內(nèi)科學(xué)課件慢性髓系白血病慢性白血病血液系統(tǒng)疾病

1、內(nèi)科學(xué)課件慢性髓系白血病慢性白血病血液系統(tǒng)疾病內(nèi)科學(xué)課件慢性髓系白血病慢性白血病血液系統(tǒng)疾病概 述慢性骨髓增殖性疾病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性增殖性疾病臨床特點： 脾大 骨髓和外周血中粒系各階段不成熟粒細(xì)胞增加，以中、晚幼粒細(xì)胞為主，嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞比值增加； 骨髓細(xì)胞中存在特征性Ph染色體t(9;22)(q34;q11)和/或BCR/ABL融合基因概 述慢性骨髓增殖性疾病臨床分期慢性期：1-4年加速期：數(shù)月急變期：3-6月終末期臨床分期慢性期：1-4年終末期占全部白血病的20%-35%我國年發(fā)病率0.36/10萬，占白血病的第3位占國內(nèi)慢性白血病的90%45-50歲發(fā)病率最高男略多于女，男

2、：女1.4：1流行病學(xué)占全部白血病的20%-35%流行病學(xué)電離輻射化學(xué)因素病毒因素遺傳因素病 因電離輻射病 因p210 具有異常的酪氨酸激酶活性 干擾造血干/祖細(xì)胞的增殖、凋亡和粘附 造血細(xì)胞增殖失控、抗凋亡及不成熟細(xì)胞提前釋放到外周血 分子發(fā)病機制p210 具有異常的酪氨酸激酶活性 干擾造血干/祖細(xì)胞的增殖臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)緩慢，自覺癥狀不明顯就診原因 非特異性癥狀：乏力、衰竭、低熱 無意中發(fā)現(xiàn)腹部腫塊 體檢或其它疾病化驗血象起病緩慢，自覺癥狀不明顯起病脾大90%患者有脾大，可為巨脾，質(zhì)堅無壓痛上腹部飽脹不適脾梗死或脾周圍炎：左上腹和右肩部疼痛，局部有壓痛和摩擦音自發(fā)性脾破裂脾大90%患者有脾

3、大，可為巨脾，質(zhì)堅無壓痛全身癥狀高代謝癥候群：怕熱、消瘦和盜汗貧血、發(fā)熱和出血多在急變期出現(xiàn)全身癥狀高代謝癥候群：怕熱、消瘦和盜汗肝腫大、全身淺表淋巴結(jié)腫大胸骨壓痛白細(xì)胞淤滯綜合征：呼吸困難、發(fā)紺、臟器梗死、耳鳴、神志改變、眼底出血、陰莖異常勃起、CNS出血 蕁麻疹、皮膚瘙癢和消化道潰瘍其它肝腫大、全身淺表淋巴結(jié)腫大其它實驗室檢查實驗室檢查WBC： 顯著增多，(100-600)109/L 可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼粒和晚 幼粒細(xì)胞增多為著 原始和早幼粒細(xì)胞10% 嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多血象WBC：血象Blood smear shows a preponderance ofmature neu

4、trophilic granulocytes. 五花八門Blood smear shows a preponderaRBC 和 Hb 早期一般正常-輕至中度貧血-晚期嚴(yán)重貧血 正細(xì)胞正色素性Plt 早期正?；蛟龈?逐漸減少 形態(tài)和功能可有一定異常 血象RBC 和 Hb血象有核細(xì)胞增生明顯/極度活躍，G:E明顯增高粒系中以中性中幼粒與晚幼粒增高為主原粒早幼粒20%可見各期嗜酸與嗜堿性粒細(xì)胞紅系和巨核系：早期增生，晚期受抑制骨髓象有核細(xì)胞增生明顯/極度活躍，G:E明顯增高骨髓象Increased granulocytopoiesis in a BM smear. four eosinophilsI

5、ncreased granulocytopoiesis iBM smear in CML shows greatly increased numbers of megakaryocytesBM smear in CML shows greatly 積分減少或染色陰性合并感染、妊娠或其它原因時可增高疾病緩解時NAP活力恢復(fù)正常中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分減少或染色陰性中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）Blood smear in untreated CML. All cellsare negative for leukocyte alkalinePhosphatase (LAP)Leukocy

6、te alkaline phosphatase (LAP)in normal people. NAP/ALP score is lowBlood smear in untreated CML. 造血組織容量顯著增加多數(shù)有不同程度骨髓纖維化，網(wǎng)硬蛋白染色陽性常伴有巨核細(xì)胞增加骨髓活檢造血組織容量顯著增加骨髓活檢90%以上存在Ph染色體： t(9；22)(q34；q11)加速期或急變期，75%患者存在其它染色體異常；細(xì)胞遺傳學(xué)/染色體檢查分子生物學(xué)BCR/ABL融合基因：PCR法，F(xiàn)ISH法FISH法檢測BCR/ABL融合基因Ph染色體90%以上存在Ph染色體：細(xì)胞遺傳學(xué)/染色體檢查分子生物學(xué)B血

