中美藥典藥品分析方法和方法驗(yàn)證課件

1、中美藥典藥品分析方法和方法驗(yàn)證Qun LiSep. 26, 2012Contents1. 中國(guó)藥典與美國(guó)藥典概論2. 美國(guó)藥典中的藥品質(zhì)量論述3. 如何依據(jù)美國(guó)藥典建立分析方法4. 如何依據(jù)美國(guó)藥典進(jìn)行分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移5. 如何保障企業(yè)通過FDA常規(guī)年檢并與世界接軌1. 中國(guó)藥典與美國(guó)藥典概論美國(guó)藥典概論中國(guó)藥典概論美國(guó)藥典全名中國(guó)藥典全名美國(guó)藥典/國(guó)家處方集中華人民共和國(guó)藥典出版狀況同版狀況USP1820年出第一版CP1953年出第一版1950年以后每5年出一次修訂版共出9版，1963年版、1977年版NF1883年第一版，1980年15版起并入U(xiǎn)SP1985年版、1990年版、1995年

2、版、2000年版、2005年版美國(guó)藥典最新版本USP35-NF30中國(guó)藥典最版2010年版2012年5月1日生效2010年10月1日生效美國(guó)藥典概論美國(guó)藥典概括內(nèi)容及法律效力：USP-NF是2個(gè)官方的匯編，美國(guó)藥典(USP)和國(guó)家處方集(NF)的組合。包括的標(biāo)準(zhǔn)：藥品、劑量形式、原料藥、藥品輔料、生物制品、復(fù)合制劑、醫(yī)療設(shè)備、膳食補(bǔ)充劑、與其他療法。USP-NF重點(diǎn)內(nèi)容與特色4500多篇各論，其中包括原料和制劑的特性、效力、含量、純度、包裝和標(biāo)簽等各方面 的規(guī)范。240多個(gè)附錄，在化驗(yàn)、測(cè)試和程序等方面提供明確的分步指導(dǎo)重點(diǎn)明確的圖表和組合索引，有助于查找所需信息試藥、試液、指示劑及對(duì)照品聯(lián)邦

3、食品、藥品和化妝品法案法律認(rèn)可國(guó)際影響力美國(guó)法律規(guī)定USP-NF作為在美國(guó)銷售藥品的法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為避免因劣質(zhì)產(chǎn)品或指示不當(dāng)而引起的指控，在美國(guó)銷售的藥品必須遵循USP-NF中的標(biāo)準(zhǔn)全球已有130多個(gè)國(guó)家/地區(qū)采用USP標(biāo)準(zhǔn)。有些國(guó)際管理機(jī)構(gòu)和政府已將USP標(biāo)準(zhǔn)納入自己的法律范圍，以幫助保護(hù)在該國(guó)家/地區(qū)生產(chǎn)或進(jìn)口到該國(guó)家/地區(qū)的產(chǎn)品的質(zhì)量。美國(guó)膳食補(bǔ)充劑綱要(USP-DSC)2009年美國(guó)藥典推出的USP膳食補(bǔ)充劑綱要DSC提供了營(yíng)養(yǎng)藥領(lǐng)域合適的、無偏差的、科學(xué)合理的規(guī)范，為廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品購(gòu)買的主成分，提供相關(guān)的分析方法的綜合資源。DSC所提供的標(biāo)準(zhǔn)和信息用以幫助新產(chǎn)品開發(fā)，制造和測(cè)試，

4、原料質(zhì)量控制；國(guó)際質(zhì)量控制和cGMP審計(jì)準(zhǔn)備，設(shè)置和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作程序，進(jìn)行在生產(chǎn)過程中和批量生產(chǎn)過程中和批量生產(chǎn)測(cè)試和準(zhǔn)確的包裝，標(biāo)簽和產(chǎn)品儲(chǔ)藏。USP-DSC國(guó)際影響力和監(jiān)管考慮USP-DSC雖然在美國(guó)出版 ，但全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制造商、供應(yīng)商和其他食品補(bǔ)充劑使用者都在使用USP標(biāo)準(zhǔn)。DSC在建立和管理質(zhì)量方面是經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)可靠的工具。使用有助于促進(jìn)買家與供應(yīng)商的關(guān)系，并保護(hù)全球供應(yīng)鏈。USP-FCC(食品化學(xué)法典)2006年，USP收購(gòu)了FCC。FCC采用印刷版和在線電子版兩種格式每?jī)赡瓿霭嬉淮?，以訂閱形式提供正文和增補(bǔ)內(nèi)容。它擁有約1100個(gè)食品級(jí)成分的各論標(biāo)準(zhǔn)USP-FCC內(nèi)容： FCC有兩

5、大部分：各論和附錄。 各論按字母順序排列，一般論述按某種單一成分。USP-FCC單一成分的各論包括：化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)式、化學(xué)量、INS登記號(hào)、CAS號(hào)、功能、定義、包裝、貯藏、標(biāo)簽要求、紅外光譜若干涵蓋一組物質(zhì)的“系列”各論：其中包括“酶制劑”、“食物淀粉”和“香料油樹脂” 。此外，檢測(cè)項(xiàng)目中包括一系列檢測(cè)、測(cè)定法和合格標(biāo)準(zhǔn)。各論還指明USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)或執(zhí)行檢測(cè)所需的其他材料。USP-FCC雖然在美國(guó)出版，但得到了全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制造商、供應(yīng)商和其他食品成分使用者的公認(rèn)。如今，全球已有130多個(gè)國(guó)家/地區(qū)采用USP標(biāo)準(zhǔn)。怎樣查找USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分類索引(A-Z) 該在線索引使用起來十分方便，只需

