第-43-章-抗真菌藥課件

1、第四十三章 抗真菌藥Antifungal Drugs 第四十三章 抗真菌藥Antifungal Drugs 內(nèi)容提要抗真菌藥 抗生素類抗真菌藥 唑類抗真菌藥 丙烯胺類抗真菌藥 嘧啶類抗真菌藥內(nèi)容提要抗真菌藥 學(xué)習(xí)重點(diǎn) 掌握：抗各類抗真菌藥代表藥物的特點(diǎn)。 熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。 教學(xué)基本要求學(xué)習(xí)重點(diǎn) 教學(xué)基本要求抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為 抗生素類(antibiotic)抗真菌藥 唑類(azole)抗真菌藥 丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥 嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等。 抗

2、真菌藥抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制兩性霉素B(amphotericin B) 兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時有殺菌作用。 兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。 抗生素類抗真菌藥 兩性霉素B(amphotericin B) 抗生素類抗真菌靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦 膜炎時，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對新隱

3、球菌病的治愈率為75，死亡率下降2530。 口服僅用于腸道真菌感染。 局部應(yīng)用治療皮膚、粘膜及眼角膜等表淺部真菌感染。臨床應(yīng)用 靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦 臨床應(yīng)用 較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。 應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調(diào)整劑量。 不良反應(yīng) 較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀兩性霉素脂質(zhì)體近年來已有3種供臨床使用： 脂質(zhì)體劑型（AmBisome），用脂質(zhì)體將兩性霉素

4、B包裹而成膠樣分散（ABCD），用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹脂質(zhì)體 復(fù)合物（ABLC），是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成兩性霉素脂質(zhì)體近年來已有3種供臨床使用：兩性霉素脂質(zhì)體制劑 均能減輕兩性霉素B的毒性尤其是腎臟毒性明顯減少與輸液有關(guān)的毒性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、 惡心仍可發(fā)生但發(fā)生率要比傳統(tǒng)兩性霉素B低。兩性霉素脂質(zhì)體制劑 均能減輕兩性霉素B的毒性抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌伲瑑H適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部應(yīng)用時不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡?/p>

5、時性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 制霉菌素 (nystatin) 抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。 可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。灰黃霉素(grifulvin) 灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽胞菌屬和毛菌灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療效較好，指(趾)甲癬療效較差。 常見有頭

6、痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療效較好，指(趾)唑類(azoles)抗真菌藥可分成 咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。 咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。 唑類抗真菌藥 唑類(azoles)抗真菌藥可分成唑類抗真菌藥 唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長

7、或使真菌死亡。 作用機(jī)制 唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物 酮康唑是第一個口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。 如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反應(yīng)較多。酮康唑(ketoconazole) 酮康唑(ketoconazole) 咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服時生物利用度很低。 目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和粘膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿 咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)

8、 咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 咪康唑(miconazole)和益康克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服不易吸收，血藥峰 濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染。 克霉唑(clotrimazole) 克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 克霉唑(clotrimazole) 聯(lián)苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜

9、裂。聯(lián)苯芐唑(bifonazole) 聯(lián)苯芐唑(bifonazole) 伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好，生物利用度約55%。 不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)51氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效?？诜挽o脈給藥均有效。

10、 不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。 氟康唑(fluconazole)氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10500倍。 對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。 伏立康唑(voriconazole) 伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具特比萘芬(terbinafine)活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉

11、菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。 外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對深部真菌感染如曲霉菌感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染等，需與唑類藥物或兩性霉素B合用，才可獲良好結(jié)果。 不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)，較少發(fā)生肝炎和皮疹。 丙烯胺類抗真菌藥特比萘芬(terbinafine)丙烯胺類抗真菌藥氟胞嘧啶(flucytosine) 氟胞嘧啶在敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶，再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑?，影響DNA的合成。 主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，

12、療效不如兩性霉素B。由于易透過血腦屏障，對隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨(dú)應(yīng)用，常與兩性霉素B合用。嘧啶類抗真菌藥 氟胞嘧啶(flucytosine) 嘧啶類抗真菌藥 氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到5%，廣泛分布于深部體液中?？诜?h后血中濃度達(dá)高峰，90%通過腎小球?yàn)V過由尿中排出。t1/2為3.5h。在腎功能衰竭時t1/2可延長至200h。 不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、尿素氮升高等。用藥期間注意檢查血象和肝、腎功能，如有異常立即停藥，孕婦禁用。 氟胞嘧啶(flucytosine) 氟胞嘧啶口服吸收

13、良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到抗真菌藥物作用機(jī)制抗真菌藥物作用機(jī)制謝謝！謝謝！11醉翁亭記 1反復(fù)朗讀并背誦課文，培養(yǎng)文言語感。2結(jié)合注釋疏通文義，了解文本內(nèi)容，掌握文本寫作思路。3把握文章的藝術(shù)特色，理解虛詞在文中的作用。4體會作者的思想感情，理解作者的政治理想。一、導(dǎo)入新課范仲淹因參與改革被貶，于慶歷六年寫下岳陽樓記，寄托自己“先天下之憂而憂，后天下之樂而樂”的政治理想。實(shí)際上，這次改革，受到貶謫的除了范仲淹和滕子京之外，還有范仲淹改革的另一位支持者北宋大文學(xué)家、史學(xué)家歐陽修。他于慶歷五年被貶謫到滁州，也就是今天的安徽省滁州市。也是在此期間，歐陽修在滁州留下了不遜于岳陽樓記的

