醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：概論

1、CAMS/PUMC醫(yī)學(xué)免疫學(xué)概論CAMS/PUMC人類進(jìn)化與災(zāi)難CAMS/PUMC瘟疫天花公元165年，一場可怕的瘟疫席卷了整個(gè)羅馬帝國，它整整肆虐了15年，殺死了意大利全國人口的1/3。那些在瘟疫中幸存的人不是眼睛瞎了，就是面部嚴(yán)重變形。這場瘟疫的元兇就是古老的惡性傳染病天花，它同時(shí)也是最早被人類記載的烈性傳染病。公元846年，在入侵法國的諾曼人中間，突然暴發(fā)了天花，諾曼人的首領(lǐng)只好下令，將所有的病人統(tǒng)統(tǒng)殺掉。公元11世紀(jì)，羅馬教皇組織十字軍遠(yuǎn)征，也是這種可怕的傳染病致使十字軍幾乎全軍覆沒。 其實(shí)，早在3000多年前的古埃及時(shí)代，就曾留下了天花流行的痕跡。在古代埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上

2、，考古學(xué)家就在他的臉部找到了有天花的印記，通過考古學(xué)家和古代病理學(xué)家進(jìn)行研究，證明了這可能是人類歷史上現(xiàn)在所找到的最早的一個(gè)天花病例。斯芬克斯 CAMS/PUMC人痘與牛痘 琴納 Edward Jenner1749-1823 創(chuàng)立用牛痘預(yù)防天花。宋真宗年間 ，四川峨嵋山道士用天花病人身上的干痂研磨成的粉末。把這種含有天花病毒的粉末吹入小孩的鼻內(nèi)，他就會(huì)染上輕度天花。這樣，體內(nèi)有了抵抗力，可預(yù)防天花。 1961年在我國全面消滅了天花，18年后的1979年10月26日，世界衛(wèi)生組織宣布天花已經(jīng)從地球上徹底根除了。后人在琴納墓碑上刻下一句話：向母親、孩子和人民的恩人致敬！1977年天花傳染病從世界上

3、消失。 CAMS/PUMC免疫學(xué)基本內(nèi)容免疫 (Immunity):機(jī)體對感染的抵抗能力。免疫功能：免疫防御（Immunological defense）：防止外源病原微生物入侵及將其清除。抗感染-進(jìn)化的壓力再塑免疫系統(tǒng)以應(yīng)付微生物世界的挑戰(zhàn)。免疫監(jiān)視（Immunological surveillance）:監(jiān)視機(jī)體內(nèi)突變細(xì)胞和腫瘤，將其清除，防止腫瘤發(fā)生和抑制腫瘤發(fā)展。自身穩(wěn)定（homeostasis)：宿主及時(shí)清除衰老、損傷或變形的體細(xì)胞，對自身成分處于耐受狀態(tài)，以維系機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定的一種生理功能。其功能失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。免疫系統(tǒng)：由免疫組織/器官、細(xì)胞和分子組成免疫應(yīng)答類型固

4、有性免疫應(yīng)答 (innate immune response)組織與細(xì)胞天然防御 (Natural defense）適應(yīng)性免疫應(yīng)答 (adaptive immune response)器官、組織與細(xì)胞特異性應(yīng)答 （Specific immune response）CAMS/PUMC對非己生物入侵的反應(yīng)能力刺激 反應(yīng)機(jī)體免疫系統(tǒng) 外環(huán)境生物刺激免疫應(yīng)答CAMS/PUMC免疫學(xué)發(fā)展歷程免疫學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期（17世紀(jì)70年代19世紀(jì)中葉）免疫學(xué)的科學(xué)早期（19世紀(jì)中葉1912年）免疫學(xué)的轉(zhuǎn)變期（1912年20世紀(jì)50年代）免疫學(xué)革命期（20世紀(jì)50年代1977年）現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（1977年至今）CAMS

5、/PUMC免疫學(xué)發(fā)展歷程免疫學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期（17世紀(jì)70年代19世紀(jì)中葉）免疫學(xué)的科學(xué)早期（19世紀(jì)中葉1912年）免疫學(xué)的轉(zhuǎn)變期（1912年20世紀(jì)50年代）免疫學(xué)革命期（20世紀(jì)50年代1977年）現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（1977年至今）CAMS/PUMC免疫學(xué)的科學(xué)早期（19世紀(jì)中葉1912年）1850年，法國微生物學(xué)家巴斯德（L.Pasteur）在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)證明培養(yǎng)的炭疽桿菌可使動(dòng)物感染致病。巴斯德發(fā)明了液體培養(yǎng)基，用以體外培養(yǎng)細(xì)菌。而德國細(xì)菌學(xué)家柯赫（Robert Koch）發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分離培養(yǎng)結(jié)核桿菌獲得成功?？潞仗岢霾≡虏〉母拍?。免疫（Immunity）概念在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生：病原體感

6、染恢復(fù)健康的病人可以獲得抵御同樣病原體再次感染的抵抗力。Immunity在語源學(xué)上來自拉丁語Immunitas，意指古羅馬的參議員享有免除各種公民責(zé)任和法律上的應(yīng)訴的權(quán)利。巴斯德將炭疽桿菌經(jīng)過高溫滅活，制備成炭疽死菌苗；將雞霍亂病原菌在室溫下長期放置而減輕其毒性，將狂犬病病原體經(jīng)過兔腦傳代獲得減毒株，制備成為減毒狂犬病活疫苗。他將上述疫苗接種給牲畜，預(yù)防了牲畜的嚴(yán)重傳染病，促進(jìn)了畜牧業(yè)的發(fā)展，同時(shí)也避免了人從病牲畜感染發(fā)病的情況。現(xiàn)已公認(rèn)，免疫學(xué)作為科學(xué)誕生在巴斯德的實(shí)驗(yàn)室。細(xì)菌感染宿主致病的事實(shí)病后獲得免疫力疫苗的研制和廣泛使用。在巴斯德研究成果問世的下一個(gè)四分之一世紀(jì)，遍布世界的研究者們采

