超聲在胎兒先天性感染中的作用（全文）

1、最新超聲在胎兒先天性感染中的作用（全文）引言超聲檢查是診斷和治療先天性感染的關(guān)鍵。在某些情況下，可能因為最初 發(fā)現(xiàn)超聲異常而對孕婦先天性感染進行血清學檢測；也可能在感染篩查或 母體表現(xiàn)出感染病癥后進行靶向超聲檢查，以檢測胎兒是否存在異常情況。 一旦診斷出先天性感染，便可以依靠超聲來幫助確定胎兒的預(yù)后并指導進 一步診治管理。本指南將探討超聲在胎兒先天性感染診斷和管理中的作用，討論超聲征象 和超聲結(jié)果的預(yù)后價值。列出了六種類型的感染及其病原體：巨細胞病毒（CMV ）、弓形蟲、細小病毒B19、風疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒（VZV , 水痘）和寨卡病毒（ZIKV ）。對每種感染，都會討論其超聲征象，與胎

2、齡 有關(guān)的感染時機以及母嬰感染的診斷，并給出適當管理的簡要概述。本指 南未涉及先天性感染的預(yù)防或常規(guī)篩查，因不同國家之間可能有所不同。 臨床醫(yī)生應(yīng)遵循當?shù)刂改希蕴峁┖Y查，篩查時胎齡，篩查方法，結(jié)果解 釋以及篩查陽性或陰性的患者的隨訪情況。盡管宮內(nèi)皰疹單純皰疹病毒（HSV ）病例已有報道，但此類感染不包括在 本文中，因為大多數(shù)新生兒HSV感染是由于胎兒直接接觸產(chǎn)道或在羊膜 早破后通過上行感染而在出生時獲得。從母體到胎兒的HSV垂直宮內(nèi)感 染極少，據(jù)估計僅5%病例屬于此類情況。鑒于細小病毒感染可能會導致長期神經(jīng)發(fā)育后遺癥，對于水腫胎或重度貧 血的胎兒，應(yīng)考慮進行腦成像（推薦等級：c）。孕婦細小病

3、毒B19感染的診斷建議接觸過感染個體，出現(xiàn)皮疹或有胎兒水腫，應(yīng)檢測細小病毒B19特異性IgM和IgG抗體（推薦等級:B ）。因為igM可能為假陰性，尤其是在無病癥患者中，igM陰性但高度可疑 細小病毒B19感染的女性應(yīng)補做分子檢測（推薦：C ）。胎兒細小病毒B19感染的診斷建議盡管在感染的胎兒的羊水和血液中都可以檢測到病毒DNA，但除非嚴重貧血胎兒否那么不建議進行侵入性檢測。（良好實踐）母嬰細小病毒B19感染的管理建議連續(xù)超聲檢查應(yīng)在感染或血清轉(zhuǎn)化后4周開始，每1-2周檢查一次至感染 后12周（推薦等級:B）o暴露后8-12周應(yīng)每1-2周檢查一次超聲，以明確腹水，心臟擴大，胎兒 水腫和MCA-

4、PSV升高的證據(jù)（推薦等級：C ）。不應(yīng)在胎兒活動時或活動后一段時間立即讀取MCA數(shù)搞推薦等級 當MCA-PSV 1.5 MoM、或出現(xiàn)腹水或水腫時，提示應(yīng)對胎兒血取樣并準備進行宮內(nèi)輸血。（推薦等級：B ）。關(guān)于預(yù)后應(yīng)告知父母出現(xiàn)水腫的受感染胎兒圍產(chǎn)期死亡的風險約為30% ,而非水腫性胎兒圍產(chǎn)期死亡的風險約為6%0存活胎兒的長期結(jié) 通常較好，水腫胎兒神經(jīng)發(fā)育異常的風險為10% （推薦等級：C ）。圖5先天性細小病毒B19感染胎兒的典型水腫超聲皮膚水腫和腹水（a）;心臟擴大，心包積液和皮膚水腫（b ）和腹水（c）風疹病毒孕婦風疹感染的診斷建議臨床醫(yī)生應(yīng)意識到風疹病毒易與其他病毒、疫苗持續(xù)免疫或自

