臨床藥代動力學講義-四院課件

1、臨床藥物代謝動力學 Pharmacokinetics藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）簡稱為藥代動力學將動力學原理應用于藥物的一門學科定量描述藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（或濃度）與時間之間的關系藥物的體內(nèi)過程藥物的吸收 藥物的分布 藥物的代謝 藥物的排泄 藥物劑型藥物顆粒胃腸道藥液肝中央室（血液）游離 蛋白 型 結合型外周室（組織）作用部位溶解崩解或釋放靜注肌注、皮下吸收糞便組織儲存分布代償機制生物效應消除吸收胃腸道注射部位 舌下直腸眼鼻粘膜肺泡皮膚代謝活化滅活轉(zhuǎn)化排泄尿膽汁肺唾液重吸收腎小管腸肝循環(huán)作用部位酶

2、系統(tǒng)或受體藥物作用治療作用毒性反應 藥物的吸收消化道吸收肌肉或皮下注射部位吸收 皮膚吸收 肺吸收吸入給藥 影響消化道吸收的主要因素藥物和劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)，胃腸道粘膜的毒性反應，分泌物的容量、組份及粘度的改變，排空速率等對藥物的吸收也有不同程度的影響首關效應 有明顯的首關效應的藥物：硝酸甘油、氯丙嗪、乙酸水楊酸、哌醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等藥物相互作用，復合物、離子對及螫合物的生成等藥物的分布分布（distribution） ：藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。藥物到某組織的分布速度，主要決定于該組織的血流量和膜的通透性。

3、藥物的代謝又稱藥物的生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結構的變化通過生物轉(zhuǎn)化這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生四個方面的結果 1、 轉(zhuǎn)化成無活性物質(zhì) 2、使原來無藥理活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?代謝產(chǎn)物 3、將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì) 4、產(chǎn)生有毒物質(zhì)藥物生物轉(zhuǎn)化的重要酶系 微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng) 肝代謝藥物的酶系主要是微粒體藥酶，其中最主要的為混合功能氧化酶系，該酶系主要存在于肝細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 非微粒體酶系 包括氧化、還原、水解及結合反應。存在于細胞漿，線粒體，血漿，腸道菌叢中藥物的排泄 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排除體外的過程 腎排泄 膽汁排泄 乳腺排泄 其他 一、房室模型動力學模型的建立是將身體視

4、為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點分為若干房室（compartments）。房室被看成是一個假想的空間，它的劃分與解剖部位或生理功能無關，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均可歸為同一房室。 在多數(shù)動力學模型中，藥物即可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)（open system）。 X0C1VVdKaKE一室模型 將屬于一室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。 一室模型對于用藥代動力學方法來分析口服或肌內(nèi)注射后藥物的血漿濃度非常有用，因為在吸收過程中，藥物分布相是被掩蓋。TimeConcentration一室模型開放性二室模型（open

5、 two compartment model）該模型假定身體由兩個房室組成，即中央室與周邊室。藥物首先進入中央室，并在該室瞬間均勻地分布，而后才較慢地分布到周邊室。X0C1V1C2V2KaK12K21K10E二室模型該模型還假定，藥物僅從中央室消除。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。藥-時曲線的開始階段，血藥濃度下降很快，稱分布相（相），它主要反映藥物自中央室向周邊室的分布過程。TimeConcentrationalphabeta二室模型房室模型的選擇主要取決于藥物與實驗設計的精確性。對于某一具體藥物來說，準確地選擇模型是進行藥代動力學分析

6、的關鍵問題，因為不同的模型，將用不同的計算公式估算其特定的藥代動力學參數(shù)。二、速率過程房室概念是描述藥物在空間的分布，而速率過程則表明藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常，按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥量或濃度之間的關系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分一級、零級和米氏速率過程。一級速率過程 （first-order Kinetic process）又稱一級動力學過程，是指藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率（dC / dt）與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。描述一級動力學過程的公式 dc = KC dt(C為藥物濃度，為一級速率常數(shù))上式積分，得： C = C0 e-kt (C0為藥物起始濃度) 上式改為常

