中藥注冊申請立題常見問題及案例分析課件

1、中藥注冊申請立題常見問題及案例分析2012年10月 景瑞目 錄中藥新藥立題目的和依據(jù)常見問題及案例分析中藥新藥支持立題的實驗基礎研究常見問題及案例分析主要涉及的注冊分類藥品注冊管理辦法附件一：復方制劑6類有效部位5類有效成份1類改變途徑7類改變劑型8類立題目的和依據(jù)法規(guī)依據(jù)以臨床需求為導向重視中醫(yī)藥理論和臨床用藥經(jīng)驗基于倫理學原則關注資源和可持續(xù)發(fā)展結語一、法規(guī)依據(jù) 中藥新藥的研制，應當符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實踐基礎，具有臨床應用價值，保證中藥的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一，保證中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應關注對于環(huán)境保護等因素的影響。涉及瀕危野生動植物的應當符合國家的有關規(guī)定。 中藥

2、注冊管理補充規(guī)定第二條二、以臨床需求為導向目的研發(fā)現(xiàn)狀：1、臨床經(jīng)驗方、院內(nèi)制劑2、以藥學為導向的新藥開發(fā)3、基礎研究與新藥開發(fā)4、二次開發(fā)與新藥開發(fā)二、以臨床需求為導向目的 新藥開發(fā)以解決臨床需求為首要目的1.明確解決的治療問題適應癥：認識：中醫(yī)：病因病機、治療原則、治療特色 西醫(yī)：概念、分類、分型、分級；療效評 價標準：轉(zhuǎn)歸、預后；研究及治療 現(xiàn)狀等。 解決：適應癥特點、本品特點。治療目的：治療用藥/改善癥狀？與現(xiàn)有治療方法的比較：優(yōu)勢何在？問 題適應癥寬泛適應癥確定不符合現(xiàn)階段醫(yī)學界共識臨床應用定位不明確與已上市治療方法比較無明顯優(yōu)勢未進行臨床前藥效毒理等比較研究案例1-適應癥確定不符合

3、現(xiàn)階段醫(yī)學界共識適應癥：神經(jīng)衰弱，失眠多夢等癥問題：“神經(jīng)衰弱”這一概念經(jīng)歷了 一系列變遷，隨著對其 認識的變化和各種特殊綜合征和亞型的分出，在美國和西歐已不作此診斷，在DSM-中已廢止此疾病名稱。在我國CCMD-3中仍有此疾病名稱，屬于“神經(jīng)癥”中的一類，但經(jīng)CCMD-3工作組的現(xiàn)場測試數(shù)據(jù)顯示，在我國神經(jīng)衰弱的診斷和使用明顯減少。結論：隨著對疾病認識的不斷深入和發(fā)展，在選擇適應癥時首先要重點關注現(xiàn)階段醫(yī)學界對適應癥的概念，內(nèi)涵和外延變化的情況。案例2-缺乏與已上市制劑的比較某品種治療便秘的開發(fā)研發(fā)思路：從*提取總皂苷作為有效部位，治療急性便秘。研發(fā)背景：已上市制劑“*顆粒”，結合適應癥特點

4、，該制劑已能起到很好的療效。問題：本品立題目的不清晰：未定位在提高療效，也未定位在解決已有的副作用；立體依據(jù)不充分：僅從藥學角度考慮質(zhì)量是否好控制，缺乏與已上市粗制劑比較的考慮；未考慮到已上市制劑的適應癥特點和現(xiàn)有療效。 本品的研發(fā)目的臨床需求？案例3-劑型某軟膏劑用于急性濕疹研發(fā)背景：原臨床應用為水煎后采用紗布濕敷，申請臨床時為了方便患者使用改為軟膏劑。問題：雖本品在立題是考慮到了用藥的順應性，但未考慮到皮膚外科用藥對不同特點的皮損需要選擇不同的劑型。軟膏劑本身阻止水分蒸發(fā)，且其吸收的分泌物可重新透入皮膚（反向吸收）而使炎癥惡化，因此，不宜用于急性皮炎、急性濕疹等滲出較多的疾病，否則會影響藥

5、效甚至加重病情導致嚴重后果。三、重視中醫(yī)理論和臨床用藥經(jīng)驗1、符合中醫(yī)治療學理論的認識2、處方符合中醫(yī)藥性和方劑理論認識3、臨床使用符合中醫(yī)理論及傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗符合中醫(yī)治療學理論、組方合理、方證統(tǒng)一、源于臨床并有證據(jù)支持四、基于倫理學原則必須對受試者的個人權益給與充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。必須明確臨床試驗目的，明確受試者的預期的受益和風險，應對受試者和公眾健康預期的受益和風險進行評估，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害案例5-倫理、預期風險/受益某品種定位：藥流后異常出血的預防用藥關注：1、藥流后異常出血的發(fā)病率？ 2、異常出血的