7、清維生素B12和維生素B12結(jié)合力均顯著增高 血尿酸、LDH增高血清生化血清維生素B12和維生素B12結(jié)合力均顯著增高 血清生化診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷診斷脾臟腫大，高代謝癥狀WBC增高，幼粒，嗜酸、嗜堿增多骨髓極度活躍，中幼以下粒系為主NAP陰性Ph染色體BCR/ABL融合基因診斷脾臟腫大，高代謝癥狀加速期 不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重和/或骨骼疼痛； 脾臟進(jìn)行性腫大 傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效 非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高 血和/或骨髓中原始細(xì)胞10% 外周血嗜堿性粒細(xì)胞20% 骨髓中有顯著的膠原纖維增生出現(xiàn)Ph染色體以外的其它染色體異常-臨床改變和實驗室改變加速期 不明原因的發(fā)

8、熱、貧血、出血加重和/或骨骼疼痛；-急變期外周血白細(xì)胞或骨髓有核細(xì)胞中原始細(xì)胞或原淋幼淋或原單幼單20%外周血原粒早幼粒30%骨髓中原粒早幼粒50%髓外原始細(xì)胞浸潤-有下列之一者即可診斷急變期外周血白細(xì)胞或骨髓有核細(xì)胞中原始細(xì)胞或原淋幼淋或原單鑒別診斷 類白血病反應(yīng)（leukemoid reaction）鑒別診斷類白血病反應(yīng)（leukemoid reaction）其它骨髓增殖性疾病 WBC多30109/L 無Ph染色體和BCR/ABL融合基因Ph染色體陽性AL 骨髓白血病性原始細(xì)胞20%肝硬化、血吸蟲病、脾亢 鑒別診斷其它骨髓增殖性疾病鑒別診斷治 療CML治療簡史治 療CML治療簡史慢性期的治

9、療 -治療的有效期和關(guān)鍵期白細(xì)胞淤滯癥的緊急治療化療伊馬替尼干擾素-異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）慢性期的治療 -治療的有效期和關(guān)鍵期白細(xì)胞白細(xì)胞淤滯癥的緊急治療白細(xì)胞單采術(shù)羥基脲水化、堿化白細(xì)胞淤滯癥的緊急治療慢性期的治療羥基脲（Hu）：S期特異性藥物，2-4g/d， 0.51g/日維持，起效快， 副作用少僅能達(dá)到血液學(xué)緩解，不能防止急變對加速期和急變期無效慢性期的治療羥基脲（Hu）：S期特異性藥物，2-4g/d， 慢性期的治療干擾素-：300900萬U/(m2. d)，每周3-7次，持續(xù)數(shù)月至2年不等;可與羥基脲或小劑量Ara-C聯(lián)合；可以達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，可使Ph+細(xì)胞減少

10、對加速期和急變期無效慢性期的治療干擾素-：300900萬U/(m2. d)，是酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點是BCR/ABL融合蛋白劑量：慢性期400mg/d，加速和急變期600-800mg/d可使患者達(dá)到血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)緩解伊馬替尼（格列衛(wèi)）是酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點是BCR/ABL融合蛋白伊馬替尼伊馬替尼（格列衛(wèi)）早慢性期 IFN-失敗的晚慢性期 加速期 急變期CHR率 98% 94% 87% 37%CCR率 92% 57% 45% 8%注：CHR完全血液學(xué)緩解；CCR-完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；伊馬替尼（格列衛(wèi)）早慢性期 IFN-失敗的晚慢性期 IRIS 8-年隨訪數(shù)據(jù)更新結(jié)果：總生存（意向性治療） 伊馬替尼治療組010203040506070809010001224364860728496108自隨機分組開始的時間（月）生存：與CML相關(guān)死亡總生存存活率（%）僅考慮CML相關(guān)死亡，OS為93%預(yù)估8年總生存率為85%37IRIS 8-年隨訪數(shù)據(jù)更新結(jié)果：總生存（意向性治療）副作用：血液學(xué)毒性、水腫、惡心、腹瀉、皮疹、骨關(guān)節(jié)痛、肝功能損傷；不能根除致病基因伊馬替尼（格列衛(wèi)）副作用：血液學(xué)毒性、水腫、惡心、腹瀉、皮疹、骨關(guān)節(jié)痛、肝功能唯一能治愈CML的方法第一次慢性期長期生存率45%