腎上腺皮質(zhì)激素類藥物演示課件

1、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理學(xué)1.Table of Contents 概 述1 腎上腺皮質(zhì)激素類藥2 降血糖藥4 甲狀腺激素類藥及抗甲狀腺藥22.概 述 內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrine system)內(nèi)分泌腺內(nèi)分泌細(xì)胞激 素靶器官信息傳遞3.內(nèi)分泌腺 內(nèi)分泌細(xì)胞集中的組織松果體、下丘腦、腺垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、腎上腺、胰島、性腺等。.4激 素由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌分泌量甚少直接由血液運(yùn)往“靶器官” 各種激素的作用相互平衡可傳遞信息的高效能生物活性物質(zhì)血液中激素為nmol/L甚至pmol/L數(shù)量級(jí)調(diào)節(jié)其各種生理功能和物質(zhì)代謝活動(dòng)一旦被破壞，就會(huì)擾亂正常生理功能和代謝活動(dòng)，甚至引起死亡.5激素的化學(xué)分類最常用

2、的是按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，可以分為三大類下丘腦激素、降鈣素、胰島素、胃腸激素等(肽類)生長(zhǎng)素、催乳素、促甲狀腺素、甲狀旁腺激素等(蛋白質(zhì))酪氨酸衍生物，包括兒茶酚胺類激素（腎上腺素、去甲腎上腺素等）、甲狀腺素和褪黑素等多肽/蛋白質(zhì) 類激素胺類激素：.6脂類激素類固醇激素：腎上腺皮質(zhì)激素性激素固醇激素：1，25-雙羥維生素D3脂肪酸衍生物：前列腺素類、血栓素類、白三烯類7.維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)：參與水鹽平衡，酸堿平衡，體溫，血壓等的調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)新陳代謝：參與物質(zhì)及能量代謝的調(diào)節(jié)促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化，確保各組織器官正常發(fā)育以及功能活動(dòng) 調(diào)控生殖器官的發(fā)育和生殖活動(dòng) 生理功能8.細(xì)胞A細(xì)胞A神經(jīng)元細(xì)胞A細(xì)胞A細(xì)胞

3、B細(xì)胞B細(xì)胞B內(nèi)分泌(血液)神經(jīng)分泌(血液)旁分泌(組織液)自分泌甲狀腺激素下丘腦神經(jīng)肽胃腸激素前列腺素信息傳遞的方式9.激素的作用特點(diǎn)作用的選擇性對(duì)特定組織有高度選擇性對(duì)不同狀態(tài)的組織作用強(qiáng)度不同一些激素選擇性低高效性允許作用（permissive action）：有些激素并不能直接作用于靶組織產(chǎn)生生理作用，但可使靶器官對(duì)另一種激素的敏感性顯著提高，這種現(xiàn)象稱為激素的允許作用。 10.神經(jīng)中樞下丘腦腺垂體靶腺靶器官 負(fù)反饋調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié)釋放激素釋放抑制激素垂體前葉激素外周激素11.第33章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrenocortical Hormones.12Adrenocor

4、tical Hormones 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。13.Adrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)： 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)14.Adrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。15.Adre

5、nocortical Hormones2、鹽皮質(zhì)激素: C17上無羥基， C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）3、糖皮質(zhì)激素: C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。HOOOH16.O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng), 水鹽代謝作用減； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：CH3FOH17.Adrenocortical Hormones18.腎上腺皮質(zhì)激素

6、的調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素; ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素19. 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL20.Glucocorticoids, GC【體內(nèi)過程】 脂溶性高，、注射均可吸收； 氫化可的松：. 12h 高峰，維持812h, 可從皮膚、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白結(jié)合

7、率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白 CBG），肝病時(shí)CBG，作用； 腎病時(shí)，蛋白排出，CBG，游離型，作用（人工合成品結(jié)合率降低，作用）。 按其作用時(shí)間長(zhǎng)短，分為三類。21.22Glucocorticoids, GC【作用機(jī)制】 糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。23.COOHH2N Zn2調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有

