個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件

1、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用王鶴堯教授、主任藥師中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)個(gè)體化醫(yī)學(xué)委員會(huì)臨床用藥安全專家委員會(huì)王鶴堯教授、主任藥師一、個(gè)體化醫(yī)學(xué)的國(guó)際進(jìn)展二、中國(guó)的相關(guān)政策變化三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用一、個(gè)體化醫(yī)學(xué)的國(guó)際進(jìn)展療效好療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療的一組人群基因? 環(huán)境?藥物不良反應(yīng)藥物效應(yīng)療效好療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療We wouldnt think of buying shoes in a single size我們不會(huì)愿意買只有一個(gè)尺碼的皮鞋So why should we be satisfied with

2、 one-size-fits-all medicine?那為什么我們就滿足于千人一方呢？We wouldnt think of buying sh 2001年時(shí)代封面特別報(bào)告 未來(lái)的藥物 基于DNA的、驚人的新醫(yī)藥 他們將改變你的生活 2001年DiagnosticsPreventive MedicineDisease with Genetic ComponentIdentify Genetic Defect(s)有遺傳成因的疾病確定遺傳缺陷用于臨床診斷可預(yù)防的醫(yī)學(xué)Pharmacogenomics用遺傳信息指導(dǎo)藥物治療 TherapeuticDevelopments Gene Therapy

3、Drug Therapy建立治療方案一、國(guó)際進(jìn)展DiagnosticsPreventive Disease WHO提出： 21世紀(jì)人類的健康問(wèn)題將逐漸步入“3P”醫(yī)學(xué)時(shí)代，即預(yù)防（preventive）醫(yī)學(xué)、預(yù)測(cè)（predictable）醫(yī)學(xué)和個(gè)體化（personal）醫(yī)療。 這一理念正迅速地成為醫(yī)學(xué)現(xiàn)實(shí)。 2008年，美國(guó)FDA發(fā)布調(diào)查數(shù)據(jù)：1、調(diào)查了從1945-2005年FDA批準(zhǔn)的1200個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)。有121個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)包含藥物基因組學(xué)信息，其中69個(gè)涉及人基因組生物標(biāo)記，52個(gè)涉及微生物基因組標(biāo)記。 Frueh FW,et al. Pharmacogenomic biomarker

4、information in drug labels approved by the United States food and drug administration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):992-8. Office of Clinical Pharmacology, Office of Translational Science, Center for Drug Evaluation and Research, FDA Number of drugs that were appro

5、ved with pharmacogenomic information in their drug labels during each 10-year period from 19452005. 121 drugs were approved that have genomic biomarker information in current product labeling.Number of drugs that were appr2、調(diào)查了2006年全美國(guó)3600萬(wàn)份患者的用藥記錄，其中880萬(wàn)份(24.3%) 患者使用了說(shuō)明書(shū)中有人基因組生物標(biāo)記信息的藥物。 個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾

6、病領(lǐng)域的應(yīng)用課件Prevalence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels (2006)Prevalence of Use of Required 在FDA審批的藥品說(shuō)明書(shū)中, 可將基因組生物標(biāo)志分為以下幾類：與藥物療效相關(guān)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān) 指導(dǎo)給藥劑量 與藥物的敏感性和耐受性相關(guān) 與藥物靶點(diǎn)的多態(tài)性相關(guān) _ _ _ 在FDA審批的藥品說(shuō)明書(shū)中, 可將基因組生物標(biāo)志分為以下幾類 至2011年12月， 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了有約180個(gè)需要基因信息指導(dǎo)才能準(zhǔn)確治療的藥物 治療領(lǐng)域基因藥物感染科HLA

7、-B*5701阿巴卡韋G6PD氯喹CCR5馬拉維若CYP2C19那非那韋、伏立康唑IL28B聚乙二醇干擾素-2b、TelaprevirCYP2D6特比萘芬NAT1; NAT2利福平、異煙肼、吡嗪酰胺精神病學(xué)CYP2D6阿立哌唑、阿托西汀、氯氮卓、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、地昔帕明、多塞平、氟西汀、奧氮平、氟伏沙明、伊潘立酮、丙米嗪、莫達(dá)非尼、萘法唑酮、去甲替林、帕羅西汀、奮乃靜、普羅替林、利培酮、硫利達(dá)嗪、曲米帕明、文拉法辛CYP2C19地西泮、莫達(dá)非尼、西酞普蘭、氟伏沙明CYP2C9卡立普多、氟伏沙明UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG)丙戊酸 至2011年