6、要按照USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的英文字母排列順序查找即可，并可從USP網(wǎng)上商店中直接購(gòu)買。每日列表 該資源僅提供在線電子版，每日更新，列出所有USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)以及當(dāng)前批次、帶有效使用日期的以前批次和價(jià)格。PDF和XLSUSP目錄 USP目錄是一份每2個(gè)月發(fā)布的在線刊物()，而印刷版則每年發(fā)行三次，分別為1月、5月和9月。USP目錄列出了所有USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)以及當(dāng)前批次、以前批次及有效使用日期、純度值、CAS號(hào)和價(jià)格。中國(guó)藥典概括內(nèi)容2010年版藥典收載品種4567種，新增1386種。第一部收載內(nèi)容為中藥名材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑。每個(gè)品種有以下項(xiàng)目：中文名(漢語拼音與拉丁名)、來源、處

7、方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、制劑等。第二部收載內(nèi)容為化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等。每個(gè)品種有以下項(xiàng)目：品名(包括中文名、漢語拼音與英文名)、有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量、來源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱、含量或效價(jià)規(guī)定、檢查、含量或效價(jià)測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、制劑等。中國(guó)藥典法律效力中國(guó)藥典已被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為中國(guó)官方藥典。具有國(guó)家法律效力的，記載中國(guó)藥品的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，是中國(guó)藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用和管理部門檢驗(yàn)藥品的共同依據(jù)。中國(guó)藥典是SFDA的強(qiáng)制執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，也是我國(guó)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、管理 、

8、檢驗(yàn)的法律依據(jù)。中國(guó)藥典國(guó)際影響力中國(guó)藥典2010年版一部已經(jīng)成為國(guó)際上具有影響傳統(tǒng)藥標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)藥典2010年版二部收載的技術(shù)方法已經(jīng)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。中國(guó)藥典2020年版三部也成為世界上收載生物制品種類最多的國(guó)家藥典。中國(guó)藥典與美國(guó)藥典、歐洲藥典、英國(guó)藥典一起被世界衛(wèi)生組織列為制定國(guó)際藥典的主要參考。2015版中國(guó)藥典 2011年11月15日至16日，2011年第十屆藥典委員會(huì)全體會(huì)議在北京召開。大會(huì)主題科學(xué)引領(lǐng)，同步發(fā)展，求實(shí)創(chuàng)新。 抓住化學(xué)藥和生物制品與國(guó)際同步發(fā)展的歷史機(jī)遇。國(guó)際藥典國(guó)際藥典由世界衛(wèi)生組織(WHO)編篡。出版狀況：第一版：1951年和1955年出版了2版 ，1959年出

9、版了增補(bǔ)版。出版以英語、法語和西班牙事三種語言 。并被 翻譯成了德語和日語。包括了344個(gè)藥品原料和183個(gè)藥物劑型各論(膠囊劑、注射劑、片劑和酊劑)，還有84種試驗(yàn)，方法以及通則。第二版：1967年以藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱出版，其標(biāo)題為國(guó)際藥典第二版。第二版收載了第一版所沒有的162個(gè)藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基于第一版的反饋，各論刪掉了114個(gè)，同時(shí)增加了新的分析方法。第三版：1975年決定應(yīng)該更關(guān)注發(fā)展中國(guó)家的需要，并且只推薦已被證明合理有效的，經(jīng)典的化學(xué)技術(shù)。在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的藥物被優(yōu)先考慮，重點(diǎn)是這些藥物的治療價(jià)值。 卷1(1979)為通用分析方法；卷2(1981)和卷3(1994)為世界

10、衛(wèi)生組織基本藥物示范目錄中的大部分藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；卷4(1994)為有關(guān)物質(zhì)、方法的信息，以及藥品原料、賦形劑的一般要求和質(zhì)量說明，以及劑型。當(dāng)前為卷5(2003)，為制劑通則以及藥品原料和片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這實(shí)際上將涵蓋目錄上的有機(jī)合成藥物以及一些抗瘧疾藥物及其最廣泛應(yīng)用劑型的所有各論。第四版：2006年發(fā)面了國(guó)際藥典第四版，2008年對(duì)其進(jìn)行了第一次增補(bǔ)，2011年又對(duì)其進(jìn)行了第二次增補(bǔ)。國(guó)際藥典官網(wǎng)：/phint/en/p/about/國(guó)際藥典編篡目的：世界衛(wèi)生組織章程的第2條指出：該組織的作用之一是“用于發(fā)展、建立和促進(jìn)有關(guān)食品、生物制品、藥品以及類似產(chǎn)品的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)”。國(guó)際藥典專為所選

11、藥品、輔料和劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成一個(gè)全球范圍的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)性文獻(xiàn)。各國(guó)廣泛使用的藥品都注明了優(yōu)先級(jí)。高優(yōu)先級(jí)表示對(duì)世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生計(jì)劃很重要的藥品，并且很可能在其他藥典中沒有出現(xiàn)，如新型的抗瘧藥。國(guó)際藥典與美國(guó)藥典美國(guó)藥典國(guó)際藥典歷史發(fā)展情況1820年第一版最新版USP35-NF30第一版：1951和1955出了兩卷，1959年出了增補(bǔ)版。最新版本為第四版，2006年發(fā)布，2008年每一次增補(bǔ)，2011年第二次增補(bǔ)包含信息量4500多篇各論。240多個(gè)附錄，在化驗(yàn)、測(cè)試和程序等方面提供明確的分步指導(dǎo)344個(gè)藥品原料,183個(gè)藥物劑型各論，84種試驗(yàn)、方法以及通則。應(yīng)用范圍全球已經(jīng)有130多個(gè)國(guó)家/地