5、身抗體交叉 反響,IgM的假陽性率較高（15-50% ）,應(yīng)結(jié)合臨床解釋其結(jié)果（推薦 等級：C ）。胎兒風疹感染的診斷建議初次感染發(fā)生在妊娠12周之前，考慮到有胎兒感染的風險和受感染的胎 兒開展為嚴重異常的風險，即使不進行侵入性檢查，也可以考慮終止妊娠（良好實踐）o羊穿在母體初次感染的6周內(nèi)進行檢測可能會導致假陰性；因此，這種情況下檢測為陰性的可以考慮以后再進行侵入性檢測（推薦等級：D ）。水痘帶狀皰疹病毒（VZV）孕婦VZV感染的診斷建議如未免疫孕婦與傳染病患者進行密切接觸（面對面接觸5分鐘或在同一房 間內(nèi)接觸15分鐘或更長時間），那么應(yīng)被認為有感染VZV的高風險（推薦 等級：D ）。進行咨

6、詢時，如果孕婦在妊娠前13周內(nèi)感染，先天性水痘綜合征的風險 估計為0.5% ,13周至20周之間感染風險估計為2%0此后風險輕微；但 是如在36周后發(fā)生感染,那么有25%的新生兒臨床表現(xiàn)水痘感染（推薦等 級：D）。孕婦在孕期出現(xiàn)帶狀皰疹（腰部帶狀皰疹，由同一病毒引起）對胎兒無風 險（推薦等級：D ）。胎兒VZV感染的診斷建議胎兒水痘綜合征包括以下任何特征：羊水過少（由于運動或消化道閉鎖減 少）、肢體缺損和皮膚瘢痕（由帶狀皰疹引起），軟組織鈣化以及對眼睛 和CNS的損害。神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括皮質(zhì)萎縮、小頭畸形、肢體輕癱、脊 髓萎縮、腦炎，癲癇發(fā)作和霍納氏綜合癥。約一半受影響胎兒/嬰兒，表現(xiàn) 出眼部疾

7、病：小眼癥，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，白內(nèi)障或視神經(jīng)萎縮的影響，大 約一半的患兒出現(xiàn)肢體缺損。胎兒超聲檢查診斷FG R。胎兒感染通過羊穿確診。PCR用于檢測VZV DNA0與其他病原體一樣， 即使確診胎兒感染（即羊穿后PCR陽性）也不能肯定胎兒一定會患水痘綜 合癥。相反，羊穿的陰性結(jié)果也并不能完全排除胎兒水痘綜合征的可能。孕產(chǎn)婦和胎兒VZV感染的處理建議如孕婦在前20周內(nèi)感染，應(yīng)從初次感染后5周開始，或從孕16周開始進 行連續(xù)超聲檢查（以最早的時間為準）（良好實踐）。未免疫孕婦應(yīng)在密切接觸后10天內(nèi)注射水痘帶狀皰疹免疫球蛋白（VZIG X 也可在暴露后7天起口服阿昔洛韋作為暴露預(yù)防（推薦等級：D ）。孕

8、婦應(yīng)在皮疹出現(xiàn)24小時內(nèi)口服阿昔洛韋（推薦等級：C ）。如果在妊娠前20周內(nèi)感染并確診胎兒水痘綜合征應(yīng)考慮終止妊娠（良好 實踐）。寨卡病毒ZIKV是一種黃病毒，通常由蚊蠅傳播，但也可以通過性接觸在人與人之 間傳播。ZIKV的平安有效疫苗可能要幾年才能上市。在2015-2016年流 行期間，世衛(wèi)組織建議孕婦防止前往受ZIKV影響的地區(qū)，并且從這些地 區(qū)返回的男女無論病癥如何，都應(yīng)在返回后的6個月內(nèi)進行平安的性行為 或禁欲。目前，該病被認為是地方病，在某些限制條件下允許前往仍存在 該病毒的國家（注：主要是美洲國家）旅行。孕婦ZIKV感染的診斷建議應(yīng)常規(guī)詢問孕婦旅行史（良好實踐）。孕婦具有提示性病癥

9、，并且近期曾到過ZIKV高風險地區(qū)旅行，或者曾與 從ZIKV風險地區(qū)歸來的人發(fā)生過性接觸應(yīng)針對ZIKV檢測（良好實踐X 對ZIKV感染的主要檢測方法是rRT-PCR （推薦等級：C ）。胎兒ZIKV感染的診斷建議 母體接觸ZIKV后應(yīng)進行基本胎兒超聲檢查，如果有相關(guān)征象，應(yīng)轉(zhuǎn)診給 超聲或胎兒醫(yī)學專家（良好實踐）。如基本超聲檢查正常，應(yīng)在晚孕期再次重復(fù)檢查（良好實踐）。孕婦在妊娠晚期出現(xiàn)皮疹，頭圍（HC ）正常的胎兒可能仍存在潛在的腦部 常，應(yīng)在妊娠剩余階段和出生后進行篩查（推薦等級：C ）。應(yīng)告知ZIKV感染的孕婦感染越早，胎兒先天性殘疾的風險越高,且與母 體病癥的出現(xiàn)與否無關(guān)（推薦：C ）。