7、用對數(shù)式,則： K log C = logC0 t 2.303 可見，將t時藥物濃度的對數(shù)對時間作圖，可得一條直線，其斜率為-K/2.303。 零級速率過程零級速率:不管藥物濃度如何，單位時間消除的藥量是個定值 C=C0-k0t C為血藥濃度，C0初始血藥濃度或劑量的大小，k0為零級速率常數(shù)，t為用藥后時間米-曼氏速率過程（Michaelis-Menten） 某些藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制在低濃度是表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度是由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程稱為米-曼氏速率過程。-dCdt指t時間藥物濃度消除速率Vm為該過程中理論上的最大速率 KM為米-曼氏常數(shù)當KmC時，方程：-dC/

8、dt=VmC/KM當Km C時，方程： -dC/dt=VmdC/dt=VmC/ (Km+C)藥代動力學參數(shù)的含義和計算消除速率常數(shù)（K ）表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。如某藥的k0.2h-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20一級消除動力學時，k為一常數(shù)。是衡量藥物消除快慢的一臨床常用參數(shù)計算：K 0.693/t1/2半衰期（half-life）t1/2：指血藥濃度降低一半所需的時間 包括吸收半衰期t1/2k、分布半衰期t1/2和消除半衰期t1/2kt 1/2=0.693/k （一級）t 1/2=0.693/（二室） t 1/2=0.5C0/K0

9、； t 1/2=0.5C0/K0（零級）t 1/2=C0+1.396Km/2Vm(米-曼氏消除）半 衰 期（Half-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時間，反映藥物消除過程。T1 /2 0.693/T1/2停藥后體內(nèi)殘留量150%312.553.125包括吸收半衰期t1/2k、分布半衰期t1/2和消除半衰期t1/2kt 1/2=0.693/k （一級）t 1/2=0.693/（二室） t 1/2=0.5C0/K0； t 1/2=0.5C0/K0（零級）t 1/2=C0+1.396Km/2Vm(米-曼氏消除）表現(xiàn)分布容積（apparent volume of distribut

10、ion，Vd）假設藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，是血藥濃度與體內(nèi)藥物間的一個比值Vd=X/CVd：表現(xiàn)分布容積， X：體內(nèi)藥量意義：利用它可對藥物在體內(nèi)分布的情況作出推測，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。清除率（Clearance, Cl）是單位時間內(nèi)機體清除藥物的能力(Lmin-1)Cl總=KVdCl腎=UVu/C t U:尿藥濃度，Vu：每分鐘排出的尿量， C t :t時間的血藥濃度Cl總= Cl腎+Cl腎外正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)藥-時曲線以時間為橫坐標，以藥物的一些特征數(shù)量為縱坐標作出的各種曲線，稱為藥-時曲線 如體內(nèi)藥量、血藥

11、濃度、尿藥排泄速度、累計尿藥量藥-時曲線下面積（AUC） AUC0 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進入血循環(huán)的總量 計算方法：梯形面積法（trapezoidal rule）TimeBlood Drug Concentration (mg/L)AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)殘差法先計算消除相，根據(jù)消除相回歸直線，把藥物開始分布時的消除

12、部分去掉，得到分布的藥物濃度，對該藥時點進行回歸，得到分布相參數(shù) AUC0= /+ / 生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）是藥物吸收速度與程度的一種量度?？赏ㄟ^藥-時曲線上的藥時曲線下面積（AUC）、峰值血藥濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）三個重要參數(shù)的確定，來對制劑作比較。其他參數(shù)及意義：在二室模型描述藥物在體內(nèi)分布的表觀一級混合速率常數(shù)：在二室模型描述藥物消除的表觀一級混合速率常數(shù)Cmax：一次給藥后的最大血藥濃度Cn 在第n次給藥間隔期間任何時間t時的血藥濃度C0 靜脈注射后瞬時的血藥濃度K10 從中央室消除的表觀一級速率常數(shù)t1/2 在二室模型分布相的半衰期t1/2

13、 在二室模型消除相的半衰期X 在t時體內(nèi)的藥量dxdt 體內(nèi)藥量的變化速率參數(shù)間的相互關系 F=X0/D100% 口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（X0）只占D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學計算時應采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質(zhì)量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（T peak）是一個參考指標。參數(shù)間的相互關系X=CVd或C=X0/Vd體內(nèi)藥量（X0）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，X0與C可以通用。參數(shù)間的相互關系Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結合型（DP），定量測定時需將血