8、關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖24.糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式 CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素 ；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體； HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體 二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體 （RNA聚合酶等）pre- mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細(xì)胞漿細(xì)胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS25.Glucocorticoids, GC【生理作用】 1、糖代謝 2、蛋白質(zhì)代謝 3、脂肪代謝 4、對(duì)水鹽代謝的影響 5、對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響 6、對(duì)血管反應(yīng)的影響 7、在

9、應(yīng)激反應(yīng)中的作用26.2727.2828.脂肪重新分布，形成向心性肥胖29.Glucocorticoids, GC【生理作用】 5. 對(duì)血細(xì)胞生成與破壞的影響： 增強(qiáng)骨髓對(duì)紅細(xì)胞和血小板的造血功能。6、對(duì)血管反應(yīng)的影響： 提高血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。30.Glucocorticoids, GC【生理作用】 7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用： 環(huán)境中一切有害刺激，作用于機(jī)體，引起機(jī)體一系列生理功能變化，以適應(yīng)上述種種有害刺激，都稱為應(yīng)激反應(yīng)。 在這一反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加。 increase resistance to stress31.Glucocorticoid

10、s, GC【藥理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、對(duì)血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用32.Glucocorticoids, GC【藥理作用】1、抗炎作用 超生理劑量。強(qiáng)大。 早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀； 后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生防止粘連、疤痕。 33.Glucocorticoids, GC【抗炎作用機(jī)制】 （1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：誘導(dǎo)脂皮素1合成，從而抑制PLA2，影響花生四烯酸代謝，抑制

11、LT3、PG等生成；組胺；緩激肽；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達(dá)。 （2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間。 抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素 誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1RAT的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷減輕。 （4）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡34.Glucocorticoids, GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡； 干擾淋巴細(xì)胞在抗

12、原作用下的分裂和增殖； 干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 治療量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫?？惯^敏機(jī)制： 免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。35.36.Glucocorticoids, GC【藥理作用】3.抗毒作用 不能中和、破壞內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?zé)o效內(nèi)毒素可致高熱、乏力、食欲減退等毒血癥癥狀穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原釋放抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀37.感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素 刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱 致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素38.Glucocorticoid

13、s, GC【藥理作用】4.抗休克作用 超大劑量糖皮質(zhì)激素增加心肌收縮力降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性穩(wěn)定溶酶體膜增加心輸出量痙攣血管擴(kuò)張改善微循環(huán)減少心肌抑制因子防止心收縮力降低抗炎抗免疫抗毒素 39.Glucocorticoids, GC【藥理作用】5、對(duì)血液成分的影響 中性白細(xì)胞增多、 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目減少。 40.Glucocorticoids, GC【藥理作用】6、中樞作用 糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動(dòng)，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。41.

14、Glucocorticoids, GC【藥理作用】7、其他作用 使胃酸和胃蛋白酶分泌增加骨質(zhì)疏松（脊椎骨）-大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍-腰背疼痛，壓縮性骨折，魚骨樣或楔形畸形 -抑制骨膠原合成，促進(jìn)膠原和基質(zhì)分解42.Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】1. 替代療法腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和阿狄森氏?。?、腺垂體功能減退癥和腎上腺次全切除術(shù)后等2.嚴(yán)重感染 原則上限于嚴(yán)重感染并伴有明顯毒血癥者，如中毒性菌痢，爆發(fā)型流腦、敗血癥等4.病毒性感染一般不用2.本身無抗菌作用，并可降低機(jī)體免疫力，故為防止感染擴(kuò)散，必須同時(shí)合用足量、有效的抗菌藥物1.目的:消除有害反應(yīng)，迅速緩解癥狀，

15、防止重要器官損害，有助于渡過危險(xiǎn)期3.早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少炎性滲出，減輕愈合過程中纖維組織過度增生及粘連，防止某些炎癥后遺癥應(yīng)激時(shí)的替代治療:腎上腺皮質(zhì)功能減退患者在應(yīng)激時(shí),對(duì)激素的需要量比平時(shí)增加2-5倍 抑制替代治療:用于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,用激素以抑制ACTH的產(chǎn)生43.Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】3.自身免疫性疾病和過敏性疾病自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等。過敏性疾病：血清病、過敏性皮炎、過敏性鼻炎、頑固性重癥支氣管哮喘、頑固性蕁麻疹、濕疹、血管神經(jīng)性水腫等。僅緩解癥狀，停藥后易復(fù)發(fā)輔助應(yīng)用自身免