10、先天性寨卡綜合征（CZS ）的診斷建議 當HC值低于平均值2SD時，應(yīng)診斷為小頭畸形,HC低于3 SD那么有更 高的腦部異常風險（推薦等級：D ）。不應(yīng)使用HC來確定ZIKV暴露孕婦的孕周（良好實踐）。孕婦接觸ZIKV以后，應(yīng)對胎兒的解剖結(jié)構(gòu)（包括顱內(nèi)異常）和生物參數(shù)進行評估（推薦等級：C ）。表現(xiàn)出CZS的孕婦應(yīng)該在有診斷胎兒感染經(jīng)驗的胎兒醫(yī)學中心進行管理 （良好實踐）。當對超聲檢查結(jié)果有疑問時，可以考慮胎兒MRI檢查（良好實踐）。妊娠20周后，才應(yīng)進行羊穿檢測ZIKV （良好實踐）。CZS妊娠管理建議受ZIKV影響孕婦應(yīng)進行連續(xù)超聲檢查，并應(yīng)進一步實驗室檢查（良好實 踐）。適當時應(yīng)考慮終止

11、妊娠的選擇。臨床醫(yī)生應(yīng)認識到現(xiàn)有知識對CZS預(yù)后的局限性。影像學檢查全面隨訪評 估后正常的，發(fā)生CZS的風險明顯較低（良好實踐）。可疑CZS孕婦繼續(xù)妊娠的需要多學科會診包括胎兒醫(yī)學專家，新生兒科醫(yī) 生和放射科醫(yī)生。出生后，建議至少隨訪至12個月大（良好實踐）。先天感染的提示性超聲征象表1總結(jié)提示先天性感染的超聲征象。這些超聲征象的存在不是診斷性的, 而僅僅提示存在先天性感染可能例如CMV、弓形蟲、風疹、VZV或ZIKV , 應(yīng)針對這些感染進行檢測。在胎兒水腫或貧血的情況下，也應(yīng)進行細小病 毒的檢測。應(yīng)為出現(xiàn)非水皰皰疹和/或提示全身病毒感染的其他病癥或體征的孕婦提 供風疹和細小病毒B19檢測。出

12、現(xiàn)面部皮疹;slapped cheek syndrome ) 的女性應(yīng)接受細小病毒B19的檢測。對那些有可能暴露于弓形蟲史并表現(xiàn) 出全身不適提供弓形蟲感染檢測。女性或其伴侶到具有ZIKV傳播國 家旅行的應(yīng)進行ZIKV檢測。母體感染診母體感染診母體感染診診斷母體感染的最常用方法是酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA )。病毒特異性 免疫球蛋白M (IgM )和免疫球蛋白G (IgG )抗體的配對血清學檢測， 理想情況下是在初次感染之前檢測，通常有助于診斷和確定與胎齡有關(guān)的 感染時機。有條件的也可以進行抗體親和力檢測；初次感染時間越長，親 和力水平越高。母體感染診胎兒感染診斷 如果胎兒被感染，發(fā)生孕周越早

13、，受影響的可能性就越大。一旦通過血清 學檢測診斷出母體感染（無論是由母體病癥觸發(fā)，與感染者密切接觸還是 超聲發(fā)現(xiàn)異常），都應(yīng)考慮胎兒感染的可能性。只能通過侵入性檢查（羊 膜腔穿刺術(shù)或胎兒臍帶血取樣）明確診斷胎兒感染。一般來說，羊水聚合 酶鏈反響（PCR ）分析要到產(chǎn)婦初次感染后6至8周才能呈陽性。而且因 胎兒尿液產(chǎn)生一般要到至少18-20周后羊水量才較為明顯，因尿液中病毒 濃度較低羊穿在此之前很可能為陰性。這意味著羊穿應(yīng)延遲到妊娠18-20 周后，理想情況下應(yīng)推遲到母體初次感染后8周以上?；仡櫺宰C據(jù)說明, 假陰性結(jié)果最重要的影響因素是孕婦初次感染與羊穿之間的時間間隔8 周和羊穿時胎齡18周。重