12、區(qū)采用USP標(biāo)準(zhǔn)。有些國(guó)際性機(jī)構(gòu)和政府已將USP標(biāo)準(zhǔn)納入自己的法律法規(guī)，以幫助保護(hù)在該國(guó)家/地區(qū)生產(chǎn)或者進(jìn)口到該國(guó)家/地區(qū)的產(chǎn)品的質(zhì)量世界衛(wèi)生組織(WHO)著重于全球疾病控制和預(yù)防，調(diào)整與協(xié)調(diào)作用不加強(qiáng)，尤其是在艾滋病、SARS、禽流感、結(jié)核、瘧疾等嚴(yán)重威脅人類健康和安全的全球性疾病。WHO發(fā)揮了不可替代的作用。美國(guó)藥典中的藥品質(zhì)量控制論述藥品質(zhì)量控制的重要性 API Development Formulation Development BA/BE Studies Contract Manufacturing Dossier Compilation(eCTD/ANDA)藥品質(zhì)量控制的重要性Q

13、ualityAssuranceAnalyticalDevelopmentProjectManagementFormulationDevelopmentGLOBAL CROIntellectual Property藥品質(zhì)量系統(tǒng)Q8: Pharmaceutical Development, in operation May 2006Q9: Quality Risk ManagementQ10: Pharmaceutical Quality SystemQ10Q8Q9藥品質(zhì)量控制的重要Its not a question how well each process works.The questio

14、ns is how well they are all working together.cGMP Quality SystemcGMP Initiative當(dāng)前GMP啟動(dòng)Implementation當(dāng)前GMP形成Quality by DesignQuality cannot be tested into product.Quality has to be built in by design.Real time assurance.Continue improvement.Overview Chart of pharmaceutical Quality SystemContinue Impr

15、ovement ActManagement ResponsibilityResources ManagementDesign & ProductionRequirements customers RegulatoryMeasurement & EvaluationQuality productCustomer SatisfactionInputPlanDoCheckOutputSciences Quality by Design Risk Management SciencesCAPATrending SPCCAPASPC Statiatical Process ControlTwo sour

16、ces of variation: nature(also known as common) and assignable(also known as special)causes.If the observed variability of the attributes of a process is within the range of variability from nature causes, the process is said to be under statistical control.SPC provides real time analysis to establis

17、h controllable process baseline; learn; set; and dynamically improve process capabilities.FDA要求文件存檔和GMP操作程序?qū)徟募鏅n是GMP的一個(gè)重要方面所有GMP文件都要經(jīng)過審批GMP文件和記錄的一些規(guī)定：文件是生產(chǎn)記錄GMP文件是法律記錄反復(fù)檢查確保正確GMP工作必須做記錄，而且必須記錄下當(dāng)時(shí)的工作記錄用的筆和筆的顏色是必須得到提前審批的藥品質(zhì)量控制與藥品分析方法關(guān)系集中精力發(fā)展產(chǎn)品質(zhì)量是塑造未來醫(yī)藥發(fā)展的關(guān)鍵用來評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵手段：藥物分析技術(shù)、藥物分析方法藥品分析測(cè)試必須提供現(xiàn)實(shí)的工作狀態(tài)

18、和當(dāng)時(shí)的真實(shí)質(zhì)量信息未來分析方法必須與生產(chǎn)線相連，在線測(cè)試用先進(jìn)技術(shù)從大量的信息中提取有用的信息。QbR(Quality by Response) FDA設(shè)計(jì)了一系列問題，并要求廠家在仿制藥(ANDA)申請(qǐng)時(shí)逐一回答。QbD(Quality by Design) FDA要求制藥廠對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)過程進(jìn)行設(shè)計(jì)，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的最終目的。當(dāng)前和未來藥物發(fā)展操作方式AspectCurrentQbDPharmaceutical Development優(yōu)化中用不定量、隨機(jī)、集中系統(tǒng)的、多元的、集中控制策略和容納性Manufacturing Process固定方法調(diào)整設(shè)計(jì)空間、處理公司質(zhì)量體系Proces

19、s Control一些生產(chǎn)測(cè)試用新技術(shù)監(jiān)測(cè)操作過程和趨勢(shì)Product Specification通過批次數(shù)據(jù)初級(jí)認(rèn)識(shí)質(zhì)量基于產(chǎn)品特質(zhì)成為一部分質(zhì)量控制策略Control Strategy通過測(cè)試和檢查風(fēng)險(xiǎn)因素控制策略，即時(shí)處理Example of QbD ApproachProduct profileQuality Target product profile(QTPP)CQAsDetermine Critical quality attributes(CQAs)Risk AssessmentLink raw material attributes and processParameters

20、 to CQAs and perform risk assessmentDesign SpaceDevelop a design spaceControl StrategyDesign and implement a control strategyContinual ImprovementManage product lifecycle, including continual improvementProcess Analytical technologies美國(guó)藥典將分析方法劃分為四個(gè)領(lǐng)域定量測(cè)定主要或活性成分測(cè)定雜質(zhì)或降解物測(cè)定與特性有關(guān)的參數(shù)(例如：溶出度、釋放度)成分鑒定測(cè)試美國(guó)藥

