生物化學(xué)第16章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

1、細(xì)胞信息傳遞 第 16 章Cell Communication and Signal Transduction概 述單細(xì)胞生物 直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物 通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)細(xì)胞信息傳遞方式 通過相鄰細(xì)胞的直接接觸 通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 第 一 節(jié) 信 息 物 質(zhì)Signal Molecules 化學(xué)性質(zhì)* 蛋白質(zhì)和肽

2、類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）* 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)(synaptic signal)特點(diǎn)由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。例如： 乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分 類按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為:含氮激素如腎上腺素、甲狀腺素、 促甲狀腺激素 、胰高血糖素、胰島素、生長激素等 類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等 按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素: 除甲狀腺素外其

3、他的含氮激素 （三）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)(paracrine signal 特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌； 不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。例如生長因子、前列腺素等。（四）氣體信號(hào) 例如* NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)定 義細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellular signal molecules) 第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)?；瘜W(xué)性質(zhì)無機(jī)離子：如 Ca2+ 脂類衍生物：如DAG、Cer糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號(hào)蛋白分

4、子第 二 節(jié) 受 體Receptor能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱 配體(ligand)。受體的定義是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異性識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。 根據(jù)細(xì)胞定位分：一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membrane receptor)1. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs） 又稱七個(gè)跨膜

5、螺旋受體/蛇型受體 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。 G蛋白(guanylate binding protein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組成。有兩種構(gòu)象：活化型 -GTP（催化亞基） + （調(diào)節(jié)亞基）非活化型 -GDP HsHiGTPGTPsGSiGis-GTPi-GTPAC*AC 胞液質(zhì)膜ATPcAMPPPiAMP磷酸二酯酶 兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變RiGDPGDP2.配體門控離子通道受體，即環(huán)狀受體 是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體

6、通道配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。最終效應(yīng)：細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道受體： 陽離子通道：如乙酰膽堿、谷氨酸的受體； 陰離子通道：如甘氨酸、-氨基丁酸的受體。3. 單個(gè)跨膜螺旋受體 含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶

7、偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體） 自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) 2）受體跨膜區(qū)由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)-螺旋，高度疏水。 1）胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。 3）胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1） 位于C末端

8、，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。 受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4） 該受體的下游常含有： SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrin homology domain) 識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電的磷脂結(jié)合 TGF的型和型受體 甘氨酸-絲氨酸結(jié)構(gòu)域4. 具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域 （1）膜受體(membrane receptor) *三聚體或四聚體 *心鈉肽（

9、ANP）和鳥苷蛋白等通過 此起作用 （2）胞質(zhì)受體(cytosol receptor) *由、亞基組成的雜二聚體 *大部分為可溶性受體 * 配體 ：NO、CO等 1. 受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)常含有與SV40 大T抗原相似的核定位信號(hào)NLS核受體結(jié)構(gòu)示意圖目 錄2.相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等3.功 能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元

10、件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 二、受體作用的特點(diǎn) 高度專一性 高度親和力 可飽和性 特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（）配體受體結(jié)合曲線 三、受體活性的調(diào)節(jié)（自學(xué)） 磷酸化與脫磷酸化作用 膜磷脂代謝的影響 酶促水解作用 蛋白的調(diào)節(jié)第 三 節(jié)信息的傳遞途徑 Signal Transduction Pathway 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF-途徑 （一）cAMP - 蛋白激酶途徑組成：胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， c

11、AMP，蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)1. cAMP 的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)2cAMP的作用機(jī)理PKA的激活R 調(diào)節(jié)亞基 C 催化亞基cAMP-dependent protein kinase，PKA3PKA的作用 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。(2) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA

12、序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)。可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。ATPcAMP蛋白激酶A蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速信息效應(yīng)AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié)RGAC腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP（第二信使） 無活性PKA 有活性PKA ATP Mg 2+ 無活性的磷酸化酶b激酶 有活性的磷酸化酶b激酶-P 無活性的磷酸化酶b 有活性的磷酸化酶a-PATP Mg 2+糖原磷酸化

13、酶的激活與失活腎上腺素受體102104106 糖原 葡萄糖108腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )(1) DAG，IP3的生物合成和功能 PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)PLCDAG + IP DAG，IP3的 功 能：DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同

14、下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放(2) PKC 的結(jié)構(gòu)與生理功能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4 )和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域和催化域。C1：富含 Cys，DAG 結(jié)合部位C2：Ca2+ 結(jié)合部位 調(diào)節(jié)域C3：ATP 結(jié)合部位C4：結(jié)合底物并進(jìn)行磷酸化轉(zhuǎn)移的場(chǎng)所 催化域 調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。 * PKC的生理功能 調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化目 錄2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑

15、組成：受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、 CaM激酶( Ca2+ CaM激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)分子中含有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，都可結(jié)合Ca2+(每個(gè) CaM實(shí)際可結(jié)合4個(gè)Ca2+)，CaM構(gòu)象發(fā)生變化，由無活性變?yōu)橛谢钚?，?duì)靶酶的親和力可提高數(shù)萬倍。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。鈣調(diào)蛋白（CaM）作用機(jī)理 受體 Gp磷脂酶CDAG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)蛋白（CaM）Ca2+-CaM PKCDAG-PKC特異性鈣調(diào)蛋白激酶 多功能鈣調(diào)蛋白激酶 蛋白質(zhì)磷酸蛋白質(zhì)其他蛋白質(zhì)生理效應(yīng)IP3和DAG介導(dǎo)的信息傳遞途徑代謝變化IP3Ca

16、2+Ca2+PIP2質(zhì)膜胞漿胞外NE,ADH（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成：cGMP的合成和降解： GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能：NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞 膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶分 類：受體型TPK

17、（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK（五）核因子B途徑核因子B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF- BNF- B的激活過程示意圖目 錄該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。（六）TGF-途徑SMAD最早被證實(shí)的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs) 二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞胞內(nèi)受體 核內(nèi)受體 胞漿內(nèi)受體配體類固醇激素甲狀腺激素類固