14、千古名篇醉翁亭記。接下來就讓我們一起來學(xué)習(xí)這篇課文吧！【教學(xué)提示】結(jié)合前文教學(xué)，有利于學(xué)生把握本文寫作背景，進(jìn)而加深學(xué)生對作品含義的理解。二、教學(xué)新課目標(biāo)導(dǎo)學(xué)一：認(rèn)識作者，了解作品背景作者簡介：歐陽修(10071072)，字永叔，自號醉翁，晚年又號“六一居士”。吉州永豐(今屬江西)人，因吉州原屬廬陵郡，因此他又以“廬陵歐陽修”自居。謚號文忠，世稱歐陽文忠公。北宋政治家、文學(xué)家、史學(xué)家，與韓愈、柳宗元、王安石、蘇洵、蘇軾、蘇轍、曾鞏合稱“唐宋八大家”。后人又將其與韓愈、柳宗元和蘇軾合稱“千古文章四大家”。關(guān)于“醉翁”與“六一居士”：初謫滁山，自號醉翁。既老而衰且病，將退休于潁水之上，則又更號六一

15、居士?？陀袉栐唬骸傲缓沃^也？”居士曰：“吾家藏書一萬卷，集錄三代以來金石遺文一千卷，有琴一張，有棋一局，而常置酒一壺。”客曰：“是為五一爾，奈何？”居士曰：“以吾一翁，老于此五物之間，豈不為六一乎？”寫作背景：宋仁宗慶歷五年(1045年)，參知政事范仲淹等人遭讒離職，歐陽修上書替他們分辯，被貶到滁州做了兩年知州。到任以后，他內(nèi)心抑郁，但還能發(fā)揮“寬簡而不擾”的作風(fēng)，取得了某些政績。醉翁亭記就是在這個時期寫就的。目標(biāo)導(dǎo)學(xué)二：朗讀文章，通文順字1初讀文章，結(jié)合工具書梳理文章字詞。2朗讀文章，劃分文章節(jié)奏，標(biāo)出節(jié)奏劃分有疑難的語句。節(jié)奏劃分示例環(huán)滁/皆山也。其/西南諸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深

16、秀者，瑯琊也。山行/六七里，漸聞/水聲潺潺，而瀉出于/兩峰之間者，釀泉也。峰回/路轉(zhuǎn)，有亭/翼然臨于泉上者，醉翁亭也。作亭者/誰？山之僧/曰/智仙也。名之者/誰？太守/自謂也。太守與客來飲/于此，飲少/輒醉，而/年又最高，故/自號曰/醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之間也。山水之樂，得之心/而寓之酒也。節(jié)奏劃分思考“山行/六七里”為什么不能劃分為“山/行六七里”？明確：“山行”意指“沿著山路走”，“山行”是個狀中短語，不能將其割裂?！巴?蔚然而深秀者”為什么不能劃分為“望之蔚然/而深秀者”？明確：“蔚然而深秀”是兩個并列的詞，不宜割裂，“望之”是總起詞語，故應(yīng)從其后斷句?！窘虒W(xué)提示】引導(dǎo)

17、學(xué)生在反復(fù)朗讀的過程中劃分朗讀節(jié)奏，在劃分節(jié)奏的過程中感知文意。對于部分結(jié)構(gòu)復(fù)雜的句子，教師可做適當(dāng)?shù)闹v解引導(dǎo)。目標(biāo)導(dǎo)學(xué)三：結(jié)合注釋，翻譯訓(xùn)練1學(xué)生結(jié)合課下注釋和工具書自行疏通文義，并畫出不解之處。【教學(xué)提示】節(jié)奏劃分與明確文意相輔相成，若能以節(jié)奏劃分引導(dǎo)學(xué)生明確文意最好；若學(xué)生理解有限，亦可在解讀文意后把握節(jié)奏劃分。2以四人小組為單位，組內(nèi)互助解疑，并嘗試用“直譯”與“意譯”兩種方法譯讀文章。3教師選擇疑難句或值得翻譯的句子，請學(xué)生用兩種翻譯方法進(jìn)行翻譯。翻譯示例：若夫日出而林霏開，云歸而巖穴暝，晦明變化者，山間之朝暮也。野芳發(fā)而幽香，佳木秀而繁陰，風(fēng)霜高潔，水落而石出者，山間之四時也。直譯