21、典來源與權(quán)威性社會(huì)保障法規(guī)定，藥品和生物制品是由醫(yī)藥的藥房和藥物療法委員會(huì)批準(zhǔn)列入U(xiǎn)SP-NF中。美國(guó)藥典嘗試包括在美國(guó)銷售的所有API和藥品，并會(huì)收集所有通過FDA批準(zhǔn)的藥物。制造商必須提交的信息，包括擬定的標(biāo)準(zhǔn)和足以發(fā)起或形成這一產(chǎn)品各論的具體分析方法。USP和FDA關(guān)系美國(guó)藥典和FDA一起為保護(hù)公共健康、促進(jìn)藥品、膳食補(bǔ)充劑、 食品質(zhì)量和安全而工作。2010年11月USP-FDA合作在USP總部建起私家和公眾合作歷史和成功的展出。美國(guó)藥典公約私人非盈利機(jī)構(gòu)發(fā)展及修正公共藥典或公共標(biāo)準(zhǔn)其內(nèi)容包括：強(qiáng)度、純度、質(zhì)量、包裝、標(biāo)簽、命名原則等食品和藥品管理局政府機(jī)構(gòu)強(qiáng)制實(shí)行公共標(biāo)準(zhǔn)安全、功效、新

22、藥/仿制藥(私有執(zhí)照)市場(chǎng)，生產(chǎn)過程等審批FDA強(qiáng)制實(shí)施USP-NF標(biāo)準(zhǔn)FDA工作人員作為USP標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)聯(lián)絡(luò)員FDA可以要求USP發(fā)展或修改標(biāo)準(zhǔn)FDA可以評(píng)價(jià)USP建議的標(biāo)準(zhǔn)FDA工作人員參加USP科學(xué)會(huì)議FDA和USP工作人員分享科學(xué)信息，工業(yè)趨勢(shì)，關(guān)注點(diǎn)等。USP經(jīng)常評(píng)價(jià)FDA建議的行為USP工作人員支持FDA，參加FDA咨詢委員會(huì)FDA和USP合作做研究和發(fā)展協(xié)議如何組建符合FDA要求的藥物分析實(shí)驗(yàn)室分析實(shí)驗(yàn)室分為2類：分析方法開發(fā)(R&D)質(zhì)量控制(QC)原料藥生產(chǎn)分析實(shí)驗(yàn)室藥品生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室原料藥生產(chǎn)廠的分析實(shí)驗(yàn)室分析發(fā)展部(QR)做分析方法開發(fā)無菌原料藥小分子化學(xué)藥生物藥質(zhì)量控制部門

23、(QC)和生產(chǎn)同步操作，檢測(cè)生產(chǎn)進(jìn)程遵循當(dāng)前GMP的原則遵循FDA對(duì)工業(yè)指導(dǎo)原則-Q7A GMP遵循FDA對(duì)工業(yè)指導(dǎo)原則，工藝驗(yàn)證通則與實(shí)踐怎樣遵循FDA監(jiān)管條令建GMP分析實(shí)驗(yàn)室？標(biāo)準(zhǔn)操作步驟設(shè)計(jì)先分步驟地預(yù)寫GMP工作區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作過程表格、標(biāo)準(zhǔn)書寫樣本和操作手冊(cè)。Quality System & Manucfacturing Process Approach to Pharmaceutical cGMP regulations(21 CFR211) and CDER ExpectationQuality by DesignRisk Analysis and managementResourc

24、e managementChange controlThe Quality Unit(Quality management)Define management responsibilitiesOrganizational StructureQuality policesQuality system reviewCAPA如何依據(jù)美國(guó)藥典建立分析方法根據(jù)題目所要達(dá)到的目的作分析方法選擇Problem requiring chemical analysis set analytical requirementIdentify existing method or develop newmethodE

25、valuate method-fit for purpose as used in the laboratoryAnalytical work proceedsAnalytical requirement re-stated in terms of what has been accomplishedDevelop methodFurther development feasibleRelax analytical requirementUnable to do work subcontract?YESNOYESYESNO在方法設(shè)計(jì)中須考慮的因素分析物的理化性質(zhì)溶解度，PKA樣品制備柱子選擇：

26、正相、反相、離子交換等檢測(cè)器：UV-Vis、熒光、示差、熱偶峰形，分辨率，峰高，拖尾因子流動(dòng)相：中性、低、高分析方法發(fā)展可分為：信息收集樣品制備和前處理相系統(tǒng)的選擇分析和儀器儀表優(yōu)化驗(yàn)證如何選擇分析方法QbD的評(píng)估方法基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法儀器選擇HPLC、GC、MS、NMR流動(dòng)相的選擇檢測(cè)器的選擇分析柱選擇(正相/反相)分析方法選擇基于分析物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)選擇適用的檢測(cè)器和靈敏度方法方法可行和有可擴(kuò)展性(批次生產(chǎn)研究)方法經(jīng)常，易于使用準(zhǔn)確、精密方法穩(wěn)定性、耐用性好HPLC、GC、MS、MS/MS、FT-IR(IR，NIR，Raman)如何依據(jù)美國(guó)藥典進(jìn)行分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移FDA guidance f