7、用巴斯德的方法對不同感染性疾病的特異性病原體進(jìn)行了大量的研究，并且研制了許多的疫苗。巴斯德在免疫學(xué)的科學(xué)研究歷程上踏出了第一步，他的腳步落在了疫苗的預(yù)防性免疫作用研究上。 CAMS/PUMC免疫學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期（17世紀(jì)70年代19世紀(jì)中葉）吸入天花痂粉可預(yù)防天花病的傳說(公元11世紀(jì)的宋朝)公元16世紀(jì)的明代隆慶年間，我國人民發(fā)明了用人痘痂皮接種造成輕度感染來預(yù)防天花的方法在公元17世紀(jì)70年代，人痘法已經(jīng)有正式的史實(shí)記載，將沾有皰漿的病人衣服給正常兒童穿戴，或者將天花愈合后的局部痂皮磨成粉末，經(jīng)鼻腔給正常兒童吸入，均可有效地預(yù)防天花的發(fā)生。人痘法在11世紀(jì)的清代得以廣泛的應(yīng)用。人痘法在北京地區(qū)

8、較為流行，并且經(jīng)過路上的絲綢之路西傳至歐亞各國；經(jīng)過海上絲綢之路東傳至朝鮮、日本及其東南亞各國。人痘法預(yù)防天花有效，但也有得天花的危險(xiǎn)性。因此，“以毒攻毒”策略之中的所用之毒尚有害。正是由于這一應(yīng)用上的缺陷，使人痘法未能得以廣泛地應(yīng)用。然而，人痘法基于“以毒攻毒”思路來預(yù)防天花的方法對后來預(yù)防天花的策略問世產(chǎn)生了重大的影響。 CAMS/PUMC免疫學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期（17世紀(jì)70年代19世紀(jì)中葉）英國鄉(xiāng)村醫(yī)生詹納（Jenner，17491823） 發(fā)明牛痘。他觀察到?；寂６唬渑６徽羁崴迫祟惖奶旎?，而擠牛奶女工在為患牛痘的牛擠奶時(shí)，其手臂上也因接觸病牛膿皰物質(zhì)而得“牛痘”，可是這些得“牛痘”的女工后

9、來不會(huì)得天花，他意識到接種“ 牛痘”可能會(huì)預(yù)防天花。他從一名正在患牛痘的牛奶女工Sarah Nelmes身上膿皰矗取少許膿液注射到一個(gè)八歲男孩James Phipps的臂內(nèi)，其后僅導(dǎo)致手臂局部皰疹發(fā)生，但無全身天花出現(xiàn)。六周后，男孩的牛痘消退。詹納為了證實(shí)其效果，竟用同樣方法先后給這個(gè)男孩注射達(dá)20次！但男孩安然無恙。據(jù)此，詹納于1798年出版了其專著“探究”，書中稱此項(xiàng)技術(shù)為Vaccination（種痘），取意于拉丁字Vacca（牛）。詹納醫(yī)生發(fā)明了牛痘苗，這是一項(xiàng)劃時(shí)代的醫(yī)學(xué)發(fā)明，為人類預(yù)防天花做出了重要的貢獻(xiàn)。 CAMS/PUMCInnate (or natural) immunity

10、Physical barriers are the first line of defense against infection. The skin and mucous membranes provide a continous surface which must be breached and back this up with mechanical protection through cilia and mucous. Physiological factors such as pH, temperature and oxygen tension limit microbial g

11、rowth. The acid environment of the stomach combined with microbial competion from the commensal flora inhibits gut infection. Protein secretions into external body fluids such as lysozyme also help resist invasion. Soluble factors within the body such as complement, interferons and collectins and ot

12、her broadly specific molecules such as C-reactive protein are of considerable importance in protection against infection. Phagocytic cells are critical in the defense against bacterial and simple eukaryotic pathogens. Macrophages and Polymorphonuclear leucocytes (PMN) can recognize bacterial and yea

13、st cell walls through broadly specific receptors (usually for carbohydrate structures) and this recognition is greatly enhanced by activated complement (opsonin) as well as by specific antibody, see on.The acute inflammatory response is a key part of the innate immune system. Many infections, especi

14、ally where small wounds are the route of entry, are eliminated by the combination of complement and recruitment of phagocytes, which flow from the acute inflammatory response CAMS/PUMCCAMS/PUMC固有性免疫應(yīng)答組織內(nèi)外屏障結(jié)構(gòu)細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells, DC）粒細(xì)胞：嗜中性、嗜堿性、嗜酸性自然殺傷細(xì)胞（NK）CAMS/PUMC天然免疫屏障CAMS/PUMCCAMS/PUMC

15、Evolution of the Immune SystemDefense Mechanisms Developed by Unicellular Organisms 單細(xì)胞生物的防御機(jī)制 辨識外源核酸 限制修飾系統(tǒng)Recognition of Foreign Nucleic AcidsThe Restriction/Modification (R-M) System 細(xì)菌的限制修飾系統(tǒng)以缺乏自身標(biāo)記作為病原特征。宿主DNA中的特定序列會(huì)甲基化，無法分解，而無甲基化的外源DNA將被限制酶（restriction enzymes ）摧毀。此系統(tǒng)可能源于細(xì)菌的DNA錯(cuò)誤修復(fù)系統(tǒng)，它同樣是以DNA的

16、甲基化程度作為辨識依據(jù)。這種以DNA甲基化作為自身與異己的辨識原則的方式，在進(jìn)化上獲得很大的成功；因此，脊椎動(dòng)物免疫細(xì)胞亦以細(xì)菌DNA之甲基化作為細(xì)菌的辨識依據(jù)。辨識外源核酸，RNA干擾（ RNAi）Recognition of Foreign Nucleic AcidsRNA interference，RNAi 另一種對病原核酸的防衛(wèi)機(jī)制為RNA干擾。此機(jī)制從單細(xì)胞真核生物到哺乳動(dòng)物中均有，以對雙股RNA的辨識為基礎(chǔ)。 抗微生物肽 Anti-microbial Peptides 抗微生物勝肽在所有生物界中均可發(fā)現(xiàn)，扮演抗微生物防衛(wèi)的重要角色。抗微生物勝肽以微生物細(xì)胞膜的一項(xiàng)特征為目標(biāo)，即細(xì)胞