6、預后？ 3、目前是否有治療方法？問題：1、申報資料提供的數(shù)據(jù)顯示：僅有不到20%的藥流者會出現(xiàn)異常出血，因此，80%無需治療者給藥是否符合倫理？風險受益如何？ 2、藥流后異常出血一般多因蛻膜剝落不完整或者胎囊排除不完整或者藥流后感染。一般不會導致嚴重或者致死性后果。五、關注資源和可持續(xù)性發(fā)展1、需要進行比較研究對有效部位的新藥，要與粗制劑比較及有效成份比較對有效成份的新藥，要與有效部位比較與已上市同類品種的比較五、關注資源和可持續(xù)性發(fā)展2、保障中藥材來源穩(wěn)定對所用藥材的資源狀況、質(zhì)量情況等進行調(diào)研；固定產(chǎn)地等提供研究報告3、保障資源的可持續(xù)利用對處方所用藥材科持續(xù)利用進行研究，提供研究報告4、

7、關注對環(huán)境保護的影響5、對瀕危野生動植物的規(guī)定案例6-資源的可持續(xù)利用某品種，*提取有效成分問題：1、*為國家重點二級保護的珍稀瀕危植物 2、*有效成分現(xiàn)已可化學合成，且較為容 易。 3、*目前人工栽培研究尚未成功支持立題的實驗基礎研究基礎試驗研究結果作為立題依據(jù)的相對權重傳統(tǒng)中藥復方（*）臨床驗方、民間驗方（*或者*）含無法定標準藥材的復方（*）二次開發(fā)新藥/復方（*或者*）天然藥物復方（*）有效部位/復方（*）有效成份（*）案例7-有效部位確定依據(jù)不充分處 方：CZ總萜醇提取物工 藝：是從CZ干燥根莖中提取得到的總萜醇類物質(zhì)，為水蒸氣蒸餾而得 ，總萜醇以A醇和B醇總量計為 65%- 85%

8、。有效部位：主要為A醇和B醇兩單體成分組成功能主治：抑制胃酸分泌，抗幽門螺桿菌，止血止痛。用于消化性潰瘍。立題依據(jù)：源自A醇和B醇的國內(nèi)外藥理研究報道。案例7-有效部位確定依據(jù)不充分工藝研究：對CZ藥材分別采用不同方法提取分離純化得到的 四種不同部位樣品：（1）醇提物（2）水提物 （3）A醇和B醇（4）總萜醇提取物，進行藥效學 篩選試驗動物模型：鹽酸乙醇致大鼠胃粘膜損傷試驗、幽門結扎大鼠 胃液分泌試驗。試驗結果：樣品（4）能減輕鹽酸乙醇所致大鼠胃粘膜損傷 指數(shù)、有抑制胃酸分泌的作用，其余3個樣品均 無明顯作用。最終確認：以CZ為原料藥，經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得總萜醇提取 物。有效部位制劑立題階段應關

9、注的內(nèi)容應充分理解“有效部位”的內(nèi)涵研發(fā)立項階段關注有效性的確認重視體現(xiàn)其優(yōu)勢的“比較研究”案例8-組方和理性依據(jù)不足，藥效學 不支持適應癥的選擇處方：H、D來源：自擬方。在文獻調(diào)研基礎上確定選用H和D組方功能主治：益氣活血，保肝降酶。 用于慢性肝炎，肝纖維化及早期肝硬化工藝：兩味藥分別提取從H中提取多糖和總皂苷從D中提取總酚酸和總黃酮 均達到有效部位要求 案例8-組方和理性依據(jù)不足，藥效學 不支持適應癥的選擇工藝選擇：在處方確定的基礎上，采取以下5種不同提取方法：（1）復方混合水煎（2）復方混合水煎醇沉（3）復方混合水煎醇沉加大孔樹脂分離（4）復方水提水煎醇沉（5）復方分提水煎醇沉加大孔樹脂

10、分離篩選試驗：動物模型：小鼠化學性急性肝損傷、小鼠免疫性急性肝損傷模型觀察指標：AST、ALT以及肝組織病理檢查最終確定的工藝：工藝（5）復方分提水煎醇沉加大孔樹脂分離法得到有效部位，對肝臟的綜合保護作用優(yōu)于復方混提的各種提取物確定有效部位：總多糖、總皂苷、總黃酮、總酚酸混合物案例8-組方和理性依據(jù)不足，藥效學 不支持適應癥的選擇配比試驗：受試物：采用H和D三種不同比例配方的水提取動物模型：小鼠化學性急性肝損傷和免疫性急性肝損傷模型觀察指標：AST、ALT篩選結果：H和D的比例2:1較好最終確定：H16g，D8g（日服劑量）案例8-組方和理性依據(jù)不足，藥效學 不支持適應癥的選擇處方藥味選擇：該