14、要的是胎兒確診感染并不一定意味著胎兒會受病原體影響。受感染的胎 兒可能永遠不會在超聲或產(chǎn)后成像MRI止出現(xiàn)任何可識別的結(jié)構(gòu)異常。 然而，同樣重要的是要認識到，即使沒有表現(xiàn)出任何影像異常的胎兒也可 能遭受長期后遺癥的困擾，這可能很難預(yù)測。在長期隨訪中應(yīng)考慮到這一 占 /oTable 1先天感雜的提示北征象M內(nèi)并常川外并宣胎盤/水并帝臟空獷張SGA巨大胎盤鈣化腸回聲增強胎盤鈣化腦室缽連肝腫大、睥腫大水過少/無水小腦異常肝臟何化羊水過多蛛部發(fā)育不全腹水蚓部出於心也積液鈣化皮下水腫長肝水肝胎戌胎兒支必變冏假性燙沖腦皮質(zhì)發(fā)育哂影(MCA-PSVI.5MoM)母體不規(guī)那么無膠E7/巨腦凹抗體陰性少腦日/巨

15、腦E7多小腦回校找蠟招小頭咐形并非所有的超聲表現(xiàn)稱存在于所有感染中。有些表說可能在掙定感染中史為市見，主委極據(jù)哪種病原體巨細胞病毒（CMV ）CMV是人皰疹病毒家族成員之一，是導致先天感染最常見的病毒，大約 影響02-2.2%的活產(chǎn)嬰兒，是導致感音性耳聾和神經(jīng)受損的主要非遺傳性 原因。大約10-15%的先天性感染新生兒具有病癥，約25%的被感染兒童 表現(xiàn)出長期損害。CMV感染既可以發(fā)生于初次感染也可以發(fā)生于再次感染，產(chǎn)前母胎傳播 主要通過胎盤，母體初次感染的胎兒傳播機會較再次感染更大。母體初次 感染導致胎兒感染的幾率大約為30-40% ,再次感染的幾率為1-2%。母 體感染時的孕周對胎兒感染也

16、存在影響，早孕期胎兒受感染幾率大約為 30% ,而晚孕期到達47%。但感染發(fā)生的孕周越早，胎兒受損越嚴重。產(chǎn)前CMV常規(guī)篩查并非有效手段，且即使感染目前也無有效可靠治療措 施，因此在大多數(shù)國家并不推薦常規(guī)篩查。因此僅針對出現(xiàn)流感樣病癥或 排除EB病毒感染的發(fā)熱以及排除甲肝、乙肝、丙肝的妊娠期肝炎、常規(guī) 超聲檢查提示可能存在CMV感染的異常表現(xiàn)如腦室擴大、小頭畸形、鈣 化、腦室黏連、顱內(nèi)出血、室周囊腫、小腦發(fā)育不全、皮質(zhì)發(fā)育異常、腸 強回聲、FGR、心包積液、腹水或胎兒水腫進行檢測。母體巨細胞病毒感染的診斷建議 可通過以下兩種方法診斷妊娠期巨細胞病毒初次感染：（i）先前血清學陰 性的女性出現(xiàn)了

17、CMV特異性IgGo或ii臆測到CMV IgM抗體和低IgG 抗體親和力（推薦等級：B ）。無法通過血清學檢測排除繼發(fā)母體感染（推薦等級：c）。胎兒CMV感染的診斷建議通過檢測羊水中CMV DNA來診斷胎兒感染。羊穿應(yīng)延遲至估計產(chǎn)婦感染后至少8周和妊娠20周后（推薦等級：B ）。假陰性結(jié)果最重要的影響因素是感染和羊穿之間的時間間隔小于8周，羊穿時胎齡小于18周（推薦等級：C ）。先天性巨細胞病毒感染的產(chǎn)前預(yù)后指標（i）感染時孕齡建議 應(yīng)告知患者初次感染后垂直傳播的可能性平均約為30-40%，且隨著孕周 增長而增加，孕前約為0-10% ,圍受孕期和早孕期為25-45% ,孕中期 為45% ,孕晚

