藥理學(xué)43 四環(huán)素類及氯霉素類課件

1、第43章 四環(huán)素類及氯霉素類 Chapter 43 Tetracyclines and Chloramphenicols河北醫(yī)科大學(xué) 張永健四環(huán)素類（tetracyclines）和氯霉素類（chloramphenicols）抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素（“broad-spectrum” antibiotics）。 The tetracyclines are active against a wide range of aerobic and anaerobic gram-positive and g

2、ram-negative bacteria. They also are effective against some microorganisms that are resistant to cell-wall-active antimicrobial agents, such as Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasms pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma, some atypical mycobacteria, and Plasmodium spp. They are

3、not active against fungi. 第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素一、 四環(huán)素類抗生素的共性 四環(huán)素類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，均具有駢四苯母核，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩類。天然產(chǎn)品有金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、四環(huán)素等。因金霉素不良反應(yīng)多，多外用。半合成產(chǎn)品有美他環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）等。國內(nèi)主要應(yīng)用多西環(huán)素。【藥理作用】Tetracyclines抗生素為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時有抑菌作用，高濃度時對某些細(xì)菌呈殺菌作用。其抗菌譜包括常見的革蘭陽性與革蘭陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、螺旋體、支原體、衣原體等，對某些原蟲也有抑制作用。在眾多常用tetrac

4、yclines抗生素中，以米諾霉素的抗菌活性最強(qiáng)，多西環(huán)其次，四環(huán)素最差。【耐藥性】1.與抑制因子結(jié)合 抑制因子失活 由質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在細(xì)菌細(xì)胞膜表達(dá) 促進(jìn)藥物排出細(xì)胞外2. tetracyclines與核蛋白體保護(hù)因子（Tet M和Tet O）結(jié)合 tetracyclines與核蛋白體結(jié)合 3.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶?！倔w內(nèi)過程】 吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影響。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影響。Tetracyclines可與金屬離子（

5、Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴幗档臀敢核岫?，也不利于tetracyclines的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。代謝與排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝臟代謝外，其余tetracyclines抗生素主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過，從腎臟排泄。 1立克次體感染。 2衣原體感染。 3支原體感染。 4螺旋體感染。 5細(xì)菌性感染。 【臨床應(yīng)用】1胃腸道反應(yīng)。2

6、二重感染。3影響牙齒和骨骼的發(fā)育。4肝毒性。5光毒性。6. 腎毒性。7腦假瘤。8前庭反應(yīng)。9. 過敏反應(yīng)。 【不良反應(yīng)】第二節(jié) 氯霉素類抗生素 氯霉素 Chloramphenicol 【藥理作用】 Chloramphenicol為廣譜抗生素，不僅可有效地抑制各種細(xì)菌，也能有效地抑制立克次體等其他病原微生物。其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽性菌為強(qiáng)，在低濃度時即對流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌對chloramphenicol敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對其也較為敏感。對厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚?，包括脆弱桿菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)

7、桿菌等。對病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對病原體不同，chloramphenicol有時 是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。 【耐藥性】細(xì)菌對chloramphenicol的耐藥性主要是通過R因子編碼的chloramphenicol乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使chloramphenicol轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的乙?；a(chǎn)物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對chloramphenicol的耐藥則與細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，即使chloramphenicol不易進(jìn)入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這種通透性改變也可能是對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。 【體內(nèi)過程】 1.吸

8、收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成chloramphenicol才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為chloramphenicol的前體藥物。 2分布： 血漿蛋白結(jié)合率為50%60%?？蓮V泛分布到全身組織和體液，易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。 3代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%10%的原形藥

9、物從腎小球?yàn)V過由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。t1/2為1.54 h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則可加速chloramphenicol在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。 【臨床應(yīng)用】1細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。2傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染 3細(xì)菌性眼部感染4厭氧菌感染。5其他：Chloramphenicol可用于洛磯山斑疹熱和Q熱等立克次體感染，療效與tetracyclines抗生素相當(dāng)。也用于回歸熱、鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等的治療。對doxycycline過敏者、孕婦、兒童（8歲以下）等可以選用。 【不良反

10、應(yīng)與注意事項(xiàng)】1再生障礙性貧血。2灰嬰綜合征。3骨髓抑制。4其他：在6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血。可引起末梢神經(jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病。偶見各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等。長期口服chloramphenicol可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向。還能引起二重感染。 【藥物相互作用】 1由于抑制肝藥酶，而抑制warfarin、phenytoin sodium、tolbutamide和chlorpromazine等代謝，增強(qiáng)它們對機(jī)體的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。 2Rifampicin、phenytoin sodium、phenobarbital等可促進(jìn)chloramphenicol的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。 3Chloramphenicol與penicillin合用治療細(xì)菌性腦膜炎時，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用penicillin，后用chloramphenicol。因?yàn)榍罢邽榉敝称跉⒕?，后者為快速抑菌劑，二者同時給藥時chlor