11、組方無確切的中醫(yī)理論支持。文獻調(diào)研結果不確切。H、D兩味藥臨床多用于心血管系統(tǒng)疾病，上市藥物中鮮見有本組方用于慢性肝病治療。組方合理性：主要源于藥理試驗，但試驗動物模型選擇、指標選擇與其臨床擬定功能主治不符；未進行各藥味的藥理作用研究；配伍配比試驗中未提供各藥味劑量范圍研究。工藝合理性：工藝篩選試驗是在上述試驗選擇藥味及比例的基礎上，故工藝合理性也沒有支持的基礎。此外，采用的動物模型及指標選擇與擬定功能主治不符。復方制劑-支持立題的組方合理性研究立題目的：增效？減毒？互補？組方合理性的試驗依據(jù)：（1）各組分的藥效學作用（配伍研究）（2）拆方試驗（最佳配比研究）模型選擇：擬定適應癥的主要藥效學模

12、型研究內(nèi)容：各組分量效關系探索、不同配比試驗、確證性試驗。設計關注：勿使研究后置，體外試驗模型的價值，試驗的全面性、 根據(jù)立題目的設計針對性試驗（如減毒目的，需安評比較）（3）各組分相互作用研究（藥代研究）整體復方的有效性評價案例9-二次開發(fā)依據(jù)不足處方：CH總黃酮立題：對已上市單味藥粗制劑“C酮片”黃酮類成分進一步純化、富集功能主治：解熱鎮(zhèn)痛，抗菌消炎。用于外感風熱等癥及上呼吸道感染。 C酮片功能主治：解熱鎮(zhèn)痛。用于外感風熱、頸痛發(fā)熱、咳嗽咽痛等癥及上呼吸道感染見上述證候者。有效部位確定依據(jù)：未提供充分的證據(jù)說明已上市品種“C酮片”中的有效成分是黃酮類成分；也未提供有效部位確定的藥效學試驗資

13、料。藥理毒理對比試驗：對照藥未選擇已上市品種；選擇的對照藥-原粗制劑“C浸膏”為自制品，工藝與已上市品種“C酮片”有差異。案例9-二次開發(fā)依據(jù)不足 基于已上市單味粗制劑“C酮片”基礎上進行的二次開發(fā)，二者均源于同一藥材，且功能主治基本一致。基礎研究不深入：未進行已上市品種的成分追蹤研究，沒有充分的證據(jù)證明C酮片中的主要有效成分是黃酮類成分無有效部位確定依據(jù)：富集黃酮類成分作為有效部位仍需提供藥效學試驗依據(jù)。但未提供以總黃酮為有效部位的依據(jù)。未能體現(xiàn)二次開發(fā)的優(yōu)勢：藥效學試驗對照藥選擇缺少依據(jù)，未與“C酮片”進行藥效對比研究，不能說明其優(yōu)勢與特點。二次研發(fā)品種應關注問題從已上市處方藥味中提取活性

14、物質(zhì)/成份群后重新組方的新制劑（新有效部位）或者制劑（全新復方制劑）改劑型同時工藝有重大改變的品種（8類）改工藝的品種（補充申請）出發(fā)點：過程決定產(chǎn)品的物質(zhì)基礎。生產(chǎn)過程/物質(zhì)基礎改變可能會改變藥物的性質(zhì)和體內(nèi)行為改變立題關注點：能否代替原方？能否優(yōu)于原方？試驗關注點：強調(diào)比較研究（改變前后的優(yōu)勢體現(xiàn)）案例10-立題時未關注安全性信息處方：松香提取物工藝：由松香提取的有機酸類制成的有效部位制劑功能主治：清熱解毒，祛瘀燥濕，祛風止癢。主治銀屑病立題依據(jù)：文獻依據(jù)：神農(nóng)本草經(jīng)中關于松香的描述：松香，味甘，性溫。功能燥濕殺蟲，拔毒生肌，止癢止痛，臨床常用于疥瘡濕瘡、癰疽、疔毒、風濕痹痛、歷節(jié)風以及跌

15、打扭挫諸傷。試驗依據(jù)：未提供松香酸作為有效部位確定的依據(jù)。提示：一般為外用，無確切的口服給藥治療銀屑病的臨床應用經(jīng)驗。案例10-立題時未關注安全性信息動物安全性試驗結果：動物長期毒性試驗結果顯示，肝臟毒性的程度與給藥劑量的增高及給藥時間的延長有明確的量效關系和時間關系兩種動物長期毒性試驗結果均顯示肝臟為毒性靶器官 有安全性擔憂查閱文獻及相關報道“銀屑敵膠囊”案嚴重不良反應：一例因肝臟毒性而死，一例左眼失明，一例聽力降低等原因：非法添加“松香酸”有關技術部門分析：“銀屑敵膠囊”中添加的松香酸含量25%-28%日用量1.2-1.5g至1.334-1.68g（申請品種松香酸日用量在其范圍內(nèi)） 分析：