27、or industry Analytical procedures and Methods Validation(Aug. 2000)ICH Q2A Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology (CPMP/ICH/381/95)ICH Q2BValidation of Analytical Procedures: Methodology (CPMP/ICH/281/95)ICH Q6A Specifications: Test Procedure and Acceptance Criteria for New Dr

28、ug Substances and New Drug Products: Chemical Substancs(CPMP/ICH/367/96 corr)質(zhì)量三角形質(zhì)量控制系統(tǒng)適用性試驗(yàn)分析方法驗(yàn)證分析儀器確認(rèn)分析方法驗(yàn)證準(zhǔn)則目的和介紹：本文件目的是提供一般指南關(guān)于色譜法(HPLC/GC)分析方法驗(yàn)證方案的起草工作。然而，所述的原則是適用于任何方法或檢測(cè)用于大量原料藥或最終的藥物產(chǎn)品的質(zhì)量控制測(cè)試。這些準(zhǔn)則通常與USP、FDA和ICH提出的一致。參考文件：驗(yàn)證法定文件美國(guó)藥典23頁，章。審稿指南：色譜方法驗(yàn)證中心，藥品評(píng)價(jià)和研究，F(xiàn)DA. 1994年11月ICH的分析方法驗(yàn)證指南。責(zé)任和注意事

29、項(xiàng)質(zhì)量控制(QC)負(fù)責(zé)人員起草分析方法驗(yàn)證方案的工作，并提供供參考的文件。質(zhì)量保證部門(QA)負(fù)責(zé)確保這一程序已適當(dāng)?shù)貞?yīng)用于分析方法驗(yàn)證草案。典型的分析參數(shù)精確度準(zhǔn)確度線性范圍耐用性檢測(cè)限定量限專屬性改進(jìn)方法轉(zhuǎn)移戰(zhàn)略將知識(shí)建議進(jìn)整體轉(zhuǎn)讓過程中構(gòu)建成研發(fā)和QC整體所有權(quán)的方法發(fā)展和方法轉(zhuǎn)移。共同擁有的、雙向的、無縫的方法轉(zhuǎn)移QC投入研發(fā)與開發(fā)方法研發(fā)與QC共同驗(yàn)證方法驗(yàn)證過程中使用QC更有資格必要時(shí)QC可變更/修改方法，并對(duì)相應(yīng)分析人員進(jìn)行資格培訓(xùn)。分析方法轉(zhuǎn)移總結(jié)知識(shí)轉(zhuǎn)移是一個(gè)成功的關(guān)鍵因素，如此可無縫隙和減少周期時(shí)間通過整個(gè)市場(chǎng)形象的發(fā)展過程中，知識(shí)是由R&D和QC合作最好收獲需要研發(fā)和QC

30、之間的協(xié)議來確定合作性質(zhì)科學(xué)家和管理人員都需要有性能指標(biāo)，以確保協(xié)議的履行。該協(xié)議應(yīng)定期評(píng)估和優(yōu)化，以滿足組織的需要如何保障企業(yè)通過FDA常規(guī)年檢并與世界接軌 分析室類型內(nèi)部設(shè)施：R&D或其他實(shí)驗(yàn)室內(nèi)制造公司執(zhí)行所有內(nèi)部分析外部設(shè)施：合同實(shí)驗(yàn)室，為客戶進(jìn)行分析學(xué)術(shù)/政府實(shí)驗(yàn)室：除了執(zhí)行其資助的研究項(xiàng)目外的分析 FDA的cGMP符合性分析實(shí)驗(yàn)室組織/個(gè)人設(shè)施儀器/設(shè)備實(shí)驗(yàn)室控制-建設(shè)質(zhì)量到運(yùn)營(yíng)中實(shí)驗(yàn)室記錄和文件存檔組織個(gè)人不同職能部門會(huì)不同輔料/原材料成品/穩(wěn)定性原料藥具體技術(shù)監(jiān)管領(lǐng)班/分析員比例獨(dú)立的同行審查質(zhì)量部門/操作人員比率培訓(xùn)模塊基于技術(shù)的基于核心模塊基于對(duì)工作職責(zé)的選修培訓(xùn)技能水平評(píng)

31、估具體的方法模塊 技術(shù)部方法 客戶端需要建筑及設(shè)施安全控制/限度接近雇員/訪客身分識(shí)別災(zāi)難恢復(fù)計(jì)劃災(zāi)難恢復(fù)小組的預(yù)定計(jì)劃與電氣故障，消防，空調(diào)故障，電腦故障，損傷，危險(xiǎn)物料泄漏水系統(tǒng) USP/級(jí)供水 測(cè)試/每周監(jiān)測(cè)清潔/管理程序和控制措施到位昆蟲/滅鼠常規(guī)和持續(xù)監(jiān)測(cè)應(yīng)急電源短期：使用UPS用為關(guān)鍵操作。長(zhǎng)期：柴油/天燃?xì)獍l(fā)生器微型室的環(huán)境監(jiān)測(cè)溫度和濕度控制/監(jiān)測(cè)室和樣品儲(chǔ)存區(qū)能夠?yàn)g覽警報(bào)系統(tǒng)系統(tǒng)必須提供即時(shí)的溫度/濕度條件下的持續(xù)記錄/跟蹤變化控制-設(shè)施查出變化對(duì)整體運(yùn)作的影響驗(yàn)證新的儀器/設(shè)備驗(yàn)證計(jì)劃供應(yīng)商評(píng)估用戶的功能需求IQ/OQ/PQ一般測(cè)試計(jì)劃和存檔驗(yàn)證摘要系統(tǒng)驗(yàn)收和質(zhì)量保證審批系統(tǒng)