17、膜外側(cè)的帶負(fù)電分子。雖然這些勝肽的種類繁多（已知有九百種），它們的基本結(jié)構(gòu)原則“雙重性”（即疏水性和帶正電的胺基酸基團(tuán)組合于同一分子上的不同位置）在演化過程中被保留下來。在進(jìn)化上，認(rèn)為阿米巴原蟲的阿米巴孔道勝肽和哺乳動(dòng)物的顆粒溶菌酶是同源的。但此種相同的組成方式也可能是趨同演化的結(jié)果。利他性死亡 Altruistic Death利他性死亡可視為趨同進(jìn)化的一個(gè)例子，細(xì)菌與真核細(xì)胞獨(dú)自發(fā)展出在感染細(xì)胞中追蹤病原的機(jī)制。因而細(xì)胞死亡時(shí)，同時(shí)殺死細(xì)胞內(nèi)的病原而使其余細(xì)胞族群受益。在細(xì)菌中，此機(jī)制稱為中斷感染系統(tǒng)（abortive infection system， Abi）。在多細(xì)胞生物中，感染細(xì)胞可

18、進(jìn)行程序性細(xì)胞死亡，或稱細(xì)胞凋亡 （programmed cell death or apoptosis ） 。CAMS/PUMCRNA interferenceCAMS/PUMCAntimicrobial Peptides CAMS/PUMCApoptosisCAMS/PUMCEvolution of the Immune System多細(xì)胞的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致細(xì)胞特化The Transition to Multi-Cellularity Resulted in Cell Specialization 多細(xì)胞生物如何辨識病原？模式識別 Pattern Recognition許多受體演化出辨識微生物病原

19、之特定分子的機(jī)制，如巨噬細(xì)胞上的甘露糖結(jié)合受體能辨識格蘭氏陽性菌、陰性菌及真菌。阿米巴原蟲亦使用甘露糖受體以辨識細(xì)菌，顯示此種受體在演化過程中被保留下來。 自身缺失 Missing Self為了辨識“自身缺失”的病原，生物體中的所有細(xì)胞將表現(xiàn)某特定的分子作為標(biāo)記，之后檢查每個(gè)細(xì)胞是否有此標(biāo)記存在，任何缺乏此標(biāo)記的細(xì)胞都將被摧毀。多細(xì)胞生物如何摧毀病原？吞噬作用 Phagocytosis 單細(xì)胞生物發(fā)展出吞噬作用作為攝食機(jī)制。多細(xì)胞生物將此機(jī)制轉(zhuǎn)為防衛(wèi)內(nèi)部與外部病原之用。特化的噬菌細(xì)胞現(xiàn)身自最早的中生動(dòng)物海綿。在較高等的生物中，更演化出數(shù)種不同的吞噬細(xì)胞。補(bǔ)體與高反應(yīng)性氧 Complement

20、and Reactive Oxygen 多細(xì)胞生物不僅保留單細(xì)胞生物發(fā)展出的防衛(wèi)機(jī)制，更發(fā)展出新的機(jī)制來防御病原。后口動(dòng)物采用一種肽的梯瀑式反應(yīng)系統(tǒng)，能摧毀細(xì)菌及其他生物的細(xì)胞膜。此種肽梯瀑式反應(yīng)系統(tǒng)在不同生物群中演化出不同機(jī)制。在無脊椎動(dòng)物中，此系統(tǒng)僅包含少數(shù)幾種肽，而在哺乳動(dòng)物中，此系統(tǒng)約有三十種蛋白質(zhì)參與補(bǔ)體梯瀑式反應(yīng)，且此反應(yīng)受到嚴(yán)密的調(diào)控。多細(xì)胞生物中的特化免疫細(xì)胞亦使用（除了抗微生物肽外）具有高反應(yīng)性的氧化物，如氧離子、過氧化氫及一氧化氮，來殺死病原。CAMS/PUMCPhagocytosisCAMS/PUMC固有免疫細(xì)胞CAMS/PUMC固有免疫細(xì)胞回和 固有免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞（

21、Macrophage）巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌模式識別Macrophages help destroy bacteria,protozoa, and tumor cells.Toll-like receptors mediates pathogen pattern recognition. CAMS/PUMC固有免疫細(xì)胞回和 固有免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞（Macrophage）Blood monocytes migrate into the tissues of the body and there differentiate (evolve) into macrophages.Macrophages al

22、so release substances that stimulate other cells of the immune system. And they are involved in antigen presentation. To do this, they carry the antigen on their surface and present it to a T cell. CAMS/PUMC免疫學(xué)發(fā)展歷程免疫學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期（17世紀(jì)70年代19世紀(jì)中葉）免疫學(xué)的科學(xué)早期（19世紀(jì)中葉1912年）免疫學(xué)的轉(zhuǎn)變期（1912年20世紀(jì)50年代）免疫學(xué)革命期（20世紀(jì)50年代1977

23、年）現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（1977年至今）CAMS/PUMC梅奇尼科夫.E (Elie Metchnikoff, 18451916)俄國著名生物學(xué)家1908年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)了吞噬細(xì)胞具有清除微生物或其它異物的功能，闡述了白血球在機(jī)體的炎癥過程中有防御作用的理論，細(xì)胞免疫學(xué)派創(chuàng)始人。 CAMS/PUMC免疫學(xué)的科學(xué)早期（19世紀(jì)中葉1912年）梅奇尼科夫吞噬細(xì)胞理論對生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有深遠(yuǎn)而廣泛的影響。他認(rèn)為，在進(jìn)化上物種之間的（interspecific）斗爭與達(dá)爾文提出的物種內(nèi)的（intraspecific）生存競爭具有同等的重要性。受感染的宿主和入侵宿主的病原體之間發(fā)生了一場為各

24、自生存的激烈戰(zhàn)斗，而吞噬細(xì)胞則是宿主一方的戰(zhàn)士。吞噬理論的另一個(gè)重要貢獻(xiàn)發(fā)生在一般病理學(xué)領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)，多數(shù)人認(rèn)為，炎癥是疾病過程自身的損害性反應(yīng)，而他認(rèn)為炎癥反應(yīng)是機(jī)體進(jìn)化過程中出現(xiàn)的抵抗病原體入侵的保護(hù)性機(jī)制。他的有關(guān)炎癥保護(hù)性作用的思想后來最終得到學(xué)術(shù)界廣泛的承認(rèn)，而他的細(xì)胞免疫理論卻與體液免疫理論激烈爭斗了幾十年。1912年3月15日他被公推為法國科學(xué)院外國院士。19世紀(jì)科學(xué)免疫學(xué)早期研究的關(guān)鍵的第二步是梅奇尼科夫邁出的，他留下了細(xì)胞免疫研究探索的第一個(gè)足跡。CAMS/PUMC固有免疫細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells, DC）DC：抗原提呈細(xì)胞（Antigen presen