16、動物試驗結果與出現(xiàn)臨床報道的毒性靶器官相吻合，肝臟毒性確切。立題時未關注安全性信息案例11有效成份確定依據(jù)不足 藥代研究結果不支持劑型處方：JXC苷（1類）功能主治：胸部放射治療所導致的肺纖維化立題：系已有國家標準制劑的二次開發(fā)已上市品種JXC為粗制劑，用于促進創(chuàng)傷愈合和防止疤痕形成，外用現(xiàn)在原粗制劑基礎上分離純化，定位于治療放射性肺纖維化，口服。試驗依據(jù);未提供任何立項階段的試驗研究資料（活性成分研究及機理研究）藥效學研究：鈷60照射和博來霉素致大鼠肺纖維化模型，預防性給藥，未設計與已上市粗制劑進行對照。藥代動力學：片劑口服生物利用度較低，代謝研究薄弱案例11有效成份確定依據(jù)不足 藥代研究結

17、果不支持劑型原粗制劑促進傷口愈合作用：成分復雜，有效成份不確定；給藥途徑為外用。現(xiàn)提取了有效成份，治療肺纖維化作用機理可能與原適應證不盡相同；口服給藥，應提供充分的實驗依據(jù)。成藥性確定：現(xiàn)未進行機理研究，有效性研究不足劑型及途徑選擇：口服制劑的生物利用度僅0.4%，發(fā)揮作用的有效性物質(zhì)基礎/活性成分尚不明確，給藥途徑及劑型選擇的合理性依據(jù)不足。資料稱JXC苷的活性代謝產(chǎn)物為JXC酸，但未進行體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究；也未對藥物的胃腸吸收及生物轉(zhuǎn)化過程、物料平衡、毒代動力學等進行深入研究。支持立題的藥代動力學研究中的常見問題藥代研究結果不支持劑型給藥及給藥途徑選擇：口服制劑：生物利用度低，且未

18、研究體內(nèi)代謝情況注射制劑：口服生物利用度較高，適應癥：非急危重癥藥代研究結果無法支持毒理學研究動物種屬的選擇生物利用度低導致毒理研究中暴露量低，未充分暴露毒性未進行相關動物代謝研究，未進行伴隨毒代動力學研究上述情況多數(shù)為藥代動力學研究后置所致有效成份新藥立題時應關注的內(nèi)容方法：應以基礎試驗研究為主要依據(jù)；參考文獻報道和臨床線索；參考非臨床藥代動力學研究（應前置）；統(tǒng)籌設計和綜合分析結果注意：重視前期基礎研究、重視篩選試驗、重視比較研究、重視確定性研究、重視臨床價值注射劑立題階段試驗研究中的常見問題支持靜脈途徑合理性依據(jù)不充分未與口服給藥途徑比較未進行生物利用度研究比較研究試驗中存在的常見問題對

19、照藥的選擇不合理動物模型選擇不合理藥效指標選擇不合理給藥劑量設計不合理中藥、天然藥物注射劑基本技術要立題依據(jù)注射給藥途徑應該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時的機型選擇，并應符合以下要求：比較研究：(1)應提供充分的依據(jù)說明注射給藥優(yōu)于其他非注射給藥途徑，應在安全性或有效性方面體現(xiàn)明顯優(yōu)勢。(2)應與已上市的其他同一給藥途徑、同類功能主治（適應癥）的注射劑進行比較，在安全性和有效性等方面具有一定優(yōu)勢或特色。給藥途徑及劑型選擇關注合理性應以臨床價值為其出發(fā)點考慮適應癥選擇、臨床需求等提供相關證據(jù)：充分的基礎試驗研究依據(jù)復方制劑案例：復方制劑（結腸溶制劑）有效部位（腸溶制劑）案例12-劑型選擇依據(jù)不充分從藥材GC富集多糖成分制成腸溶片功能主治：益氣健脾，增強免疫功能，主治慢性和反復性呼吸道感染劑型選擇：為防止多糖在胃中被破壞，選擇腸溶片試驗依據(jù)：均用原料藥灌胃給藥，未提供支持選擇腸溶片的試驗依據(jù)相關試驗：項目：進行了多糖在小鼠、大鼠、犬胃液中的破壞影響試驗指標：單糖的增加、多糖分子量分布結果：在胃排空時間內(nèi)，樣品的破壞量在小