16、疫性疾病-綜合療法過敏性疾病-抗組胺藥物44.Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】4.休克感染中毒性休克大劑量適用于各種休克，早期應(yīng)用有利于渡過危險(xiǎn)期須與足量、有效抗生素同用為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用在輸血或補(bǔ)充電解質(zhì)效果不佳時(shí)應(yīng)用低血容量性休克過敏性休克45.Glucocorticoids, GC【臨床應(yīng)用】5.血液病6.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等皮膚病-外用氫化可的松、潑尼松龍、氟輕松等肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損-醋酸氫化可的松混懸液加入普魯卡因注射液局部注射急淋、粒細(xì)胞減少癥、再障等，停藥后易復(fù)發(fā)46.Glucocorticoids, GCQ&A: 中毒性感染用糖皮質(zhì)

17、激素作輔助治療時(shí)必須合用什么?停藥時(shí)先停什么藥后停什么藥? 用糖皮質(zhì)激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險(xiǎn)期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴(kuò)散。癥狀好轉(zhuǎn)后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。47.Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致。 （一）長(zhǎng)期大量用： 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥又稱類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征誘發(fā)或加重感染使體內(nèi)潛在的病灶擴(kuò)散誘發(fā)或加重潰瘍精神失常48.Glucocorticoids, GC【不良反應(yīng)】 （二）停藥反應(yīng)： 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全：負(fù)反饋，ACTH 皮質(zhì)

18、萎縮，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。 （1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足。 2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發(fā)熱，肌痛，關(guān)節(jié)痛等。49.Glucocorticoids, GC【療程與治療方案】 1、大劑量突擊療法： 危重者，氫可：200300mg/人/次 每日1g 不超過35天。 2、一般劑量長(zhǎng)期療法： 慢性病，潑尼松1020mg，漸減。 3、隔日療法：慢性病，一日或二日量隔日晨服。 4、小劑量替代：補(bǔ)充療法 氫可1020mg 5、局部用藥。50.隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12M

19、id.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period中效激素潑尼松51.隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較長(zhǎng)效激素地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period52.Mineralocorticoids, MC醛固酮、去氧皮質(zhì)酮： 主要影響水鹽代謝，對(duì)糖代謝影響較??； 用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，糾正失水、失鈉、和鉀潴留等，維持水電解質(zhì)平衡。53.54在下丘腦分泌的CRH作用下，由腺垂體嗜堿

20、細(xì)胞合成、分泌，分泌有晝夜節(jié)律生理意義：促進(jìn)GCs合成與分泌注射給藥，用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能水平促皮質(zhì)素（ACTH）54.皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（mitotane） 抑制皮質(zhì)激素的生物合成，干擾膽固醇進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮、壞死。不影響球狀帶。 主要用于不能手術(shù)的腎上腺皮質(zhì)癌或皮質(zhì)癌術(shù)后的輔助治療。 不良反應(yīng)：消化系，嗜睡，頭痛，眩暈，肌肉震顫等。55.皮質(zhì)激素抑制藥美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羥化酶的抑制劑，干擾皮質(zhì)酮、氫化可的松的生成。 用于皮質(zhì)癌、腺癌、庫欣綜合征的治療。垂體釋放ACTH試驗(yàn)等。 不良反應(yīng)：消化系，嗜睡，頭痛，皮疹等。56.膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮17-羥孕酮11-脫氧皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇孕 酮11-脫氧皮質(zhì)酮醛固酮脫氫異雄酮雄烷二醇雄烯二酮雌 酮睪 酮雌二醇皮質(zhì)酮美替拉酮.57小結(jié)58.四大藥理作用抗炎抗免疫抗毒素