血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥-課件

1、第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory system agents血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件1第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 p心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學(xué)遞質(zhì)作用于相應(yīng)受體）內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子酶離子通道（心肌細(xì)胞膜上的一類糖蛋白）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件2心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學(xué)遞質(zhì)作用于相應(yīng)受體）血管緊作用靶點(diǎn)受體： 、Ang等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶： PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件3作用靶點(diǎn)受體： 、Ang等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表特點(diǎn)種類繁多

2、且更替快作用機(jī)制復(fù)雜作用靶點(diǎn)多新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)，較復(fù)雜血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件4特點(diǎn)種類繁多且更替快血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強(qiáng)心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件5按藥效分類抗心絞痛藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課按作用機(jī)制分類作用于受體（、Ang等）藥物作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件6按作用機(jī)制分類作用于受體（、Ang等）藥物血

3、管緊張素按藥效和作用機(jī)制分類第一節(jié) 受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第二節(jié) 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受 體拮抗劑（高血壓、心衰）第五節(jié) NO供體藥物（心絞痛、心衰）第六節(jié) 強(qiáng)心藥第七節(jié) 調(diào)血脂藥第八節(jié) 抗血栓藥第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件7按藥效和作用機(jī)制分類第一節(jié) 受體阻斷劑（高血壓、心絞痛器官可同時(shí)存在不同亞型心房 1：2 為5：1人的肺組織 1：2 為3：7-受體的分布1 心臟 收縮2 血管和支氣管平滑肌 舒張第一節(jié) -受體阻滯劑-adrenergic

4、 block agents 應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件8器官可同時(shí)存在不同亞型心房 1：2 b-受體阻滯劑分類非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾非典型的b受體阻滯劑：對(duì)、都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件9 b-受體阻滯劑分類非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)b一、非選擇性b-受體阻滯劑特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

5、抑制劑代表藥 ppt課件10一、非選擇性b-受體阻滯劑特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和兩種亞型20世紀(jì)50年代中期Black提出對(duì)冠心病治療新思路19561957年Black開始尋找和研究受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件11發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向196

6、4年正式用于臨床血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件121962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強(qiáng)于艾司洛爾1050倍引入易水解基團(tuán)軟藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件13結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘結(jié)構(gòu)改造得長(zhǎng)效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服12次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘

7、洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件14結(jié)構(gòu)改造得長(zhǎng)效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol波吲洛爾非選擇性受體阻滯劑的缺點(diǎn)用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件15非選擇性受體阻滯劑的缺點(diǎn)用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣二、選擇性1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物4-醚取代阿替洛爾美托洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件16二、選擇性1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺

8、類化合物主要三、非典型b受體阻滯劑單純-受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及 在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗 同時(shí)具1和受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具1和受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件17三、非典型b受體阻滯劑單純-受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)水楊酰胺衍生物有兩個(gè)手性中心，4個(gè)旋光異構(gòu)體側(cè)鏈為取代丙胺血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件18拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)水楊酰胺衍生物有兩個(gè)手性中心，4個(gè)旋光異構(gòu)體拉貝洛爾光活體與藥理作用R R體：有阻滯作用

9、稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，-30.6 S R體：有1阻滯作用S S異構(gòu)體和R S異構(gòu)體無(wú)活性 藥用（）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件19拉貝洛爾光活體與藥理作用R R體：有阻滯作用 血管緊張素轉(zhuǎn)b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結(jié)構(gòu)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件20b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結(jié)構(gòu)鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochloride1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽, SR藥用為外消旋體S構(gòu)型（左旋體）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件21鹽酸普萘洛爾 Pr

10、opranolol Hydrochlor理化性質(zhì)對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件22理化性質(zhì)對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)光、酸不穩(wěn)定血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件23體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出血管緊張素合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件24合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課合成路線血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥

11、 ppt課件25合成路線血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件25內(nèi)容小結(jié)臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）分類及代表藥各類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)簡(jiǎn)單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型重點(diǎn)藥物：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件26內(nèi)容小結(jié)臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）血管緊張素第二節(jié) 鈣通道阻滯劑Calcium Channel Blockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動(dòng)形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，

12、尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件27第二節(jié) 鈣通道阻滯劑Calcium Channel Bloc離子通道（Ion Channel)的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件28離子通道（Ion Channel)的生物學(xué)特性是一類跨膜糖離子通道示意圖血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件29離子通道示意圖

13、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件29離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件30離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca+由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度。存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件31鈣

14、離子與鈣通道阻滯劑Ca+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米 苯并硫氮卓類: 地爾硫卓2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件32鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 血管緊張素一、硝苯地平 nifedipine二氫吡啶類化合物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件33一、硝苯地平 nifedipine二氫吡啶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihyd

15、ro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件34化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件35理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物血管緊張素體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無(wú)活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件36體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸

16、收完全，12h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值代謝途徑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件37代謝途徑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件37臨床用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等可與-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無(wú)抗心律失常作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件38臨床用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥合成對(duì)稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件39合成對(duì)稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于

17、蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件40同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件41二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件42二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 p二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性 針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流

18、量如冠狀血管，腦血管 減少迅速降壓和交感激活的副作用 改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件43二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑進(jìn)展：激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用 誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件44進(jìn)展：激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、P光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體 鈣通道的激活劑 R-體 阻滯劑 其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無(wú)此現(xiàn)象 如苯烷胺類、苯并硫氮卓類血管緊

19、張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件45光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791血管緊屬苯烷胺類化合物通過N原子連接兩個(gè)烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個(gè)烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件46屬苯烷胺類化合物堿性的氮原子二個(gè)烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米 化學(xué)名-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-異丙基苯乙腈鹽酸鹽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件47化學(xué)名-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基理化性質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、

20、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件48理化性質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性 O-去甲基成為無(wú)活性代謝物 半衰期為48h。人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件49體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%血管緊張素轉(zhuǎn)代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 pp

21、t課件50代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)用特點(diǎn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件51應(yīng)用特點(diǎn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-（）異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件52二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochlori非選擇

22、性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類 選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類 擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件53非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 內(nèi)容小結(jié)鈣通道阻滯劑的作用鈣通道阻滯劑的分類及代表藥二氫吡啶類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件54內(nèi)容小結(jié)鈣通道阻滯劑的作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 p第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑Sodium and Potassium Channels Blockers 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件55第三節(jié) 鈉，

23、鉀通道阻滯劑Sodium and Potass一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流,作用：1）提高膜興奮的閾值 2）延長(zhǎng)不應(yīng)期又稱膜穩(wěn)定劑（Membrane-Depressen Drugs）主要用于抗心律失常屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的 類抗心律失常藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件56一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流,作用：1）提高膜興奮的閾值又血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件57血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件57鈉通道阻滯劑分類 Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長(zhǎng)所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如奎尼丁，普魯卡因胺Ib

24、類：對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對(duì)浦肯野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic類：抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬?gòu)V譜抗心律失常藥。如普羅帕酮，醋酸氟卡尼 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件58鈉通道阻滯劑分類 Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件59（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate從金雞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成通過羥甲基相

25、連兩個(gè)取代基4個(gè)手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件60結(jié)構(gòu)特點(diǎn)喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥非對(duì)映異構(gòu)體差向異構(gòu)體旋光方向相反光學(xué)異構(gòu)體幾何異構(gòu)體同分異構(gòu)體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件61非對(duì)映異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 pp理化性質(zhì)堿性：二元堿，N1N1綠奎寧反應(yīng)本品水溶液 翠綠色靈敏，120000 的稀溶液仍呈顯著的綠色 呈不同的鹽硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點(diǎn)）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點(diǎn)）含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光Br2水氨水血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥

26、ppt課件62理化性質(zhì)堿性：二元堿，N1N1Br2水氨水血管緊張素轉(zhuǎn)化體內(nèi)代謝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件63體內(nèi)代謝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件63臨床應(yīng)用心房纖顫陣發(fā)性心動(dòng)過速心房撲動(dòng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件64臨床應(yīng)用心房纖顫血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件6同類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件65同類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件65（二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟

27、手術(shù)所引起者）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件66（二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochlor（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochloride77年在德國(guó)用于臨床，79年我國(guó)試制成功膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥1，3二苯基取代的丙酮衍生物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件67（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochl二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多 無(wú)機(jī)物Cs+（銫）、Ba+阻滯鉀通道后，能致人死亡 動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代

28、表藥 ppt課件68二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道種類多，有心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時(shí)， K+外流減慢，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件69心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制鉀通道阻滯劑的作用延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥（復(fù)極化抑制藥）屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的類抗心律失常藥代表藥物鹽酸胺碘酮、胺碘達(dá)隆、乙胺碘呋酮血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件70鉀通道阻滯劑的作用延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥（復(fù)極化抑制藥）代表藥物1960s，臨床上

29、用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對(duì)鉀通道有阻滯作用 對(duì)鈉、鈣通道有一定阻滯作用對(duì)、受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重心律失常（一）鹽酸胺碘酮血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件711960s，臨床上用于治療心絞痛（一）鹽酸胺碘酮血管緊張素轉(zhuǎn)（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽化學(xué)命名血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件72（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基理化性質(zhì)穩(wěn)定性 其固體避光保存，3年不會(huì)分解 其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水溶

30、液中好碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件73理化性質(zhì)穩(wěn)定性碘分解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課羰基鑒別反應(yīng)加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件74羰基鑒別反應(yīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件74吸收與代謝特點(diǎn)口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長(zhǎng)達(dá)9.3344天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。 （Deethylamiodarone）。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件75吸收與代謝特點(diǎn)口服吸收慢，一周左右才起

31、效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無(wú)效的嚴(yán)重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件76臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無(wú)效的嚴(yán)重抗心率失常藥的分類vaughan williams 對(duì)抗心律失常藥的分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：-受體拮抗劑III類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物IV類：鈣拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件77抗心率失常藥的分類vaughan williams 對(duì)抗心律 鈉通道阻斷劑 鉀通道阻斷劑 鈣通道阻斷劑作用于離子通道的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

32、抑制劑代表藥 ppt課件78 鈉通道阻斷劑作用于離子通道的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑學(xué)習(xí)要求重點(diǎn)藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮各類鈉通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件79學(xué)習(xí)要求重點(diǎn)藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件80第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素I

33、I受體拮抗劑An調(diào)控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件81調(diào)控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)化抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件82抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進(jìn)緩激肽降解促進(jìn)Ang酶解 為Ang肝臟分泌453個(gè)氨基酸十肽八肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件83血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進(jìn)緩激肽降解肝

34、臟分泌十肽八肽血管血管緊張素II (Ang)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強(qiáng) 升壓效力比NA強(qiáng)4050倍 在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件84血管緊張素II (Ang)及其生理作用8肽化合物：天-精-一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程化學(xué)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件85一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)過程血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，

35、 SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽口服無(wú)效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件86卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件87有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)谷-色-脯-精-受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去 L-芐基琥珀酸為酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 pp

36、t課件88受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果血合成琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用作用很弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件89合成琥珀酰脯氨酸對(duì)ACE有特異性抑制作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件90研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件91底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造-巰基的引

37、入該酶有Zn2+用對(duì)Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH 巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件92進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造-巰基的引入該酶有Zn2+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑卡托普利 Captopril開博通巰甲丙脯酸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件93卡托普利 Captopril開博通血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑化學(xué)名1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件94化學(xué)名1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L與ACE相互作用羧基陽(yáng)

