主要研究信息匯總表要求解讀課件

1、主要研究信息匯總表要求解讀主講人： 張玉琥講習組成員：張 寧 張哲峰 黃曉龍 馬玉楠藥品審評中心 2011.06 1 前言 基本填寫要求 總體結構 具體內容 總結及說明2前 言背景介紹 ICH CTD ：Module 2 Quality Overall Summary FDA ： QbR EMEA ：Expert Report WHO：Pharmaceutical Quality Information Form3前 言設計目標 以簡明、結構化的方式對原料藥/制劑的 研究信息進行全面總結和說明 規(guī)范藥品注冊和藥品審評 提高藥品注冊和審評的質量及效率 4Dissolution, Assay/Po

2、tency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium StearatePSMoistureMorphologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDro

3、p HeightDust CollectionPre- and Compression ForcesMachine SpeedVariability in Fill Weight & ForcesFeed Frame SettingsFeed Hopper SettingsCam SelectionTooling CoatingHopper and Press DesignsMeasurement Systems CapabilityMaterial TransferMethod of DischargeMethod ofTransportStorageContainerBlendingSur

4、face FinishSpeedTimeOrder of AdditionDischarge RateBlender DesignFill VolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalytical Methods Accuracy RepeatabilityDetectionLimitQuantiation Limit Precision Range LinearityMoistureBased on TPQP5基本填寫要求 信息的一致性 本表中的信息基于申報資料抽提，各項內容和數據應與申報資料保持一致

5、。 信息的關鍵性 在保證全面呈現信息的基礎上，重點突出關鍵質量特性 信息的索引性 同申報資料及相關附件標明索引、保持對應 格式的固定性 本表的格式、目錄及項目編號不能改變6基本填寫要求特別說明： 主要研究信息匯總表 ICH CTD ：module 2 圍繞評價的需要，結合我國的現實研發(fā)狀況，細化了填寫要求，增加了部分項目的提交力度： - 研發(fā)過程中的工藝變更歷史 - 工藝研究數據匯總信息 - 大生產的擬定批量 - .7總體結構8總體結構9總體結構10總體結構11具體內容原料藥2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱 中文通用名 英文通用名 化學名2.3.S.1.2 結構 結構式 分

6、子式 分子量2.3.S.1.3 理化性質122.3.S.1.3 理化性質 - 性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài)) - 熔點或沸點 - 比旋度 - 溶解性 - 溶液pH - 分配系數 - 解離常數 - 將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物） - 粒度 - 生物學活性132.3.S.2 生產信息2.3.S.2.1 生產商2.3.S.2.2 生產工藝和過程控制2.3.S.2.3 物料控制2.3.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 2.3.S.2.6 生產工藝的開發(fā)142.3.S.2.1 生產商 - 生產商的名稱（全稱） - 生產商的地址 - 生產場所的

7、地址 - GMP聲明152.3.S.2.2 生產工藝和過程控制（1）工藝流程圖 直接引入申報資料3.2.S.2.2項下的流程圖（2）工藝描述 按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應的原料、試劑、溶劑和產物的名稱，終產物的精制方法等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應說明。（3）生產設備：主要生產設備的型號和規(guī)格（4）大生產的擬定批量：kg（g）/批。 162.3.S.2.3 物料控制 物料名稱質量標準生產商使用步驟A企業(yè)標準*步驟1B企業(yè)標準*步驟1E*步驟2G步驟3172.3.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟及其工藝參數控

8、制范圍關鍵步驟確定依據參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質量控制18舉例：Xx的合成中有三個關鍵步驟，分別為縮合反應、結晶步驟和干燥步驟，具體如下表所示：關鍵步驟關鍵工藝參數及控制范圍對質量的影響縮合反應嚴格控制叔丁醇鈉加入的溫度20影響收率結晶步驟加水時的溫度60加水完成和晶種加入之間的時間間隔 0.5小時確保產生正確的晶型干燥步驟控制干燥的溫度80影響產品純度19 合成中間體A2的質量標準 合成中間體A3的質量標準項目方法要求鑒定IR符合參照品純度HPLC法過氧化物 不得超過1.0總雜質 不得超過2.0含量測定滴定不得少于97.0項目方法要求外觀目測棕