8、12月， 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了有約180個(gè)需要基神經(jīng)病學(xué)HLA-B*1502卡馬西平CYP2D6右美沙芬、奎尼丁、加蘭他敏、丁苯那嗪腫瘤PML/RAR三氧化二砷CD30Brentuximab VedotinPh Chromosome白消安、撲瑞賽、伊馬替尼、尼羅替尼UGT1A1尼羅替尼、依立替康DPD卡培他濱、氟尿嘧啶、KRAS西妥昔單抗、帕尼單抗EGFR厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗G6PD拉布立酶ER receptor氟維司群、他莫昔芬CYP2D6 吉非替尼C-Kit、PDGFR伊馬替尼Her2/neu拉帕替尼、曲妥珠單抗,TMPT巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤CD20 antigen托西莫單抗

9、BRAFVemurafenib風(fēng)濕免疫TMPT硫唑嘌呤CYP2C9塞來(lái)考昔、氟比洛芬CYP2D6地氯雷他定、偽麻黃堿神經(jīng)病學(xué)HLA-B*1502卡馬西平CYP2D6右美沙芬、奎消化內(nèi)科IL28BBoceprevirCYP1A2蘭索拉唑CYP2C19艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG)苯甲酸鈉、苯乙酸鈉、丁酸苯酯心血管CYP2D6卡維地洛、美托洛爾、普羅帕酮、普萘洛爾、奎尼丁CYP2C19氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷Fredrickson Type III dysbetalipoproteinemia普伐他汀NAT1; NA

10、T2異山梨醇、肼屈嗪LDLR阿托伐他汀CYP2C9、VKORC1華法林口腔科CYP2D6西維美林G6PD氨苯砜PML/RAR維甲酸消化內(nèi)科IL28BBoceprevirCYP1A2蘭索拉唑C疼痛科CYP2D6可待因、曲馬多、撲熱息痛生殖CYP2C19屈螺酮、炔雌醇CYP2D6托特羅定泌尿外科Rh genotype氯米芬UGT1A8，UGT1A9，UGT2B7霉酚酸酯血液科5q Chromosome來(lái)那度胺麻醉科Cholinesterase gene美維庫(kù)銨眼科CYP2D6噻嗎洛爾呼吸科CYP2D6噻托溴銨各科GR, PAI-1, CBP, 糖皮質(zhì)激素：地塞米松、倍他米松、曲安西龍、西安奈德、倍

11、氯米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基強(qiáng)的松、氫化可的松、醋酸可的松疼痛科CYP2D6可待因、曲馬多、撲熱息痛生殖CYP2C19臨床藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨臨床藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)時(shí)代18Biobank 國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀日本的個(gè)體化醫(yī)療計(jì)劃Personalized Medicine Project瑞典的群體前瞻性研究計(jì)劃Population-based Prospective Study美國(guó)的共享計(jì)劃Sharing Plan目的：1、建立高質(zhì)量的符合研究工作需要的生物資源庫(kù)2、特定人群的疾病分子分型3、重大疾病的個(gè)體化診療，包括個(gè)體化藥物治療18Biobank 國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀日本的個(gè)體化醫(yī)療

12、計(jì)劃瑞典的群二、中國(guó)的相關(guān)政策變化 (1)健康中國(guó)2020的目標(biāo)二、中國(guó)的相關(guān)政策變化20 提高診治效果 降低醫(yī)療費(fèi)用 疾病防治重點(diǎn)轉(zhuǎn)移 向個(gè)體化防治轉(zhuǎn)移 總體部署上“點(diǎn)”、“面”結(jié)合。力爭(zhēng)在上述疾病分型或個(gè)體化治療的某些“點(diǎn)”上實(shí)現(xiàn)突破，發(fā)揮示范和帶動(dòng)作用；以標(biāo)準(zhǔn)化臨床資源庫(kù)的建設(shè)為主要內(nèi)容，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代生物技術(shù)與臨床相結(jié)合的“面”上的系統(tǒng)部署，為全面開(kāi)創(chuàng)我國(guó)分子醫(yī)學(xué)新時(shí)代奠定良好基礎(chǔ)。 豐富的臨床資源 基因組等技術(shù)平臺(tái)總體思路20 提高診治效果 降低醫(yī)療費(fèi)用 疾病防治重點(diǎn)轉(zhuǎn)移 向21123建立重大疾病臨床標(biāo)本庫(kù)和資料庫(kù)以及臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)研究開(kāi)發(fā)針對(duì)可干預(yù)的疾病的易感人群篩選、臨床前期或早期病人診