25、ting cells, APC）DC將抗原提呈給T細(xì)胞DC是能力最強(qiáng)大的APC不同發(fā)育階段的DC其處理和提呈抗原能力不同。CAMS/PUMC固有免疫細(xì)胞回和 固有免疫細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer (NK) Cells）NK細(xì)胞：抗原非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞Natural Killer (NK) cells have no immunological memory and are independent of the adaptive immune system, NK cells make up approximately 15% of the human whi

26、te blood cells. Their specific function is to kill infected and cancerous cells. Recent research reveals that NK cells are involved in multiple effector, regulatory and developmental activities of the immune system. Research has confirmed that low NK cell activity causes one to be more susceptible t

27、o autoimmune diseases such as CFS, viral infections and the development of cancer cells.Natural Killer (NK) cells - NK cells were discovered in the 1970s and are a subset of large granular lymphocytes that are cytotoxic cells. They are called natural killers because they, unlike cytotoxic T cells, d

28、o not need to recognize a specific antigen before swinging into action. They are capable of spontaneously killing tumor or virus-infected cells. In several immuno-deficiency diseases, including AIDS, natural killer cell function is abnormal. Natural killer cells may also contribute to immuno-regulat

29、ion by secreting high levels of influential lymphokines.CAMS/PUMCNK cell cytotoxicityMissing SelfCAMS/PUMCSensor systemToll-like receptors (TLRs)The complement systemCAMS/PUMC免疫系統(tǒng)的進(jìn)化(Evolution of the Immune System) CAMS/PUMCEvolution of the Immune System進(jìn)化上的里程碑：適應(yīng)性免疫的起源An Evolutionary Milestone: The

30、 Origin of an Adaptive Immune System 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的受體Receptors of the Adaptive Immune System適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的受體源自天然免疫受體中的免疫球蛋白家族。攜帶受體蛋白基因的多段序列，可能是由基因復(fù)制演化而來。在基因體中，這些基因分為數(shù)個(gè)片段，可以隨機(jī)組合成各式各樣的受體。這些受體基因之后可能因突變或轉(zhuǎn)換而有更多變化。一般認(rèn)為基因重排（rearrangement ）所致的多樣性蛋白質(zhì)的表達(dá)，是由于細(xì)菌基因的轉(zhuǎn)座子（transposons ）被納入脊椎動(dòng)物基因體中?？乖R別的主要組織相容性復(fù)和體（MHC）參與適應(yīng)性免疫顯示免

31、疫的演化進(jìn)入一個(gè)全新階段，對外源分子（抗原）的識別以及自身標(biāo)記（MHC）辨識合二為一。適應(yīng)性免疫的T細(xì)胞僅會(huì)辨識與抗原呈遞細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)體（MHC I和II）結(jié)合的外來抗原。克隆選擇與免疫記憶Clonal Selection and Immunological Memory 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的受體多樣化與克隆選擇相結(jié)合，增加了免疫應(yīng)答的效率。對抗原的記憶存適應(yīng)性免疫能對無數(shù)種新抗原產(chǎn)生應(yīng)答。 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與天然免疫系統(tǒng)互動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)源自天然免疫系統(tǒng)，而且在功能上也依賴其作用。采用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)使脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)擁有多變而復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，以及許多特化細(xì)胞和體液成分。有效的信息傳導(dǎo)是此復(fù)

32、雜系統(tǒng)正常運(yùn)作的關(guān)鍵。因此，許多天然及是應(yīng)性免疫間的信息傳導(dǎo)方式便進(jìn)化出來。在此信息傳導(dǎo)過程中，扮演主角的是細(xì)胞因子。CAMS/PUMC適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答 (adaptive immune response)器官與組織細(xì)胞中樞骨髓胸腺外周脾臟淋巴結(jié)皮膚粘膜特異性應(yīng)答機(jī)制CAMS/PUMC免疫器官中樞免疫器官骨髓胸腺CAMS/PUMC免疫器官外周免疫器官淋巴結(jié)脾臟粘膜相關(guān)淋巴組織MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues) CAMS/PUMC適應(yīng)性免疫應(yīng)答體液免疫免疫細(xì)胞B淋巴細(xì)胞CD4T淋巴細(xì)胞（Th）效應(yīng)物質(zhì)：抗體（Antibody, Ab）

33、反應(yīng)方式：直接特異性識別抗原、抗原抗體特異性結(jié)合反應(yīng)、啟動(dòng)其他機(jī)制清除抗原細(xì)胞免疫T淋巴細(xì)胞：CD4與CD8T淋巴細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞： CD8T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)方式：CTL對攜帶抗原靶細(xì)胞殺傷特點(diǎn)抗原特異性需要抗原提呈免疫記憶CAMS/PUMC適應(yīng)性免疫應(yīng)答疫苗與免疫CAMS/PUMC1850年，首先在病羊的血液中觀察到有炭疽桿菌的存在。法國微生物學(xué)家Pasteur在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)證明培養(yǎng)的炭疽桿菌可使動(dòng)物感染致病。而德國細(xì)菌學(xué)家Robert Koch發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分離培養(yǎng)結(jié)核桿菌獲得成功。Koch提出了病原菌致病的概念。在此基礎(chǔ)上，人們進(jìn)一步認(rèn)識到病原體感染恢復(fù)健康的病人可以獲得抵御同樣病原體

34、再次感染的抵抗力。人們把這種抵抗力稱之為免疫（Immunity）。Pasteur將炭疽桿菌經(jīng)過高溫滅活，制備成炭疽死菌苗；將雞霍亂病原菌在室溫下長期放置而減輕其毒性，將狂犬病病原體經(jīng)過兔腦傳代獲得減毒株，制備成為減毒狂犬病活疫苗。他將上述疫苗接種給牲畜，預(yù)防了牲畜的嚴(yán)重傳染病，促進(jìn)了畜牧業(yè)的發(fā)展，同時(shí)也避免了人畜共患疾病的發(fā)生。為紀(jì)念Jenner的巨大貢獻(xiàn)，Pasteur將疫苗稱之為“Vaccine”。在Pasteur研究成果問世的下一個(gè)四分之一世紀(jì)，遍布世界的研究者們采用Pasteur的方法對不同感染性疾病的特異性病原體進(jìn)行了大量的研究，并且研制了許多的疫苗。CAMS/PUMC免疫學(xué)的科學(xué)早