38、離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2結(jié)合2-甲基丙酰基與S1結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件95與ACE相互作用羧基陽(yáng)離子對(duì)結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2結(jié)理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。 25D-127.8（無(wú)水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測(cè)示，而是通過不同pH值時(shí)，巰基紫外吸收向高波長(zhǎng)移動(dòng)值來確定的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件96理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。 25D-127.8（化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5、33、50下貯存6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分

39、解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件97化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 p體內(nèi)代謝口服后約50以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活 小部分在肝進(jìn)行甲基化 大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài) 在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長(zhǎng)的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰

40、期長(zhǎng)的原因血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件98體內(nèi)代謝口服后約50以原型藥經(jīng)腎排出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國(guó)上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應(yīng) 用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高 味覺喪失、蛋白尿的副作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件99臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國(guó)合成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件100合成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件100同類藥物依那普利Enalapril用-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后再制成單乙酯，改善

41、吸收，可進(jìn)入中樞成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國(guó)上市馬來酸依那普利血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件101同類藥物依那普利Enalapril用-羧基苯丙胺代替巰基同類藥物福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn+結(jié)合 體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件102同類藥物福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與AC二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦 Losartan血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件103二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦 Losartan血管緊張發(fā)現(xiàn)1970s初得到 沙拉新（8肽）

42、對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床 天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAng血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件104發(fā)現(xiàn)1970s初得到 沙拉新（8肽） 天-精-纈-酪-異-1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱有較好的選擇性 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件1051976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國(guó)

43、上市血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件10688年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合洛沙坦結(jié)構(gòu)特征血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件107洛沙坦結(jié)構(gòu)特征血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件10化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件108化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件109代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于

44、原發(fā)性高血壓血管緊張其它Ang受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件110其它Ang受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市血管緊內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑的作用機(jī)制重點(diǎn)藥物：卡托普利，氯沙坦血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件111內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑的作用第五節(jié) NO供體藥物NO Donor Drugs血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件112第五節(jié) NO供體藥物NO Donor Drugs血管緊張?zhí)峁㎞O分子是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴(kuò)張血管NO

45、供體藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件113提供NO分子NO供體藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppNO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強(qiáng)，能有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓又稱血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF） 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件114NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子血NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當(dāng)年明星分子美國(guó)藥理學(xué)家Ignarro L.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑

46、制劑代表藥 ppt課件115NO生理作用的研究18000篇論文研究NO血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)科學(xué)家血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件11698年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)科學(xué)家血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）第一個(gè)氣體信使分子，對(duì)其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價(jià)值血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件117NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）血管內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS)將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴(kuò)張血管血管緊張素

47、轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件118內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS)血NO供體藥作用機(jī)制在一定條件下釋放得到外源性NO分子 為治療心絞痛的主要藥物 與細(xì)胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件119NO供體藥作用機(jī)制在一定條件下釋放得到外源性NO分子 與細(xì)胞分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：?jiǎn)岫嗝餮芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件120分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯

48、類Nitrates and nitrites血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件121用于治療心絞痛已有百多年歷史一、硝酸酯及亞硝酸酯類Nitr常用藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件122常用藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件122血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件123血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件123作用特點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件124作用特點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件124作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）S-亞硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑

49、可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件125作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（血管內(nèi)皮細(xì)胞和S-亞硝基化合物血硝酸甘油Nitroglycerin屬有機(jī)硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件126硝酸甘油Nitroglycerin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代化學(xué)名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件127化學(xué)名1，2，3-丙三醇三硝酸酯血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性

50、和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定 加熱或強(qiáng)烈碰撞會(huì)爆炸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件128理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑堿性下迅速水解為醇、烯或醛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件129堿性下迅速水解為醇、烯或醛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 p鑒別反應(yīng)加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件130鑒別反應(yīng)加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等血管緊張素轉(zhuǎn)