14、漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指D與DP的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結合率 100%。參數(shù)間的相互關系曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl）。ke=0.693/t1/2=CL/Vd 消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。參數(shù)間的相互關系Vd=X0/C0=X0/AUC ke

15、表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結合多，主要分布于細胞內(nèi)液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結合多，較集中于血漿。Vd不因X0多少而變化。CL=keVd=RE/Cp=X0/AUC血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（RE），是另一個獨立于X0的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystate plasma-concentration）若以一定的時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可以逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為

16、穩(wěn)態(tài)濃度。它有一個峰值-穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max 有一個谷值-穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （Css av） 當血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)（即t=0 內(nèi)），血藥濃度曲線下的面積除以間隔時間所得的商值AUC (Css,av之上）AUC (Css,av之下）濃度給藥間隔時間（h)AUCssAUC (單劑量)AUC (1,t)小時濃度Css,maxCss,min利用血藥濃度設計給藥方案 合理的給藥方案，可以使血藥濃度保持在最小有效濃度(Css)min和可能中毒的濃度(Css)max之間 ( Css)min= (Css)maxe-kmax max表示最大

17、的給藥間隔 XMmax=V( Css)max- ( Css)min XMmax每個給藥間隔可以給予的最大維持量 多劑量給藥的有關參數(shù)Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/給藥方案的制定一、給藥方案的制定確定靶濃度（Cp）找出CL和Vd的正常值校正CL和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）確定負荷量（DL）和維持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CpCL)觀察患者的血藥濃度和效應根據(jù)血藥濃度修正CL和Vd調(diào)整維持量（DM），完善治療方案問 題 DL 為多少？ 給藥速

18、度為多少？ 每隔多少小時給藥一次合適？例 題 68kg患者使用某藥，已知該藥的F值為100%，Cp為15 mg/L， CL為0.65 ml/min/kg，Vd為0.5 L/kg,該藥的治療窗為10-20mg/L, DL DL=Cp Vd/F W =15 mg/L 0.5 L/kg 68kg =510 mg 給藥速度R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h給藥間隔Css,max=FD/Vd(1-e-) . (=CL/Vd) =1480mg/34L(1-e-) =23.14 mg/LCss,min=FD e-/Vd(1-e-) =9.0

19、3 mg/L若每隔12小時給藥1次:給藥間隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7給藥間隔二、藥物劑量個體化不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬 （OTC）需要劑量個體化：個體差異大、治療窗窄 （抗高血壓藥物、地高辛等） 三、臨床評估與血藥濃度監(jiān)測（）A、藥物治療時，可找到可監(jiān)測的藥效學指標，則可根據(jù)治療目標設定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：抗高血壓藥降血糖藥 血壓血糖B、不能根據(jù)藥效學指標來調(diào)整給藥劑量但量效關系明顯：如：應用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴重感染血藥濃度給藥方案TDM組織器官C、不能根據(jù)藥效學指標來調(diào)整給藥劑量,量效關系不明

20、顯？群體藥物動力學Populationpharmacokinetics群體藥代動力學(populationpharmacokinetics,PPK)藥代動力學的群體分析法研究當服用標準劑量藥物時個體之間血藥濃度變異性用固定效應和隨機效應因素來描述個體之間的藥物動力學差異 群體藥代動力學分析方法應用經(jīng)典藥代動力學基本原理，結合統(tǒng)計學方法研究參數(shù)的分布特征研究的主要目的更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，獲取有用信息，定量考察患者生理、病理因素及各種隨機效應對動力學參數(shù)的影響，以優(yōu)化個體化給藥方案；為新藥臨床研究提供新方法；為上市藥物再評價提供一個新方法。固定效應又稱確定性變異是指年齡、體重、身

21、高、性別、種族、肝腎功能等對藥物體內(nèi)過程的影響，這些因素是相對固定的。固定效應用參數(shù)表示。隨機效應：又稱隨機性變異包括個體間和個體自身變異。個體間變異是除固定效應變異外，不同病人之間的隨機誤差，個體自身變異是指研究人員、實驗方法及病人自身隨時間的變異及模型誤差等。個體間變異用表示，其方差為2，個體自身變異(或稱殘差變異)，用表示，其方差為2。常見的群體參數(shù)估算法單純聚集法(naivepooled data approach，NPD) 二步法(two stage method，TS) 非線性混合效應模型（nonlinear mixed effect model ，NONMEM）單純聚集法(nai