35、期（19世紀(jì)中葉1912年）血清療法 :1890年德國的貝林（Emil von Behring）和其同事日本學(xué)者北里柴三郎（Kitasato）用白喉及其破傷風(fēng)外毒素免疫動(dòng)物，所獲得動(dòng)物血清可中和或破壞其毒素作用，并且可預(yù)防毒素所致疾病的發(fā)生。隨后，來自于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗毒素血清迅速地用于治療感染的兒童，獲得了顯著和迅速的治愈效果，尤其在發(fā)病的早期階段效果更佳。此后他又將白喉及其破傷風(fēng)外毒素減毒制備成為類毒素，進(jìn)行預(yù)防接種。屆時(shí)，人們把能與毒素發(fā)生對抗作用的物質(zhì)被稱之為抗毒素，隨后又將其稱之為更具普遍含義的抗體，而能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的物質(zhì)稱之為抗原。由于貝林在運(yùn)用抗毒素血清預(yù)防和治療白喉和破傷風(fēng)等

36、病癥方面的功績，1901年他首次獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。首屆諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)是科學(xué)的免疫學(xué)方法對中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“ 以毒攻毒”寶貴思想印證的產(chǎn)物，這體現(xiàn)了中國醫(yī)學(xué)自然哲學(xué)思想對世界醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)。貝林的抗毒素療法如暴風(fēng)雨般沖擊著當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界。貝林的血清療法為治療各種各樣的傳染病提供了有效的手段，推動(dòng)了當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。因此，貝林在免疫學(xué)研究上邁出了重要的第三步，梅奇尼科夫邁的是左腳，踏在巨噬細(xì)胞上，而貝林邁的是右腳，踩在抗體上。 貝林.E. (Emil von Behring, 18541917)1901年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)20世紀(jì)上葉以抗體與抗原為主導(dǎo)CAMS/PUMC埃利希.P. (Pa

37、ul Ehrlich, 18541915) 德國細(xì)菌學(xué)家、免疫學(xué)家1908年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他最早用化學(xué)反應(yīng)解釋免疫過程。第一個(gè)定量地研究了毒素與抗毒素的沉淀反應(yīng)，建立起抗體理論。提出側(cè)鏈假說。免疫化學(xué)先驅(qū)。 CAMS/PUMC抗體(Ab)CAMS/PUMC抗體(Ab)CAMS/PUMC抗體應(yīng)答CAMS/PUMC克勒.G. （Georges Kohler, 19461996）德國免疫學(xué)家1984年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他與著名生物化學(xué)家米爾斯坦共同研究開發(fā)了一套制造單克隆抗體的新技術(shù)，被譽(yù)為70年代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中的一次革命。他們1973年開始研究單克隆抗體。1975年，他們在英國

38、劍橋醫(yī)學(xué)研究會(huì)研究出一種技術(shù)，可以使鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞聚合，產(chǎn)生一種被稱為“雜種瘤”的細(xì)胞。對這種雜種瘤細(xì)胞進(jìn)行無性繁殖，即可誘發(fā)產(chǎn)生大量抗感染的單克隆抗體。單克隆抗體技術(shù)對生理學(xué)及醫(yī)學(xué)的幾乎所有領(lǐng)域都產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。它大大提高了包括產(chǎn)科、兒科、老年性疾病在內(nèi)的不少疾病的診斷的精確性，并對于不育癥、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂以及糖尿病等的治療大有助益。它能鑒別所謂的淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞亞型（一種白細(xì)胞），這種分型對測定淋巴瘤和白血病的種類至關(guān)重要，它還對諸如癌癥和白血病之類的慢性和致死性疾病的治療提供了新的手段。由于單克隆抗體能專一地與靶細(xì)胞（如某種癌細(xì)胞）牢牢結(jié)合，當(dāng)把某種毒素附著在單克隆抗體上，制成新型的定向

39、“免疫毒素”時(shí)，就能用來有效地將癌細(xì)胞殺死，而對其它正常細(xì)胞幾乎沒有任何傷害，這將使癌癥等許多疾病的治療發(fā)生革命性變化。制造單克隆抗體技術(shù)，為醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的基礎(chǔ)理論研究和應(yīng)用研究開辟了嶄新的領(lǐng)域。 CAMS/PUMC米爾斯坦.C. （Cesar Milstein, 1927）美國生物化學(xué)家1984年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1975年，他們將適應(yīng)于組織培養(yǎng)的小鼠骨髓細(xì)胞與免疫小鼠的脾細(xì)胞融合，獲得了能分泌與免疫原起反應(yīng)的抗體的雜交瘤細(xì)胞株。這種雜交瘤細(xì)胞株不但能分泌大量單克隆抗體分子，并且在組織培養(yǎng)中能大量增殖。他們將所需的抗原先用常規(guī)方法免疫動(dòng)物，并取其適當(dāng)?shù)牧馨蜆咏M織（如脾臟）制成單細(xì)胞懸液，

40、在融合促進(jìn)劑作用下，將其與骨髓瘤細(xì)胞融合。由于未融合的脾細(xì)胞不能連續(xù)培養(yǎng)，因而自然死亡；另外，骨髓瘤細(xì)胞事先已經(jīng)過特殊處理，它們?nèi)狈Υ吸S嘌呤鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移酶，從而對氨基喋呤敏感。這樣，未融合的骨髓細(xì)胞在含有氨基喋呤的選擇培養(yǎng)基中被殺死，只有脾細(xì)胞與骨髓瘤融合形成的雜交細(xì)胞能在選擇培養(yǎng)基中存活下來，形成雜交瘤細(xì)胞。1014天后，雜交瘤細(xì)胞分裂成一群細(xì)胞，用有限稀釋或軟瓊脂法，將單個(gè)細(xì)胞分離出來，并將細(xì)胞在液體介質(zhì)中培養(yǎng)；若將雜交瘤細(xì)胞注入小鼠腹腔，則小鼠腹水中就含有大量的單克隆抗體。 CAMS/PUMC杰尼.N.K （Niels K.Jerne, 1911）丹麥免疫學(xué)家1984年獲諾貝爾生理學(xué)