51、化酶抑制劑代表藥 ppt課件131吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）血管緊張臨床應(yīng)用經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥，主要用于心絞痛吸收起效快可能引起偏頭痛耐受性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件132臨床應(yīng)用經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥，主要用于心絞痛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制二、非硝酸酯類藥物嗎多明 Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件133二、非硝酸酯類藥物嗎多明 Molsidomine血管緊張硝普鈉 Sodium Nitroprusside為絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，5min起效血管緊

52、張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件134硝普鈉 Sodium Nitroprusside血管緊張抗心絞痛藥 Antianginal drugs硝酸酯及亞硝酸酯類 Nitrates and nitrites鈣拮抗劑 Calcium antagonists-受體阻斷劑 -Blockers血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件135抗心絞痛藥 Antianginal drugs硝酸酯及亞硝內(nèi)容小結(jié)NO的作用NO供體藥作用機(jī)制NO供體藥的分類及代表藥硝酸甘油血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件136內(nèi)容小結(jié)NO的作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件第六節(jié) 強(qiáng)心藥Cardiac Agent

53、s血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件137第六節(jié) 強(qiáng)心藥Cardiac Agents血管緊張素轉(zhuǎn)強(qiáng)心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全闡明 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件138強(qiáng)心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力血管緊張素轉(zhuǎn)化酶強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機(jī)制各不相同分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性受體激動(dòng)劑強(qiáng)心甙類 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課

54、件139強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機(jī)制各不相同強(qiáng)心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心衰 1785年 W. Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用 1814年F.L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件140強(qiáng)心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心甙

55、20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動(dòng)20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物50年代發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜Na/K-ATP酶有抑制作用60年代闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件141由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心甙血管緊張素轉(zhuǎn)地高辛 Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙是強(qiáng)心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件142地高辛 Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙從毛花洋地黃結(jié)構(gòu)特點(diǎn)強(qiáng)心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合B-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課

56、件143結(jié)構(gòu)特點(diǎn)強(qiáng)心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合B-D-洋糖基部分的結(jié)構(gòu)糖基由三個(gè)D洋地黃毒糖組成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件144糖基部分的結(jié)構(gòu)糖基由三個(gè)D洋地黃毒糖組成血管緊張素轉(zhuǎn)化強(qiáng)心甾烯及蟾蜍二烯強(qiáng)心甾烯類蟾蜍二烯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件145強(qiáng)心甾烯及蟾蜍二烯強(qiáng)心甾烯類蟾蜍二烯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+，心肌收縮力增強(qiáng) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件146作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+臨床應(yīng)用

57、及其安全性主要用于各種充血性心衰安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強(qiáng)心甙類為主血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件147臨床應(yīng)用及其安全性主要用于各種充血性心衰血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制其它強(qiáng)心甙類藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件148其它強(qiáng)心甙類藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件其它類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動(dòng)劑鈣敏化藥含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件149其它類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動(dòng)劑鈣敏

58、內(nèi)容小結(jié)強(qiáng)心藥分類及作用機(jī)制強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征地高辛（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、缺點(diǎn)）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件150內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件150第七節(jié) 調(diào)血脂藥Lipid Regulators血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件151第七節(jié) 調(diào)血脂藥Lipid Regulators血管緊張血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱 如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動(dòng)。總膽固醇（TC）就是血液中各

59、種脂蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件152血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(Chylomicron CM)極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件153脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒

60、(Chylomic高脂血癥 是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。 （1）總膽固醇200mgdl 或低密度脂蛋白膽固醇120mgdl（2）血清甘油三酯150mgdl（3）高密度脂蛋白膽固醇35mgdl 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥 ppt課件154高脂血癥（1）總膽固醇200mgdl血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制高血脂的原因過度攝取或脂質(zhì)代謝失常有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長(zhǎng)期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長(zhǎng)期吸煙、酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無(wú)規(guī)律、情緒易激動(dòng)、精神處于高度緊張狀態(tài)者。肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易