22、vepooled data approach, NPD)將所有的原始數(shù)據(jù)集中，共同按數(shù)學模型擬合曲線，確定參數(shù)。但NPD法無視數(shù)據(jù)各類差異來源，僅能估算單項參數(shù)的均值，臨床使用價值不大。二步法(two stage method,TS)先對個體原始藥時數(shù)據(jù)進行各自曲線擬合，求得個體藥動學參數(shù)第二步求均值統(tǒng)計群體參數(shù)。TS法受試人數(shù)少，對象一般為輕癥或健康志愿者，每人采血次數(shù)多，不易為病人接受，且對零散數(shù)據(jù)的處理能力較差。非線性混合效應模型（NONMEM ）（nonlinear mixed effect model ）介于NPD與TS法之間把病人的原始藥時數(shù)據(jù)集合在一起，同時考慮各病理、生理因素的

23、影響。將經(jīng)典藥動學模型與固定效應模型和統(tǒng)計學模型結合起來一步估算出群體藥動學參數(shù)。 多種因素進行綜合考慮，采用擴展的最小二乘法用可靠的假設檢驗手段來判斷各因素是否對藥動學過程有顯著性影響，并定量研究這些固定效應參數(shù) NONMEM法優(yōu)點可充分利用TDM中的零散數(shù)據(jù)，取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受可定量考察病人生理、病理因素對藥動學參數(shù)的影響，以及隨機效應的影響可考察特殊人群，如老人、新生兒、癌癥病人的零散數(shù)據(jù)，為個體化給藥打基礎為新藥的質(zhì)量評價和臨床試驗提供全面的參考。數(shù)學模型藥代動力學模型 固定效應模型統(tǒng)計學模型藥代動力學模型 常用藥代動力學模型為線性隔室模型,通式 其中yij是某一個個

24、體的血藥濃度測定值(應變量)；xij是某一個體的已知變量(自變量,如采血時間、劑量),j是某一個體的藥物動力學參數(shù),包括CL,Vd等,f是i,xij的函數(shù)。yij=f(j,xij)固定效應模型定量地考察身高、體重等因素對藥物動力學參數(shù)的影響。線性模型：其中CL是群體均值,1、2為常數(shù)，CLcrj為個體肌酐清除率。組合式模型： 其中AGEj，WTj，HFj為某一患者的年齡、體重、心衰指示變量。CL=1+2CLcrCL=(1+2CLcrj+3AGEj+4WTj)(1-5HFJ)統(tǒng)計學模型用統(tǒng)計學模型描述藥代動力學參數(shù)的個體之間變異和殘差(觀測值與估計值之差) 加法模型:CLj=CL+clj Cij

25、=Cij+ij指數(shù)模型:ln(CLi)=ln(CL)+clj ln(Cij)=ln(Cij)+ij實驗設計與數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)的完整性 取樣點數(shù)與取樣時間樣本數(shù) 數(shù)據(jù)的完整性盡可能地收集每一患者的詳細資料。常規(guī)的生理、病理指標（年齡、體重、身高）所有的臨床檢驗結果（肝、腎、心、胃腸道的功能） 研究藥物的實驗記錄（劑型、劑量、給藥途徑、給藥間隔、用藥次數(shù)、采樣時間、血藥濃度等）。取樣點數(shù)與取樣時間取樣點數(shù)：一般取24點取樣時間：在非穩(wěn)態(tài)時取點大體均勻分布在給藥間隔內(nèi),群體中個體的取樣時間應隨機分布。 在穩(wěn)態(tài)時分為穩(wěn)態(tài)谷濃度、峰濃度、平均穩(wěn)態(tài)濃度三種方式具體取樣時間應根據(jù)藥物治療的給藥方案設計的特點而