41、及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)他是現(xiàn)代免疫學(xué)之父。他提出的三個(gè)學(xué)說：抗體形成的“天然”選擇學(xué)說、有關(guān)抗體多樣性發(fā)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說，為現(xiàn)代免疫學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ)。 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說CAMS/PUMC抗體清除抗原機(jī)制免疫化學(xué)與免疫生物學(xué)的綜合從1880年到第一次世界大戰(zhàn)，以細(xì)菌學(xué)和感染性疾病為核心，并且形成了明確的醫(yī)學(xué)導(dǎo)向性，但是某些原創(chuàng)性免疫學(xué)研究工作如新型疫苗的研發(fā)、血清療法、細(xì)胞免疫研究和細(xì)胞毒抗體相關(guān)性疾病研究由于缺乏原始動(dòng)力或者未能獲得重視而停滯不前。另外兩項(xiàng)免疫學(xué)研究工作則有所不同：過敏反應(yīng)和相關(guān)臨床疾病的研究被傳遞到臨床變態(tài)反應(yīng)研究者的手中，而血清診斷技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用被轉(zhuǎn)移到血清學(xué)學(xué)科之中第一次

42、世界大戰(zhàn)到20世紀(jì)50年代末和60年代初，在免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，免疫化學(xué)居主導(dǎo)地位，抗原和抗體的化學(xué)性質(zhì)得到深入全面的闡明，免疫學(xué)研究處于內(nèi)向期，免疫學(xué)研究者幾乎不關(guān)心抗原與抗體研究以外的生物學(xué)事件，在研究上缺乏與生物學(xué)等其它學(xué)科的交叉與滲透。免疫學(xué)研究發(fā)生了歷史性的轉(zhuǎn)變：科學(xué)革命。既然傳統(tǒng)的理論與技術(shù)不能滿足解釋新的觀察事實(shí)，生物學(xué)家從化學(xué)家手中接管了免疫學(xué)學(xué)科。在免疫生物學(xué)研究領(lǐng)域，化學(xué)技術(shù)和化學(xué)導(dǎo)向性理論迅速地失去了其傳統(tǒng)優(yōu)勢的陣地，克隆選擇學(xué)說指導(dǎo)著免疫學(xué)研究者的科學(xué)研究實(shí)踐，研究指向涉及免疫應(yīng)答的生物學(xué)基礎(chǔ)和生物醫(yī)學(xué)意義。CAMS/PUMC兩大陣營發(fā)生了綜合。化學(xué)家和生物學(xué)家聯(lián)手解決免疫系

43、統(tǒng)的問題。他們共同澄清了T細(xì)胞抗原識別受體（TCR）、B細(xì)胞抗原識別受體（BCR）、抗體生成和結(jié)構(gòu)、細(xì)胞細(xì)胞相互作用的動(dòng)力學(xué)性和化學(xué)性以及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)機(jī)制CAMS/PUMC梅達(dá)沃.P.B (Peter Brian Medawar, 19151987)英國生物化學(xué)家1960年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他發(fā)現(xiàn)和證實(shí)了動(dòng)物抗體的獲得性免疫耐受性，對免疫學(xué)以及移植器官的臨床研究做出了卓越的貢獻(xiàn)。他通過127個(gè)皮膚移植組合的實(shí)驗(yàn)，終于證明了排斥移植皮膚的主動(dòng)免疫，有效因素并不是抗體。他的這一發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界引起了很大反響。 出生前的接種處理，乃是獲得性免疫耐受能力產(chǎn)生的基礎(chǔ)。這不僅使伯內(nèi)特的假說得以確立，而且

44、表明了同種移植物的應(yīng)用原理。這一發(fā)現(xiàn)，對移植器官的臨床研究是一個(gè)極大的促進(jìn)。 CAMS/PUMC伯內(nèi)特.F.M. (Frank Macfarlane Burnet, 18991985)澳大利亞免疫學(xué)家1960年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他是研究病毒學(xué)和免疫學(xué)的專家。是世界上研究流行性感冒、白血病和病毒性疾病的權(quán)威，他提出的間接模板學(xué)說和獲得性免疫的無性繁殖系選擇學(xué)說，對于臨床醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)及分子遺傳學(xué)具有極其重要的意義。 他提出了“ 獲得性免疫的無性繁殖系選擇學(xué)說”，該學(xué)說概括為：正常個(gè)體有一整套能與所有抗原決定簇起反應(yīng)的淋巴細(xì)胞系。在胚胎期，凡是能與自身抗原起反應(yīng)的細(xì)胞系，因接觸自身抗原而被抑制

45、，出生后，未被抑制的細(xì)胞系與相應(yīng)抗原接觸則能夠改變其免疫應(yīng)答性，這表現(xiàn)為增生、分化成抗體產(chǎn)生細(xì)胞。免疫耐受是免疫細(xì)胞系被抑制的結(jié)果。在胚胎期被抑制了的抗自身抗原的細(xì)胞系，經(jīng)再次刺激而被激活時(shí)，則導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生伯內(nèi)特在免疫學(xué)理論上的建樹是十分巨大的，他的理論假說對后繼免疫學(xué)研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)與重大的影響。在免疫學(xué)理論上，目前還未見到比他起到更大歷史影響作用的免疫學(xué)家。 抗體生成的克隆選擇學(xué)說免疫學(xué)的科學(xué)奠基理論CAMS/PUMC埃德爾曼.G.M (Gerald Maurice Edelman, 1929)美國生物化學(xué)家1972年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他主要從事抗體化學(xué)研究，闡明了抗體分子結(jié)構(gòu)