32、維護(hù)重資格化、變化控制、標(biāo)準(zhǔn)操作程序遺留系統(tǒng)的回顧性驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃收集歷史數(shù)據(jù)，以支持過去的操作，并證明繼續(xù)使用驗(yàn)證摘要系統(tǒng)驗(yàn)收和質(zhì)量保證批準(zhǔn)系統(tǒng)維護(hù)。 儀器/設(shè)備校準(zhǔn)和維護(hù)M&C的程序-計(jì)量組操作/維護(hù)/校準(zhǔn)/資格程序建立間隔基于使用，內(nèi)部需求和供應(yīng)商的建議校準(zhǔn)可溯源到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)局(NIST)盡可能在M&C記錄本中詳細(xì)的存檔有效的“標(biāo)簽”的系統(tǒng)保證不使用非驗(yàn)證/沒維修儀器變化控制-設(shè)備接近驗(yàn)證的影響設(shè)備運(yùn)行-PQ到IQ/PQ途徑方法退休計(jì)劃，關(guān)閉了的PQ建議質(zhì)量到操作運(yùn)營(yíng)中質(zhì)量方針：基于整體業(yè)務(wù)和管理理念，使命和目標(biāo)質(zhì)量體系的詳細(xì)概述為員工提供明確的指導(dǎo)生產(chǎn)分析數(shù)據(jù)。文件控制容易獲得SO

33、Ps/方法/法規(guī)如果使用LIMS，印刷的SOP/方法/法規(guī)過期合同實(shí)驗(yàn)室的具體挑戰(zhàn)：其他指令不包括在方法里；實(shí)驗(yàn)室需要捕捉到這一信息的機(jī)制樣品控制分配到控制位置每人都可追查(監(jiān)管鏈)常規(guī)質(zhì)量控制檢查質(zhì)量建設(shè)到運(yùn)營(yíng)的關(guān)鍵幫助防止數(shù)據(jù)的歷史評(píng)價(jià)的需要要平衡成本與效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡資格/日常檢查 每年由供應(yīng)商服務(wù)雙年度USP準(zhǔn)確的重量資格每天S級(jí)重量檢測(cè)色譜分析-超出系統(tǒng)適用性空白-過濾了樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶劑檢查標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)系統(tǒng)的適用性(每6小時(shí))測(cè)試前加權(quán)的劑型基于儀器、柱、方法、客戶和分析師有能力查詢數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室記錄/文檔實(shí)驗(yàn)室記錄數(shù)據(jù)為自由形式的文檔建立標(biāo)準(zhǔn)預(yù)格式化的工作表有優(yōu)勢(shì)文檔中的錯(cuò)誤代碼電子記錄審計(jì)途

34、徑和盥洗室的能力備份歸檔和恢復(fù)查詢。實(shí)驗(yàn)室記錄/文檔明確定義在程序中的原始數(shù)據(jù)第一個(gè)電子信號(hào)被數(shù)據(jù)系統(tǒng)捕獲從Karl Ficsher滴定的打印分析師筆記本記錄樣品重量。未使用的數(shù)據(jù)-加以解釋，并詳細(xì)記錄：失敗的QC分析師錯(cuò)誤Regulatory Compliance for Analytical LaboratoriesFDA Good Laboratory Practices(GLP)FDA Current Good Manufacturing Practices(cGMP)ISO-9000 Series of StandardsICH Harmonization GuidelinesHow

35、 to pass FDA Inspection得到實(shí)踐檢驗(yàn)的知識(shí)：什么檢查員要尋找成功的準(zhǔn)備和管理巡查過程典型的合規(guī)性問題，并積極遵守執(zhí)行模擬檢查心理檢查GMP Compliance: FDA CFR regulations21 CFR Parts 110, 111-Food GMP21 CFR Part 11121 CFR Parts 210, 211, 212-Drug Pharmaceutical GMP如何通過FDA檢查FDA檢查指南藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室(7/93)藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室提供在藥品生產(chǎn)和控制的最重要職能之一。一個(gè)cGMP法規(guī)的重要部分(21 CFR 211)涉及到的質(zhì)量控制實(shí)

36、驗(yàn)室和產(chǎn)品檢測(cè)。FDA檢查的目的：作為最低要求，各藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)接受一個(gè)全面的GMP評(píng)估，每一兩年法定檢驗(yàn)義務(wù)的一部分。檢查可能包括：具體的方法、將用于測(cè)試新產(chǎn)品符合GMP的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的一致性評(píng)估、具體方面的實(shí)驗(yàn)室操作。典型的cGMP符合性問題質(zhì)量體系教材體系生產(chǎn)體系實(shí)驗(yàn)室體系設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)檢查會(huì)深入到檢查每一個(gè)部門、個(gè)人/記錄與報(bào)告FDA檢查不是檢查個(gè)別產(chǎn)品而是要確認(rèn)藥廠操作是否適當(dāng)，能否生產(chǎn)安全藥品。核心知識(shí)GxPs瀏覽GMP符合規(guī)則生物技術(shù)：遵守注意事項(xiàng)概述API批量制造廠遵循的GMP原則良好的文檔的原則電子記錄和電子簽名工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵概念變更控制FDA的檢查藥品生產(chǎn)