26、定。樣本數(shù)樣本數(shù)：群體藥物動力學研究的病例數(shù)。一般認為應不少于50例樣本數(shù)與群體分析時考察的固定效應及每個個體的取樣點數(shù)多少有關?？疾煲蛩卦蕉嗷騻€體取樣點數(shù)越少則樣本數(shù)應適當增加 建立模型的步驟與方法 數(shù)據(jù)檢查建立結構模型建立統(tǒng)計學模型優(yōu)化模型參數(shù)驗證 建立最基本模型合適程序觀察列表及散點圖不合適修正錯誤合適觀察列表及散點圖估算參數(shù)不合適按一定方法增加結構特征觀察列表及散點等估算參數(shù)不合適合適按一定方法增加統(tǒng)計學模型合適觀察列表觀察散點圖估算參數(shù)計算協(xié)變量不合適刪除/改變可疑特征合適重新估算參數(shù)檢驗主要特征：逐步減去法正確完成數(shù)據(jù)檢查 在NONMEM程序中,可采用索引散點圖來觀察異常的數(shù)據(jù)。建

27、立一個簡單的房室模型以滿足初步分析的需要將各藥動學參數(shù)表示為單一固定效應參數(shù)修改尺度參數(shù),并引入盡可能少的隨機效應參數(shù)代入文獻中的初始值。經(jīng)NON-MEM運行后觀察編號與各自變量的索引散點圖,尋找異常數(shù)據(jù)的來源。建立結構模型目的：尋找固定效應與應變量之間的關系，并用公式擬合，包括線性、乘法、飽和及指示變量模型等。首先可建立最簡模型然后使用各種診斷工具逐個加入變量，直到加入變量已無法改善模型。常用的診斷工具有:散點圖預測值-實測值:觀察不同濃度范圍的預測效果自變量-殘差:觀察殘差隨自變量的變化自變量-權重殘差:觀察權重殘差隨自變量的變化。目標函數(shù)值的極小值 反映了整個模型的擬合情況 判斷不同模型

28、取舍時,應選擇最小的模型。建立統(tǒng)計學模型 目的是觀察個體間變異和殘差變異用公式擬合,包括加法、常系數(shù)、對數(shù)加法模型等。在進行該步驟時,最有用的是權重殘差與各藥動學參數(shù)及預測值之間的散點圖。通過觀察散點隨變量變化的趨勢線來確定應采用何種模型優(yōu)化模型目的：剔除、改變可疑特征由于藥動學參數(shù)之間存在著密切的關系,因此在一個藥動學參數(shù)中加入了某一固定效應可能影響其他藥動學參數(shù)的估算。此時可運行程序求算各參數(shù)的均值與標準誤差，進而估算各參數(shù)的可信限。若某一參數(shù)的可信限包含0，則可剔除該固定效應,以提高其他參數(shù)估算的準確度。參數(shù)檢驗目的：逐步減去多余變量,得到最終回歸模型模型的有效性 模型有效性檢驗的類型外

29、部有效性驗證數(shù)據(jù)未用于建模 內(nèi)部有效性 驗證數(shù)據(jù)來自建模數(shù)據(jù) 模型有效性檢驗的指標 濃度預測誤差 標準預測誤差 殘差-變量散點圖參數(shù)驗證濃度預測誤差：即觀察值與模型預測值之差，以平均預測誤差衡量其準確度，而以平均絕對誤差衡量其精密度。該法適用于每個病人僅取一點血樣的情況，而當每個病人采樣大于1點時，只有經(jīng)修改后才能使用。標準預測誤差：該法考慮了個體觀察值的差異性與相關性，計算平均標準預測誤差及其方差，并用t檢驗考察均值的顯著性。當采用驗證數(shù)據(jù)進行驗證時，由于該法未考慮參數(shù)的不確定性而顯得十分保守。殘差-變量散點圖：固定最終回歸模型，并對驗證數(shù)據(jù)計算其殘差，以此作殘差-變量散點圖，可觀察臨床各亞

30、群體及變量對模型的顯著性影響。該法一般不作統(tǒng)計學檢驗。參數(shù)驗證：用驗證數(shù)據(jù)估算模型的各參數(shù),計算其精密度及預測偏差,該法避免了用參數(shù)驗證模型時造成的濃度預測誤差的問題。代謝組學研究代謝組學(metabonomics/metabolomics）是繼基因組學和蛋白質(zhì)組學后出現(xiàn)的以定量描述生物體內(nèi)代謝物多參數(shù)動態(tài)變化為目標的新興組學，是系統(tǒng)生物學的重要組成部分。它強調(diào)對生命現(xiàn)象要從系統(tǒng)和整體的層次加以研究。代謝物組是生物體內(nèi)小分子代謝物的總和，為基因表達和代謝中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物。 研究思路：通過一系列的數(shù)據(jù)采集手段得到包含全部代謝產(chǎn)物隨時間、空間變化的信息圖譜，并利用化學計量學、生物信息學等手段對這

