2反應(yīng)或按SN1烷基化凡是具有此類結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物均可能成為烷化劑磺酸酯即屬于此類非氮芥類烷化劑2、烷化

17、作用的實(shí)質(zhì)烷化劑和生物大分子的反應(yīng)：親核性的取代反應(yīng)3、發(fā)現(xiàn) 在有機(jī)合成的烷基化反應(yīng)中，認(rèn)識(shí)到甲磺酸酯基的存在，可以使C-O鍵之間變得活潑，成為有用的烷基化試劑基于這一點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，在氮芥類藥物發(fā)現(xiàn)后，人們就開始研究磺酸酯類藥物1-8個(gè)亞甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性，可成為雙功能烷化劑，活性最強(qiáng)的為4個(gè)次甲基的化合物Busulfan。3、發(fā)現(xiàn) 在有機(jī)合成的烷基化反應(yīng)中，認(rèn)識(shí)到4、Busulfan的作用機(jī)制 雙功能基烷化劑甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，C-O鍵斷裂，進(jìn)行烷基化細(xì)胞內(nèi)多種成分DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N7烷基化也可以和氨基酸及蛋白質(zhì)-SH的反應(yīng)，除去S原子4、Busulfan的作用機(jī)制 雙功能基烷化劑5、半胱氨酸與白消安的反