37、企業(yè)的意識(shí)了解批準(zhǔn)后變更。FDA檢驗(yàn)的準(zhǔn)備FDA希望復(fù)雜的、高度的技術(shù)和專門的檢測(cè)設(shè)備，操作程序和數(shù)據(jù)處理，以及科學(xué)實(shí)驗(yàn)室操作將評(píng)估等事項(xiàng)的專門知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室分析師。FDA希望調(diào)查員、分析員和其他人員一起工作，并建議管理部門，當(dāng)需要額外的專業(yè)知識(shí)來完成一個(gè)有意義的檢查。參加在批準(zhǔn)前檢查FDA小組成員必須閱讀和熟悉GMP合規(guī)計(jì)劃7436.832，前置審批的檢查/調(diào)查。CDER可能已發(fā)出警告信，贊助商必須糾正之前批準(zhǔn)NDA/ANDA和補(bǔ)充。視察組預(yù)計(jì)在民政事務(wù)年審查這些文件，他們預(yù)計(jì)將要求公司獲得這些信件。該小組應(yīng)評(píng)估這些信件的答復(fù)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確和真實(shí)的。FDA檢驗(yàn)一般方法實(shí)驗(yàn)室檢查需要觀

38、察實(shí)驗(yàn)室在操作和使用的原料室數(shù)據(jù)評(píng)估與cGMP的遵守，并專門開展在應(yīng)用程序中的承諾或DMF。在進(jìn)行全面檢查的實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室操作的所有方面進(jìn)行評(píng)估。實(shí)驗(yàn)室記錄和操作記錄代表信息的重要來源，使工作人員和技術(shù)能力的整體質(zhì)量控制程序得到一個(gè)完整的概述。標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是完整的的和適當(dāng)?shù)?，并?yīng)當(dāng)符合實(shí)驗(yàn)室操作的書面記錄。評(píng)估實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)程序和方法，包括維護(hù)和校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和分析方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以確定在實(shí)驗(yàn)室操作的整體素質(zhì)和能力，符合cGMP法規(guī)。要求看已無法滿足規(guī)范和審查產(chǎn)品的分析結(jié)果，審查復(fù)檢，拒絕的批次分析，或返工的分析。預(yù)先準(zhǔn)備審查有關(guān)文件的產(chǎn)品配方，大量原料藥的合成，產(chǎn)品規(guī)格，產(chǎn)品的分析

39、，以及其他項(xiàng)目上。確定是否申請(qǐng)?zhí)峤坏臄?shù)據(jù)是真實(shí)的和準(zhǔn)確的，是否申請(qǐng)實(shí)際上用 來產(chǎn)生所包含的數(shù)據(jù)。視察組必須確定是否有有效的科學(xué)的理由，不能報(bào)告數(shù)據(jù)，缺乏這些數(shù)據(jù)表明該產(chǎn)品未能滿足其預(yù)定規(guī)格。有關(guān)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)的問題出現(xiàn)時(shí)，調(diào)查員和分析員可能聯(lián)絡(luò)審評(píng)化學(xué)家適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督同意。檢查應(yīng)該比較可能已產(chǎn)生的其他批次的分析結(jié)果。分析師預(yù)計(jì)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室測(cè)試批次(生物和臨床批次)，進(jìn)行測(cè)試的原始數(shù)據(jù)和應(yīng)用程序中提交的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)比較。檢查失敗(OOS)結(jié)果評(píng)估公司的系統(tǒng)研究實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試失敗這是 關(guān)鍵問題，在決定產(chǎn)品是否可以發(fā)布或拒絕，并形成復(fù)檢和重新取樣。實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤分析師可以犯分析方法上的錯(cuò)誤，使用不正確的標(biāo)準(zhǔn)，和/

40、或只是誤判的數(shù)據(jù)。必須鑒定實(shí)驗(yàn)室的錯(cuò)誤，通過OOS調(diào)查，以確定不合格的原因。非過程相關(guān)或操作錯(cuò)誤過程或相關(guān)制造過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤實(shí)驗(yàn)室調(diào)查分析師錯(cuò)誤或錯(cuò)誤的確切原因可能是難以具體確定無法識(shí)別錯(cuò)誤的原因，會(huì)影響有信心進(jìn)行復(fù)檢，不是初步結(jié)果不合格的調(diào)查詢問。期望實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)直接被記錄在筆記本。調(diào)查產(chǎn)品故障，要審查和評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室的SOP單個(gè)和多個(gè)OOS結(jié)果調(diào)查時(shí)，必須遵循特定的程序。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查單個(gè)OOS的結(jié)果，調(diào)查應(yīng)包括以下幾個(gè)步驟。在進(jìn)行一個(gè)樣品的復(fù)檢之前，必須進(jìn)行這些詢問：進(jìn)行測(cè)試的分析師，應(yīng)報(bào)告主管OOS結(jié)果。分析師和主管應(yīng)該進(jìn)行一次非正式的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，其中涉及以下幾個(gè)方面： 1.討論測(cè)試程序 2