18、法：那太陽一出來，樹林里的霧氣散開，云霧聚攏，山谷就顯得昏暗了，朝則自暗而明，暮則自明而暗，或暗或明，變化不一，這是山間早晚的景色。野花開放，有一股清幽的香味，好的樹木枝葉繁茂，形成濃郁的綠蔭。天高氣爽，霜色潔白，泉水淺了，石底露出水面，這是山中四季的景色。意譯法：太陽升起，山林里霧氣開始消散，煙云聚攏，山谷又開始顯得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明變化的，就是山中的朝暮。春天野花綻開并散發(fā)出陣陣幽香，夏日佳樹繁茂并形成一片濃蔭，秋天風(fēng)高氣爽，霜色潔白，冬日水枯而石底上露，如此，就是山中的四季。【教學(xué)提示】翻譯有直譯與意譯兩種方式，直譯鍛煉學(xué)生用語的準(zhǔn)確性，但可能會降低譯文的美感；

19、意譯可加強(qiáng)譯文的美感，培養(yǎng)學(xué)生的翻譯興趣，但可能會降低譯文的準(zhǔn)確性。因此，需兩種翻譯方式都做必要引導(dǎo)。全文直譯內(nèi)容見我的積累本。目標(biāo)導(dǎo)學(xué)四：解讀文段，把握文本內(nèi)容1賞析第一段，說說本文是如何引出“醉翁亭”的位置的，作者在此運(yùn)用了怎樣的藝術(shù)手法。明確：首先以“環(huán)滁皆山也”五字領(lǐng)起，將滁州的地理環(huán)境一筆勾出，點(diǎn)出醉翁亭坐落在群山之中，并縱觀滁州全貌，鳥瞰群山環(huán)抱之景。接著作者將“鏡頭”全景移向局部，先寫“西南諸峰，林壑尤美”，醉翁亭坐落在有最美的林壑的西南諸峰之中，視野集中到最佳處。再寫瑯琊山“蔚然而深秀”，點(diǎn)山“秀”，照應(yīng)上文的“美”。又寫釀泉，其名字透出了泉與酒的關(guān)系，好泉釀好酒，好酒叫人醉。

20、“醉翁亭”的名字便暗中透出，然后引出“醉翁亭”來。作者利用空間變幻的手法，移步換景，由遠(yuǎn)及近，為我們描繪了一幅幅山水特寫。2第二段主要寫了什么？它和第一段有什么聯(lián)系？明確：第二段利用時間推移，抓住朝暮及四季特點(diǎn)，描繪了對比鮮明的晦明變化圖及四季風(fēng)光圖，寫出了其中的“樂亦無窮”。第二段是第一段“山水之樂”的具體化。3第三段同樣是寫“樂”，但卻是寫的游人之樂，作者是如何寫游人之樂的？明確：“滁人游”，前呼后應(yīng)，扶老攜幼，自由自在，熱鬧非凡；“太守宴”，溪深魚肥，泉香酒洌，美味佳肴，應(yīng)有盡有；“眾賓歡”，投壺下棋，觥籌交錯，說說笑笑，無拘無束。如此勾畫了游人之樂。4作者為什么要在第三段寫游人之樂？明

21、確：寫滁人之游，描繪出一幅太平祥和的百姓游樂圖。游樂場景映在太守的眼里，便多了一層政治清明的意味。太守在游人之樂中酒酣而醉，此醉是為山水之樂而醉，更是為能與百姓同樂而醉。體現(xiàn)太守與百姓關(guān)系融洽，“政通人和”才能有這樣的樂。5第四段主要寫了什么？明確：寫宴會散、眾人歸的情景。目標(biāo)導(dǎo)學(xué)五：深入解讀，把握作者思想感情思考探究：作者以一個“樂”字貫穿全篇，卻有兩個句子別出深意，不單單是在寫樂，而是另有所指，表達(dá)出另外一種情緒，請你找出這兩個句子，說說這種情緒是什么。明確：醉翁之意不在酒，在乎山水之間也。醉能同其樂，醒能述以文者，太守也。這種情緒是作者遭貶謫后的抑郁，作者并未在文中袒露胸懷，只含蓄地說：“醉能同其樂，醒能述以文者，太守也?！贝司渑c醉翁亭的名稱、“醉翁之意不在酒，在乎山水之間也”前后呼應(yīng)，并與“滁人游”“太守宴”“眾賓歡”“太守醉”連成一條抒情的線索，曲折地表達(dá)了作者內(nèi)心復(fù)雜的思想感情。目標(biāo)導(dǎo)學(xué)六：賞析文本，感受文本藝術(shù)特色1在把握作者復(fù)雜感情的基礎(chǔ)上朗讀文本。2反復(fù)朗讀，請同學(xué)說說本文讀來有哪些特點(diǎn)，為什么會有這些特點(diǎn)。(1)句法上大量運(yùn)用駢偶句，并夾有散句，既整齊又富有變化，使文章越發(fā)顯得音調(diào)鏗鏘，形成一種駢散結(jié)合的獨(dú)特風(fēng)格。如“野芳發(fā)而幽香，佳木秀而繁陰”“朝而往，暮而歸，四時之景不同，而樂亦無窮也”。(2)文章多用判斷句，層次極