31、些信息進行提取，找出有用的信息，建立代謝物模型，進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)各種內(nèi)在聯(lián)系。研究的對象是生物樣本，即血液、尿液等生物體液、細胞提取物和組織等。 分析技術：核磁共振、質(zhì)譜、色譜、紅外光譜等分離分析技術及其組合 NMR可以檢測和定量許多低分子量的代謝產(chǎn)物，并可用于代謝物結構的鑒定，生物樣品可以直接檢測，不破壞樣品的結構和性質(zhì)，無損傷性色譜特點：高分離度、高通量質(zhì)譜特點：普適性、高靈敏度和特異性聯(lián)用技術將色譜和光譜兩種技術相結合，取長補短，能分析范圍很廣的代謝組分。數(shù)據(jù)分析方法歸一化與濾噪方法、非監(jiān)督學習方法、有監(jiān)督學習方法和數(shù)據(jù)庫及專家系統(tǒng)。歸一化與濾噪方法：正交信號校正技術非監(jiān)督學習方法:

32、主成分分析、非線性映射、簇類分析等。有監(jiān)督學習方法：偏最小二乘法顯著性分析 非線性的模式識別：人工神經(jīng)網(wǎng)絡 代謝組學研究主要應用疾病的診斷藥物作用模型的鑒別和確證藥物作用機制的研究藥物的臨床前毒性評價藥物的臨床前安全性評價中藥活性成分篩選 、藥效物質(zhì)基礎的研究數(shù)據(jù)處理主成分分析(principal component analysis)是將分散在一組變量上的信息集中到某幾個綜合指標(主成分)上的探索性統(tǒng)計分析方法。利用數(shù)學上處理降維的思想方法，“設法將原來的指標重新組合成一組新的互相無關的幾個綜合指標來代替原來的指標，同時根據(jù)實際需要從中可取幾個較少的綜合指標盡可能多地反映原來指標的信息，這種

33、將多個指標化為少數(shù)互相無關的綜合指標的統(tǒng)計方法叫做主成分分析或稱主分量分析”。 正常組疾病組代謝組學技術的應用Brindlc等應用1H NMR技術,以36例嚴重心血管疾病患者和30例心血管動脈硬化患者的血清和血漿為研究對象,進行了代謝組學分析,結合模式識別技術建立了判別心血管疾病及其嚴重程度的新診斷方法。許國旺等采用毛細管電泳方法，通過代謝靶標分析以尿中1315種核苷濃度為數(shù)據(jù)矢量, 對分別患有10多種癌癥的68位癌癥病人和54位正常人進行分類研究,識別率達72%對用法測定206位正常人和296位腫瘤患者尿中15種核苷排放水平進行研究,也得到類似的結果，采用人工神經(jīng)元網(wǎng)絡軟件對數(shù)據(jù)進行處理,對

34、腫瘤患者的識別率可達83% 藥物代謝與臨床合理 用 藥 CYP450氧化代謝酶CYP450最具活性CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4CYP底 物誘導劑lA2對乙酰氨基酚、氯丙咪嗪 、茶堿、安替比林、非那西汀、華法林、咖啡因、他莫西芬吸煙、燒焦食物、十字花科蔬菜2C9環(huán)已烯巴比妥、苯妥英、三甲雙酮、布洛芬、甲苯磺丁脲、S-華法林巴比妥類2C19地西泮、萘普生、普萘洛爾、S-美芬妥英、奧美拉唑利福平2D6阿米替林、帕羅西汀、氯丙咪嗪、氟哌啶醇、苯乙福明、氯氮平、氫可酮、普羅帕酮、可待因、 米帕明、丙氧吩、異喹胍 、4-甲氧苯丙胺、丙炔苯丙胺、脫甲丙咪嗪、美托洛爾