41、.討論計(jì)算 3.檢查儀器 4.審查包含OOS結(jié)果的記錄本實(shí)驗(yàn)室調(diào)查已為多個(gè)不合格結(jié)果，要確定一個(gè)完整規(guī)模的調(diào)查。該調(diào)查涉及除實(shí)驗(yàn)室工作人員確定確切的過程或者非過程相關(guān)的錯(cuò)誤外，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員也要參與。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的調(diào)查尚無定論(錯(cuò)誤的原因是沒有確定)公司：1.不能進(jìn)行兩個(gè)復(fù)檢，基于三次測(cè)試的平均釋放2.在化學(xué)測(cè)中不能使用邊緣測(cè)試3.不能使用重取樣，承擔(dān)取樣或制備錯(cuò)誤4.可從不同藥片同一樣品進(jìn)行復(fù)檢，復(fù)驗(yàn)時(shí)被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)?見其他地方的標(biāo)準(zhǔn))正式調(diào)查擴(kuò)大超出了實(shí)驗(yàn)室的正式調(diào)查必須遵循大綱，注意糾正行動(dòng)。該公司必須：1.說明調(diào)查的原因2.提供過程序列可能千萬問題的總結(jié)3.概述必要的糾正措施保存批

42、次，并防止類似的復(fù)發(fā)4.列出可能受影響的其他批次的產(chǎn)品，這些批次和產(chǎn)品的結(jié)果，以及任何糾正行動(dòng)。具體做法是： 檢查出錯(cuò)的雇員或機(jī)器制成的其他產(chǎn)品批次 檢查所犯錯(cuò)誤的過程或操作產(chǎn)生的其他產(chǎn)品5.保證所有進(jìn)行了調(diào)查的生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員的意見和簽名，額外的測(cè)試后并批準(zhǔn)任何再加工的材料。調(diào)查文檔分析師的失誤，例如，未被發(fā)現(xiàn)的計(jì)算錯(cuò)誤，應(yīng)批定具有特殊性和證據(jù)支持。調(diào)查得出的結(jié)論，必須保留書面文件，列舉了調(diào)查的每一步。評(píng)價(jià)，結(jié)論和采取糾正措施，如有，應(yīng)予以保留在調(diào)查或失敗的報(bào)告中。調(diào)查時(shí)間框架 問題的發(fā)生，在20個(gè)工作日內(nèi)，和所有失敗的調(diào)查應(yīng)進(jìn)行記錄并寫入失敗或調(diào)查報(bào)告。產(chǎn)品不合格 復(fù)檢法院裁定，復(fù)檢：

43、必須做相同的，而不是不同的樣本 可以做第二個(gè)等分樣品相同的部分是第一等分源 可完成的部分相同較大先前收集的樣本實(shí)驗(yàn)室的目的重新取樣 放行失敗測(cè)試和復(fù)檢產(chǎn)品，除非事故調(diào)查批露的證據(jù)樣品不具代表性或有不當(dāng)失敗準(zhǔn)備 評(píng)估每個(gè)重新取樣活動(dòng)遵守本指導(dǎo)意見。 FDA的檢查平均分析結(jié)果如果考慮的對(duì)象是總的產(chǎn)品的檢測(cè)，平均可以是一個(gè)合理和有效的方法。但作為一般規(guī)則，這種做法應(yīng)該避免，因?yàn)槠骄谏w了個(gè)別測(cè)試結(jié)果之間的變異。含量均勻度和 溶出度結(jié)果不應(yīng)該做平均獲得值。USP建議微生物濁度和板塊分析的情況下取平均值?；旌先雍驮囼?yàn) 該實(shí)驗(yàn)室提供一個(gè)混合測(cè)試的重要功能，這是必要的檢測(cè)偽劣批次的可能性增加?；旌暇鶆蚨葴y(cè)

44、試不能放棄贊成完全依賴成品檢驗(yàn)，因?yàn)槌善窓z驗(yàn)是有限的。必須通過驗(yàn)證證明，他們的抽樣技術(shù)是代表所有部分的混合濃度。這意味著，樣品必須是代表這此山崩鐘站可能有問題，例如弱混合或有熱點(diǎn)。FDA的檢查實(shí)驗(yàn)室記錄和文件實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)溶液 確定合適的標(biāo)準(zhǔn)正在使用的(沒過期，儲(chǔ)存得當(dāng))。檢查不保證其穩(wěn)定性的儲(chǔ)存溶液在使用。標(biāo)準(zhǔn)溶液經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室冰箱儲(chǔ)存。方法驗(yàn)證 方法可以在許多方面進(jìn)行驗(yàn)證。出現(xiàn)在USP方法認(rèn)為已驗(yàn)證。在ANDA已批準(zhǔn)的部分部分也認(rèn)為驗(yàn)證了。公司可以對(duì)他們的方法進(jìn)行驗(yàn)證研究。系統(tǒng)適用性不構(gòu)成方法驗(yàn)證。FDA的檢查設(shè)備原材料測(cè)試在過程控制和規(guī)范 在190.0%110.0%釋放法，規(guī)范的產(chǎn)品可能有限制的95%105.0%的混合進(jìn)程。穩(wěn)定性電腦實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)FDA的檢查實(shí)驗(yàn)室管理實(shí)驗(yàn)室工作和人員管理，評(píng)價(jià)分析結(jié)果是整體管理控制實(shí)驗(yàn)室評(píng)估中的重要組成部分?？缍缺O(jiān)控，人員資格，分析家使用，和實(shí)驗(yàn)室的責(zé)任范圍是很重要的問題在確定的整體管理和監(jiān)督工作的質(zhì)量檢查。單獨(dú)或總體這些因素都是反對(duì)的基礎(chǔ)，只有當(dāng)他們顯示不足的cGMP所需的