9、色或赤褐色結晶狀粉末鑒定IR符合參照品水分干燥失重不得過0.5%含量測定滴定不得少于97.020 2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 無菌原料藥： - 工藝驗證方案（編號：-，版本號：-） - 驗證報告（編號：-，版本號：-） 其他原料藥：同上 或 - 工藝驗證方案（編號：-，版本號：-） - 空白批生產記錄（編號：-，版本號：-） - 驗證承諾書詳細信息參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）212.3.S.2.6 生產工藝的開發(fā) 簡要說明工藝路線的選擇依據（例如參考文獻或自行設計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）。詳細信息參見申報

10、資料3.2.S.2.6（注明頁碼）22舉例： XX 的合成路線系根據反應原理自行設計，通過三步反應后結晶得到終產品。隨著工藝放大研究，對工藝進行了優(yōu)化，具體如下：工藝步驟小試工藝A（批量510g）中試工藝B（批量4500g）變化理由支持依據縮合反應采用NaH做為堿換用叔丁醇鈉提高安全性收率和純度未改變粗品清洗溶劑正丁醇工業(yè)酒精降低生產成本純度未改變結晶溶劑無水乙醇和水工業(yè)酒精和水降低生產成本純度未改變23工藝研究數據匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質量含量雜質性狀等242.3.S.3 特性鑒定2.3.S.3.1 結構和理化性質2.3.S.3.2 雜質252.3.S.3 特性

11、鑒定2.3.S.3.1 結構和理化性質（1）結構確證說明結構確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。列出結構確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）26（2）理化性質 常規(guī)理化性質不再贅述 對于可能影響到制劑性能的關鍵性質的測定方法和結果進行描述。 - 多晶型的研究方法和結果 - 溶劑化物/或水合物的研究方法和結果 - 粒度檢查方法和控制要求詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）272.3.S.3.2 雜質雜質情況分析詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）雜質名稱雜質結構雜質來源產品

12、中的檢出情況282.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1 質量標準2.3.S.4.2 分析方法2.3.S.4.3 分析方法的驗證2.3.S.4.4 批檢驗報告2.3.S.4.5 質量標準制定依據292.3.S.4.1 質量標準 檢查項目方法及編號放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質殘留溶劑水分含量30 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色譜方法的具體條件詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）項目分析方法含量測定HPLC法固定相：流動相：檢測波長：流速：柱溫：采集時間：系統(tǒng)適用性試驗要求：有關物質殘留溶劑312.3.S.4.3 分析方法的驗證

13、 - 按檢查方法逐項提供 - 以表格形式整理驗證結果詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）32項目驗證結果及結論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達到良好分離；（2）強制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗下主峰峰純度98.0%，降解產物和主成分達到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內線性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合檢測需要準確度在80%-120%濃度范圍內，平均回收率為98.7-101.3%，RSD為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD10min 主藥 30min藥液溫度：2-8藥液含量:方法及限度有關物質：方法及限度藥液微生物

14、負荷過濾除菌過濾壓力：過濾速度：過濾前后進行起泡點試驗無菌灌裝定期進行灌裝量測定凍干溶液放置時間：從配液至凍干不超過6小時初步干燥溫度和時間雜質測定：方法及限度水分測定：方法及限度692.3.P.3.5 工藝驗證和評價 無菌制劑和采用特殊工藝的制劑： - 工藝驗證方案（編號：-，版本號：-） - 驗證報告（編號：-，版本號：-） 其他制劑：同上 或 - 工藝驗證方案（編號：-，版本號：-） - 空白批生產記錄（編號：-，版本號：-） - 驗證承諾書詳細信息參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）702.3.P.4 原輔料的控制成分生產商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除712.3.P

15、.5 制劑的質量控制2.3.P.5.1 質量標準檢查項目方法及編號放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布其他含量722.3.P.5.2 分析方法2.3.P.5.3 分析方法的驗證2.3.P.5.4 批檢驗報告2.3.P.5.5 雜質分析2.3.P.5.6 質量標準制定依據2.3.P.6 對照品 732.3.P.5.5 雜質分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準742.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1 穩(wěn)定性總結2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性方案2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數據752.3.P.7.1 穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產日期生產地點批量內包裝材料76（2）研究內容 常規(guī)穩(wěn)定性研究類型放置條件考察項目已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗中間條件試驗長期試驗其它試驗77項目放置條件考察時間考察項目分析