35、、金雀化堿、美沙芬、美西律、硫利達嗪、恩卡尼、去甲替林、噻嗎洛爾、氟卡尼、氧可酮、氟西汀無3A4對乙酰氨基酚、炔雌醇、奎尼丁、阿芬太尼、非洛地平、雷帕霉素、胺磺酮 、甲地妊娠素、芐苯哌咪唑、利多卡因、噻哌苯胺、可卡因、洛伐他丁、藤霉素、可的松、霉康唑、三苯氧胺、環(huán)孢素、咪唑二氧草、丁苯哌丁醇、氨苯砜、硝苯地平、睪 酮巴比妥類糖皮質(zhì)激素類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、利福平 CYPlA2 CYPlA2的底物包括茶堿、氯氮平、米帕明、咖啡因及對乙酰氨基酚等 CYPlA2的活性存在較大的個體差異(約40倍)。吸煙對CYPlA2的活性具有顯著的誘導作用茶堿(theophylline )茶堿為甲基黃嘌呤的衍生物 氯

36、氮平(clozapine) CYP2CCYP2C亞家族含量20%。主要由四種亞型組成：CYP2C8、2C9、2C18和2C19 CYP2C9CYP2C9是CYP2C亞家族的主要成員參與約16臨床常用藥物的羥基化代謝存在3種等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3。布洛芬 甲苯磺丁脲 CYP2C19S-美芬妥英羥化酶含量是CYP2C9的1/6與CYP2C9的氨基酸序列同源性91%氟伏沙明以及CYP2C19的底物都是CYP2C19的選擇性抑制劑 奧美拉唑CYP2D6含量占2%代謝的主要藥物：抗抑郁藥、抗精神病藥、受體阻斷劑、抗心率失常藥中國人群分為：慢代謝者、快代謝者、超快代

37、謝者普羅帕酮CYP3A4含量30%代謝藥物占臨床藥物的34%：38個類別共150種藥物包括：苯并二氮卓類、紅霉素、二氫吡啶類、環(huán)孢素等特非那定酯酶二相 底物類型實 例葡萄糖醛酸化作用酚類、醇類、羧酸類、羥胺類、磺胺類硝基酚、嗎啡、對乙酰氨基酚、地西泮、N羥基氨苯砜、磺胺噻唑、甲丙氨酯、洋地黃毒甙、地高辛乙?；饔冒?類磺胺類、異煙肼、氯硝西泮、氨苯砜、麥斯卡林谷胱甘肽軛合作用環(huán)氧衍生物、芳香烴氧化物、硝基類、羥胺類依他尼酸、溴苯甘氨酸軛合作用羧酸類的?；o酶A衍生物水楊酸、苯甲酸、煙酸、硫酸化作用酚類、醇類、芳香族胺類肉桂酸、膽酸、脫氧膽酸UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶最常見的催化結合反應的酶可與含

38、羥基、羧基、氨基和巰基的化合物結合結合物有較強的極性和水溶性，容易分泌到尿和膽汁中葡萄糖醛酸化對許多藥物和毒物的代謝和排泄有重要作用 嗎啡N乙酰基轉(zhuǎn)移酶含氨基、羥基及巰基的藥物可發(fā)生乙?；?反應（氨苯砜、異煙肼、普魯卡因及磺胺二甲嘧啶 ）N乙?；D(zhuǎn)移酶1(NATl)和N乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2) 慢乙?；呔哂蟹N族差異，北非人種高達90，亞洲人種低于10，在白種人中通常占50。 異煙肼 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是一種重要的代謝途徑谷胱甘肽結合物大部分被進一步代謝為硫醇尿酸排出體外有解毒作用 對乙酰氨基酚 影響藥物代謝的因素及其臨床意義藥酶誘導劑：凡能誘導藥酶活性增強或加速藥酶合成的藥物藥酶抑制劑 凡能抑制藥酶活性或減少藥酶合成的藥物稱為誘導劑代謝被增強的藥物 苯甲酸o)并芘茶 堿氯環(huán)嗪類固醇激素氯乙基戊烯炔醇華法林格魯米特安替比林、格魯米特、華法林灰黃霉素華法林苯巴比妥和其他巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素抗凝血藥、地昔帕明保泰松洋地黃毒甙、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、奎寧、睪酮苯妥英安基比林、可的松、洋地黃毒甙利福平可的松、地塞米松、洋地黃毒甙、茶堿抑制劑代謝被抑制的藥物別嘌呤醇、氯霉素、異煙肼安替比林、雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮革、地西泮、華法林等雙香豆素苯