46、，對生化學(xué)和免疫學(xué)研究作出了重大的貢獻(xiàn)。 1969年4月，在美國實(shí)驗(yàn)生理學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)第53次年會(huì)上，他正式宣布：抗體分子最詳盡的化學(xué)結(jié)構(gòu)即其氨基酸順序問題已解決了。這一消息使會(huì)場歡聲雷動(dòng)，與會(huì)者們一致認(rèn)為，這項(xiàng)研究成果“是解決抗體分子三維結(jié)構(gòu)問題至關(guān)重要的一個(gè)步驟，是一項(xiàng)重大成就，它必將對進(jìn)一步了解抗體的功能發(fā)揮巨大的作用”。 抗體四肽鏈結(jié)構(gòu)的闡明CAMS/PUMC波特.R.R (Rodney Robert Porter, 19171985)英國生物化學(xué)家1972年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他專門研究抗體化學(xué)，他提出的抗體四肽鏈模型為闡明抗體的結(jié)構(gòu)和它的特異性之間的貢獻(xiàn)，提供了極重要的證據(jù)。他是

47、分子免疫學(xué)的創(chuàng)始人之一。Fc, Fab和重鏈與輕鏈的發(fā)現(xiàn)者。 CAMS/PUMC伊羅.R. (Rosalyn Yalow, 1921)1977年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 發(fā)現(xiàn)在用胰島素治療糖尿病時(shí)，可使機(jī)體產(chǎn)生抗胰島素的抗體，但是這一重要研究成果開始并未得到大家的承認(rèn)，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為象胰島素這樣的小分子并不能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。柏森（1972年逝世）和伊羅接著研究發(fā)現(xiàn)，向免疫復(fù)合物（由標(biāo)記的胰島素及其相應(yīng)抗體形成）中加入過量的未標(biāo)記胰島素時(shí)，可使部分標(biāo)記的胰島素被取代。在此基礎(chǔ)上他們發(fā)明了激素的放射免疫測定法，可用于檢測ng甚至pg量的抗原。此后，這一方法又被用于檢測其它的激素及生物活性物質(zhì)，成為許

48、多基礎(chǔ)研究和臨床研究的有用工具。正是應(yīng)用了這一技術(shù)，Guillemin and Schally 才得以分離和鑒定了下丘腦激素。 CAMS/PUMC抗體與補(bǔ)體CAMS/PUMC抗體與補(bǔ)體CAMS/PUMC補(bǔ)體活化過程與途徑CAMS/PUMC博爾德特.J. (Jules Bordet, 18701961)比利時(shí)微生物學(xué)家、血清學(xué)專家1919年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他因在免疫性和血清治療上的重大發(fā)現(xiàn)，榮獲1919年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他證實(shí)了注入體內(nèi)的細(xì)菌，常在幾分鐘內(nèi)就被從血液中清除掉，而體液的殺菌能力是有限的，顯然還有一種細(xì)胞性的機(jī)制參與其事，他發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體。由此創(chuàng)立了抗菌血清理論和利用血漿醫(yī)

49、治種種細(xì)菌疾病的方法。 CAMS/PUMCPositive selection:Double-Positive T cells that can recognize self MHCs are selected for proliferation, and those T cells that do not recognize self MHC die via Apoptosis. Positive selection also assures that the right TCR selection will go with the appropriate CD4 or CD8. CD4+

50、Th cells recognize MHCII, and CD8+ Tc cells recognize MHC I)Negative selection:Those T cells that are strongly activated by self MHC plus self peptides need to be eliminated in the thymus. If they escape this elimination, they may subsequently react against self antigens, and cause Autoimmune diseas

51、e. T細(xì)胞的胸腺發(fā)育與選擇陽性選擇和陰性選擇CAMS/PUMC細(xì)胞免疫CAMS/PUMCT細(xì)胞細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）殺傷靶細(xì)胞CAMS/PUMC利根川進(jìn)（Susumu Tonegawa, 1939）日本分子生物學(xué)家1987年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)80年代初，利根川進(jìn)和他的同事揭示了抗體合成的基本原理，表明它是一個(gè)完善的系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的基因重排，多拷貝基因片段和體細(xì)胞突變都與產(chǎn)生抗體的多樣性有關(guān)。他的貢獻(xiàn)還包括發(fā)現(xiàn)“增強(qiáng)子”一個(gè)重要的基因調(diào)控因素，以及在重鏈基因的VDJ和編碼區(qū)之間的內(nèi)含子研究方面的發(fā)現(xiàn)。此外，他的工作也幫助闡明了T細(xì)胞用來識別外來抗原的受體結(jié)構(gòu)，該識別過程是細(xì)胞活化所必需的。

52、T細(xì)胞的功能活性包括刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和殺傷病毒感染細(xì)胞。T細(xì)胞受體蛋白在結(jié)構(gòu)上與抗體相似，它們的基因也由34個(gè)分開的DNA片段組裝而成。 CAMS/PUMCT細(xì)胞CAMS/PUMCT輔助細(xì)胞（TH）CD4 TH細(xì)胞協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答CD4+ T cell subsetsIL-12 and IFN-gTh1Th2Th17TregIL-4IL-6 and TGFbTGFbIL-2,IFNg, TNFaIL-4,IL-5, IL-13IL-17, IL-6,GM-CSFTGFb, IL-10活化巨噬細(xì)胞清除胞內(nèi)病原微生物并介導(dǎo)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng) 介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞所致炎性反應(yīng), 清除細(xì)胞外病原微生物并參與變態(tài)

53、反應(yīng) 介導(dǎo)炎性反應(yīng)(防御胞外病原菌的感染)、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥等的發(fā)生和發(fā)展 抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞 IL-4 and TGFbTh9IL-9促進(jìn)炎性反應(yīng). TfhTFRTh21Th22IL-21濾泡型輔助T細(xì)胞,促進(jìn)骨髓前體細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖以及Tfh分化，促進(jìn)體液免疫應(yīng)答濾泡型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)Tfh功能促進(jìn)CD8T細(xì)胞抗病毒應(yīng)答介導(dǎo)皮膚免疫應(yīng)答CAMS/PUMC抗原呈遞與T細(xì)胞抗原識別TCR識別APC表面MHC分子提呈的抗原肽識別具有MHC限制性T細(xì)胞雙信號活化：抗原信號與共刺激信號CAMS/PUMC貝納塞拉夫.B. (Baruj Benacerraf, 1920)美國免疫學(xué)家