18、期為47-78% （推薦等級：C ）。應(yīng)告知患者基于有限的數(shù)據(jù)，圍受孕期初次感染新生兒出生時發(fā)生嚴重癥 狀的可能性約為70% ,孕早期為20% ,孕中期為5% ,孕前或孕晚期感 染造成胎兒影響的可能性忽略不計（推薦等級：C ）。（ii）胎兒是否存在異常建議應(yīng)告知患者，超聲和MRI提示腦部正常的胎兒殘疾率很低。但這并不提示 聽力是否受損（推薦等級：C ）。應(yīng)告知在產(chǎn)婦感染后12周或更長時間會出現(xiàn)超聲異常。因此，需要對隨 后的妊娠期進行詳細的超聲檢查（每2-4周）（建議等級：C ）。（iii）實驗室檢查建議盡管有病癥的胎兒羊水的中位病毒載量可能高于無病癥的胎兒，但兩組之 間的重疊以及對技術(shù)和時間因

19、素的依賴性，其預(yù)后價值降低（推薦等級： B）。盡管諸如血小板計數(shù)，B-2微球蛋白和CMV IgM等胎兒血液指標與預(yù)后 相關(guān)，但這些檢查的臨床價值尚不確定（良好實踐）。圖1典型CMV感染的超聲檢查和MRI顱內(nèi)特征包括巨大枕大池（a ）, 顱內(nèi)鈣化（b ）,腦室擴大,生發(fā)層溶解性囊腫,月并月氐體發(fā)育不良和腦室 內(nèi)粘連（c , d）,室周囊腫（c , f）,無腦回（d ）,腦鈣化和室周囊腫 （e ）和室管膜下囊腫（f）圖2 CMV感染典型的顱外超聲特征,包括：脾腫大（a ）,心臟擴大（b , c），心包積液（b,c）,水腫胎（c）和腹水（d ）圖3 CMV感染典型的超聲胎盤/羊水異常，包括：胎盤腫大

20、（a ），胎盤 鈣化（b ）,羊水過少（c）和羊水過多（d ）預(yù)后分類和挑戰(zhàn)總體而言，CMV感染的胎兒可分為以下三個預(yù)后類別：（i）無病癥胎兒：是指超聲檢查、腦部MRI正常且生物學參數(shù)正常（尤 其是胎兒血小板計數(shù)）。這些胎兒的預(yù)后通常良好，但仍有感音性耳聾風 險。（ii）輕度或中度病癥胎兒：定義為具有孤立的生物學異常（胎兒血樣）， 或超聲檢查無異?；虼嬖诠铝⒌某暜惓Ｈ缒c回聲增強、輕度腦室擴張或 孤立鈣化。此組患兒預(yù)后不確定，進一步的隨訪（超聲和MRI）可能有助 于明確預(yù)后。目前的抗病毒治療仍僅限于研究。妊娠終止應(yīng)作為一種選擇。（iii）嚴重病癥胎兒：定義為嚴重的腦超聲異常（例如小頭畸形，腦室

21、擴 張，白質(zhì)異常和空洞形成，盧頁內(nèi)出血，皮質(zhì)發(fā)育緩慢）。該組的預(yù)后較差, 應(yīng)終止妊娠。孕婦和胎兒CMV感染的管理建議由于缺乏隨機對照試驗，大劑量伐昔洛韋治療先天性CMV感染尚在研究 中。（良好實踐）根據(jù)一項隨機對照試驗的結(jié)果，對于先天性巨細胞病毒感染，不建議使用 巨細胞病毒特異性超免疫球蛋白（HIG ）作為臨床治療手段，僅限于研究 （推薦等級：B ）。弓形蟲感染 未經(jīng)治療的母體感染后胎兒先天性感染總風險約為20-50%。同大多數(shù)病 毒感染類似，胎兒感染風險隨孕周增加而增加，孕4周前 1% , 13周感 染幾率約為4-15% , 36周時感染幾率 60%o先天感染后胎兒主要受影響部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼，包括：小頭畸形、 腦積水、腦室擴張和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。這些會導致發(fā)育緩慢、癲癇和失明。 也可能會出現(xiàn)肝脾腫大、貧血、黃疸和肺炎。即使大多數(shù)胎兒出生時沒有 臨床病癥，但大約90%可能會在以后顯現(xiàn)。產(chǎn)婦弓形蟲感染的診斷建議通過檢測母體血清，包括弓形蟲IgM和IgG ,可以診斷產(chǎn)婦弓形蟲感染。 如果IgM陽性或弱陽性而IgG陰性那么應(yīng)在2周內(nèi)重新檢測IgM和IgG。 如果結(jié)果保持不變，那么IgM結(jié)果可能是假陽性（推薦等級：C ）。如果IgM或IgG抗體的任何一個結(jié)果不確定,而另一個抗體的陽性，那么