13、斷和與指導(dǎo)個(gè)體化治療相關(guān)的特異性分子標(biāo)記物研究和制定可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的規(guī)范化、個(gè)性化和綜合治療關(guān)鍵技術(shù)與方案主要研究?jī)?nèi)容21123建立重大疾病臨床標(biāo)本庫(kù)和資料庫(kù)以及臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)研究（3） 2008年3月衛(wèi)生部下發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目，基于藥物相關(guān)基因分析的個(gè)體化臨床藥學(xué)服務(wù)，已可以開(kāi)展 1102用于病毒、細(xì)菌用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)1、拉米夫定用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)2、結(jié)核病用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè) 3、腸球菌耐萬(wàn)古霉素用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè) 1103用于化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)1、 硝酸甘油用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè) 2、5-氟尿嘧啶用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)1104P450家族代謝酶基因的基因突變檢測(cè)包括CYP2C9、

14、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突變檢測(cè)等（3） 2008年3月衛(wèi)生部下發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目編碼項(xiàng)目名稱項(xiàng)目編號(hào)BFDH1081化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)-高效液相色譜法檢驗(yàn)分子3117BFDH7281化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)-聚合酶鏈反應(yīng)法檢驗(yàn)分子2961BFDH7282化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)-實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢驗(yàn)分子2962BFDH7381化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)-聚合酶鏈反應(yīng)后測(cè)序檢驗(yàn)分子2963BFDH7382化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)-聚合酶鏈反應(yīng)后雜交檢驗(yàn)分子2964（4）已納入全國(guó)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范(2012版)2012年1月，衛(wèi)生部衛(wèi)生發(fā)展研究

15、中心下發(fā)的全國(guó)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范(2012版)，更加詳細(xì)地增加了醫(yī)院可開(kāi)展用藥相關(guān)基因檢測(cè)的項(xiàng)目。此規(guī)范將于2012年正式發(fā)布。編碼項(xiàng)目名稱項(xiàng)目編號(hào)BFDH1081化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢北京市醫(yī)保甲類收費(fèi)項(xiàng)目：脫氧核糖核酸（DNA）序列測(cè)定： 500元/例北京市醫(yī)保甲類收費(fèi)項(xiàng)目：三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用1、華法林三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用2007年8月16日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)warfarin說(shuō)明書(shū)的修改。2007年8月16日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)warfarin說(shuō)明華法林(warfarin)是香豆素類口服抗凝藥,多用于人工瓣膜置換、靜脈血栓(肺栓塞) 、房顫等的口

16、服抗凝治療。 每年在美國(guó)新增200萬(wàn)患者使用 每年在中國(guó)新增400萬(wàn)患者使用 其抗凝效果常以PT/INR為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 PT (prothrombin time)凝血酶原時(shí)間 INR ( international normalized ratio)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 Warfarin dosing is typically adjusted to maintainthe INR at 2.50.5 and at 3.00.5 for higher risk patients. 其抗凝效果常以PT/INR為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 1、PT/INR達(dá)穩(wěn)態(tài)前，每天測(cè) PT 。 2、 PT/INR達(dá)穩(wěn)態(tài)后，間隔1-4

17、周測(cè) PT 。How to monitor PT/INR in demanded range?How to monitor PT/INR in deman 起始劑量： 2 to 5 mg per day 維持劑量：多數(shù)為 2 to 10 mg daily. How to adjust warfarins dosage?How to adjust warfarins dosagIts difficult to keep PT/INR in demanded range 通常情況下，患者在治療過(guò)程中，只有33%-64%的時(shí)間達(dá)標(biāo). 加強(qiáng)監(jiān)護(hù)時(shí)，達(dá)標(biāo)時(shí)間可達(dá)56%-93% 與劑量直接相關(guān)的ADR發(fā)生

18、率為 6 39%Its difficult to keep PT/INR 非遺傳性因素，如年齡、身高、體重及用藥史，可預(yù)測(cè)30%的華法林劑量個(gè)體差異 還有什么因素影響華法林的個(gè)體差異呢？ Its difficult to adjust warfarins dosage. 非遺傳性因素，如年齡、身高、體重A、華法林的靶點(diǎn)A、華法林的靶點(diǎn)Mechanism of Warfarin ActionMechanism of Warfarin Action1639GA （B type or A type)Haplotypes group A segregate with a low-dose warfar

19、in phenotype (mean 3 mg/day),Haplotypes group B segregate with a high-dose phenotype (mean 7 mg/day).VKORC1: the target of warfarin1639GA （B type or A type)個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件 Several groups have now identified patients with varying degrees of warfarin resistance who carry non-syn

20、onymous mutations in one copy of the gene that encodes vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) Several groups have now ident個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件In Caucasian and Asian populations, VKORC1 genotype predicts 25% of the variability in warfarin dose.VKORC1: the target of warfarinIn Caucasian and As