54、1980年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他是對現(xiàn)代免疫學(xué)做出重大貢獻(xiàn)的一位代表人物，這個(gè)貢獻(xiàn)就是對免疫應(yīng)答基因的發(fā)現(xiàn)和研究。 他首先在豚鼠體內(nèi)試驗(yàn)，應(yīng)用含有賴氨酸殘基的蛋白多肽做為抗原，給豚鼠做注射。他把豚鼠分為兩個(gè)組，其中的一組編號為2品系，另一種編號13品系，分別來自不同的親代。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)2品系的豚鼠對賴氨酸殘基多肽產(chǎn)生明顯的免疫應(yīng)答，而13品系卻豪無反應(yīng)。他改用含有谷氨酸和酪氨酸殘基的蛋白多肽作為抗原，進(jìn)一步做試驗(yàn)，結(jié)果與前一個(gè)試驗(yàn)正好相反，13品系豚鼠有免疫應(yīng)答，而2品系卻沒有。這兩個(gè)試驗(yàn)表明，兩組豚鼠的遺傳特性是不一樣的。他在2品系豚鼠的染色體內(nèi)發(fā)現(xiàn)它含有免疫應(yīng)答 (Ir) 基因，而13

55、品系豚鼠則含有另一種免疫應(yīng)答基因。此后，許多遺傳免疫學(xué)家，包括貝納塞拉夫本人先后在小鼠、豚鼠、大鼠和恒河猴直至人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)至少有30種Ir基因。 Any of a group of genes in the major histocompatibility complex (MHC) that determines the degree of immune response. Abbreviated IR gene CAMS/PUMC斯內(nèi)爾.G.D （George Davis Snell, 1903）美國遺傳學(xué)家1980年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 他是創(chuàng)建移植免疫和免疫遺傳學(xué)這門新興科學(xué)的主要奠

56、基人，他在器官移植和免疫機(jī)制研究方面做出了杰出的貢獻(xiàn)。 他培育了69種所需純品系的小鼠，并在小鼠的染色體上找到了11個(gè)位點(diǎn)與組織相容性相關(guān)聯(lián)。其中一個(gè)位點(diǎn)為組織相容性H-2。他發(fā)現(xiàn)，通過由其它品系小鼠引入的外來組織相容性基因，都是H-2的等位（或?qū)ε迹┗颉Ｋb定出10對不同的等位基因，證明了相容基因是具有多形性特點(diǎn)的。他和其他科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，雖然染色體上的基因點(diǎn)有很多與組織相容性有關(guān)，但H-2這個(gè)位點(diǎn)具有比其它任何位點(diǎn)更強(qiáng)的作用。他對H-2位點(diǎn)作進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H-2也不是一個(gè)單純的位點(diǎn)，而是由3個(gè)密切相連的多形位點(diǎn)所組成，是一個(gè)復(fù)合體。這種復(fù)合體并不為小鼠所特有，在其它動(dòng)物，包括人類的

57、染色體中都有這種復(fù)合體。他因此提出一個(gè)所謂“主要組織相容性復(fù)合體”的概念，即MHC的概念。他認(rèn)為，在所有的脊椎動(dòng)物體內(nèi)，都有這種主要組織相容性復(fù)合體。 CAMS/PUMC免疫學(xué)革命期（20世紀(jì)50年代1977年）MHC限制性50年代是免疫學(xué)發(fā)展的鼎盛時(shí)期：一方面，伯內(nèi)特的免疫耐受學(xué)說強(qiáng)調(diào)“免疫的自我識別” ；另一方面，抗體的一般功能和細(xì)胞在遲發(fā)型超敏反應(yīng)中以及移植異體抗原時(shí)作用的不同導(dǎo)致了T、B細(xì)胞譜系的建立。事實(shí)上，1954年Mitchison推測，只有當(dāng)皮膚致敏抗原存在于自體細(xì)胞的表面時(shí)，才能被T細(xì)胞識別，對于外來移植抗原亦是如此。路易斯.托馬斯認(rèn)為細(xì)胞免疫機(jī)制可控制腫瘤的形成，除此之外，

58、Sherwood Lawrence認(rèn)為細(xì)胞免疫還可以對抗細(xì)胞內(nèi)寄生蟲感染，接著他又進(jìn)一步提出，只有當(dāng)病毒抗原與自身抗原結(jié)合時(shí)，才能被免疫系統(tǒng)識別。CAMS/PUMC多爾蒂（Peter Doherty）和青克納格爾（Zinkernagel Rolf）合作研究在鼠的淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎（LCMC）中細(xì)胞毒性T細(xì)胞所引起的損傷機(jī)制。當(dāng)時(shí)有些研究報(bào)道，許多特定抗原的免疫反應(yīng)是由Ir 基因來控制的，該基因是主要組織相容性復(fù)合體的一部分，而且對LCMV的易感性也與特定的MHC型別有關(guān)。多爾蒂和青克納格爾選擇了一個(gè)可用來測定效應(yīng)細(xì)胞（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）殺傷病毒感染靶細(xì)胞能力的體外系統(tǒng)來進(jìn)行研究，當(dāng)同一品系

59、的鼠體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞時(shí)，該品系小鼠的病毒感染細(xì)胞可被有效殺傷。可是，如果病毒特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞與病毒感染的靶細(xì)胞的MHC型別不同時(shí)，即它們分別來自不同品系的小鼠，則靶細(xì)胞通常不能被有效殺傷。由此，多爾蒂和青克納格爾得出結(jié)論，細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮作用的前提條件是必須識別病毒感染細(xì)胞上兩種標(biāo)志：一種來自病毒，另一種來自細(xì)胞表面正常表達(dá)的MHC分子。這就是著名的T細(xì)胞雙重識別和MHC限制性的學(xué)說。MOLECULAR IMMUNOLOGY: DIVERSITY, HISTOCOMPATIBILITY, AND THE T-CELL RECEPTOR, 1980-PRESENTCAMS/PUM

60、C抗原呈遞的MHC限制性CAMS/PUMCDoherty （Peter Doherty, 1940）and Zinkernagel ( Zinkernagel Rolf, 1944) 1996年獲諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) MHC限制性的發(fā)現(xiàn)CAMS/PUMCCD4T細(xì)胞與細(xì)胞因子（CK）協(xié)調(diào)功能一致CD4T細(xì)胞CytokinesCAMS/PUMC細(xì)胞免疫應(yīng)答CAMS/PUMC免疫耐受CAMS/PUMCInnate and adaptive immunityCAMS/PUMCCAMS/PUMCFeatures of innate and adaptive immunityCAMS/PUMCCardi