21、ian populatRole of CYP2C9B、華法林的代謝Role of CYP2C9B、華法林的代謝Mechanism of Warfarin Elimination:Role of CYP2C9No activeMechanism of Warfarin EliminatSNP中國(guó)人（頻率）白人（頻率）CYP2C9*10.9630.77CYP2C9*20.0010.15CYP2C9*30.0360.08 Mechanism of Warfarin Elimination:Role of CYP2C9SNP中國(guó)人（頻率）白人（頻率）CYP2C9*10.9630In extensive

22、ly studied Caucasian populations, CYP2C9 genotype predicts 10% of the variability in warfarin dose.Mechanism of Warfarin Elimination:Role of CYP2C9In extensively studied Caucasi個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件維持劑量維持劑量個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件個(gè)

23、體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用課件Research 7:Research 7:三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用2、糖皮質(zhì)激素吸入性糖皮質(zhì)激素是一線治療藥，但仍有15-20%的患者無(wú)效。三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素是一線關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素藥效相關(guān)的基因極復(fù)雜，但CRHR1（corticotropin-releasing hormone receptor 1 ）基因引起很大關(guān)注。Homozygozity for the GAT haplotype (frequency 27%) was associated with greater improvement in

24、 FEV1 after ICS treatment.關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素藥效相關(guān)的基因極復(fù)雜，但CRHR1（coThe Pharmacogenomics Journal advance online publication 29May2012; doi: 10.1038/tpj.2012.15Predicting inhaled corticosteroid response in asthma with two associated SNPsrs1876828 in CRHR1 rs37973 in GLCCI1 These findings show that two genetic va

25、riants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors.The Pharmacogenomics Journal a平均而言，吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的影響小，但仍有個(gè)體差異。其副作用的風(fēng)險(xiǎn)因素逐漸明晰。PAI-1 4G/5G ： 4G 高風(fēng)險(xiǎn)， 5G低風(fēng)險(xiǎn)ABCB1 C3435T： C高風(fēng)險(xiǎn) ， T低風(fēng)險(xiǎn)測(cè)基因，主要判斷口服及注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)。給出用藥建議1、劑量2、風(fēng)險(xiǎn)基因

26、1、劑量2、風(fēng)險(xiǎn)基因風(fēng)險(xiǎn)度風(fēng)險(xiǎn)高： PAI-1及ABCB1均為高風(fēng)險(xiǎn)，即兩個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)度高。 需高度關(guān)注骨骼反應(yīng)，同時(shí)配伍用雙膦酸鹽。 降低激素劑量并換用其他藥物。風(fēng)險(xiǎn)度中等：PAI-1及ABCB1中，有一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)度中等， 需要關(guān)注骨骼反應(yīng)，一旦有不良反應(yīng)征象，即配伍用雙磷酸鹽。風(fēng)險(xiǎn)度低：PAI-1及ABCB1均為低風(fēng)險(xiǎn)，則風(fēng)險(xiǎn)度低。 但仍需關(guān)注骨骼反應(yīng)，一旦有不良反應(yīng)征象，即配伍用雙磷酸鹽。 糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死副作用的預(yù)防性治療分子量250-320Da的雙膦酸鹽，可以容易到達(dá)骨腔隙小管系統(tǒng)，保護(hù)成骨細(xì)胞，抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的凋亡【1】。 依替膦酸二鈉 分子量：250Da 唑來(lái)

27、膦酸（擇泰）分子量：290Da Robert S. Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2011. DOI 10,1007/s 12020-011-9580-0風(fēng)險(xiǎn)度糖皮質(zhì)激素致股骨頭壞死副作用的預(yù)防性治療 Robert三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用3、 受體激動(dòng)劑與SABA和LABA作用相關(guān)的基因，研究最多的是2-adrenergic receptor, ARDB2 的 Arg16Gly 。三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用與SABA和LABA作SABA：沙丁胺醇?xì)忪F劑（萬(wàn)托林）SABA：沙丁胺醇?xì)忪F劑（萬(wàn)托林）LABA

28、：即使在與ICS聯(lián)用時(shí)，治療哮喘的療效依然有個(gè)體差異，主要體現(xiàn)在 ARDB2基因型差異：B16 Arg/Arg基因型的患者，肺功能下降，哮喘惡化。Gly/Gly基因型患者，效果較好。National Heart, Lung and Blood institutes Asthma Clinical Research Network, 2006LABA：即使在與ICS聯(lián)用時(shí)，治療哮喘的療效依然有個(gè)體差異三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用4、噻托溴銨粉吸入劑（思力華）FDA Label - tiotropium, CYP2D6 Tiotropium is an inhaled long-acting, antimuscarinic agent for the treatment of COPD. Although mostly excreted unchanged it may in some part be metabolized b