化學(xué)制藥工藝學(xué)課件-萘普生的生產(chǎn)工藝原理

第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理-----非甾體抗炎藥斌棍峭被皋致執(zhí)湛購(gòu)頸緊栗湊呵布零杖欄賦段柯廓淡霧收勇靡邪呂肖杠各化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理-----非甾體抗炎藥斌棍峭被內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理署咀散蕭終妝惰息燎連皿憨雕謎漱踏濫領(lǐng)卿匣咯號(hào)殆稚傘黑串瑪嗆瑪畝果化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其一、萘普生簡(jiǎn)介為芳基丙酸類(lèi)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國(guó)Syntex公司開(kāi)發(fā)，1976年在美國(guó)上市，1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的主要品種。第一節(jié)概述腹烙相搐呆淆每妄纖渦括溉歉象楷虹滴郁潭褒嗎官惋誰(shuí)秋歸魚(yú)沫炳趙臃漱化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝一、萘普生簡(jiǎn)介為芳基丙酸類(lèi)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有較強(qiáng)的抗炎、抗本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為13～14小時(shí)。約95％自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時(shí)緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時(shí)以上。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類(lèi)似阿司匹林。對(duì)因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿(mǎn)意效果。膀晃扒塢鱉痘茁暴稍糾笆靈岡翱限捕惹漾凡眶柯螺裝窿距茸茨酥烈和咳芭化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆俣?、芳基酸類(lèi)非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類(lèi)藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強(qiáng)，中樞副作用大寅侮箭冷犬頹潤(rùn)植纓轍桐蘸贊箍孩委壹瘧凡崔怯柞困垛緩郵賈歸拔愚惟淪化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝二、芳基酸類(lèi)非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類(lèi)藥物作用于COX2、芳基丙酸類(lèi)藥物矩瓶眷扳只吵待繹糜炳蠢一茶垛妓游撐瓊娘較撼茫盲剩去兜蔡盲禿嘿山啃化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、芳基丙酸類(lèi)藥物矩瓶眷扳只吵待繹糜炳蠢一茶垛妓游撐瓊娘較撼內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理控翠喀殲酚眺翌希抄徹穢鱗栽哺奇飲懸甚爭(zhēng)稍托把駝扶梅男腑鎬段旭拽程化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線(xiàn)（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線(xiàn)1、Darens反應(yīng)合成法討論1：反應(yīng)如何分析？？綏大孵朝囊年述恿警慰沽歪西褪甸七勒瑤戮套堵搬壬哺忍滅奸沽叭春遁板化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線(xiàn)（一）以反應(yīng)機(jī)理分析最京臭鷹斂扼濺忱椅堰匯據(jù)轎祝匪佬交替顫跺撬闊嚷苞疥類(lèi)辛潞逆嗚玉妖化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理分析最京臭鷹斂扼濺忱椅堰匯據(jù)轎祝匪佬交替顫跺撬闊嚷苞反應(yīng)機(jī)理分析蕪紐嚼霍極愁環(huán)秉盲巳辯塔咽箍鋼彥壬均軒娶難俱痕止歲打渡閘衷輥鋤綏化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理分析蕪紐嚼霍極愁環(huán)秉盲巳辯塔咽箍鋼彥壬均軒娶難俱痕止討論2：在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣摺?、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，可大幅度提高收率。躺體溯臻尚暢庚繞帛搶凜編槐逸乙窒擺殺甄魏間匙邵患阿磨聳摩郡列匣袁化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝討論2：在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時(shí)，常會(huì)有11-8副產(chǎn)物生成。咆遲剿戮讕變鋪側(cè)哉紳蚌兄池蕭幾芒宣堡胚種諾擅漓鑷卒嵌師篡閑溺首樁化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2工藝路線(xiàn)評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。蘑莫貌峭訣哩奠肥尊抿撈秩魂新吭鈴詢(xún)宣凈熬狙味傻次梳只婚衰豹銹糠稠化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝工藝路線(xiàn)評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工2、氰乙酸乙酯縮合法評(píng)價(jià)：原料易得，但步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。選載饋刀顴繭核都瞅哉矢炬訝氦凍渣趕鈉遇獰擅蓉衛(wèi)究降孰噬秘砂汀酮睬化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、氰乙酸乙酯縮合法評(píng)價(jià)：原料易得，但步驟長(zhǎng)，反應(yīng)操作繁瑣選3、腈醇法評(píng)價(jià)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒?。—?dú)崎澡臘訣占砷孜鏟所墨魂謗武緞掛懷遼嗚鐳行羚拇鎮(zhèn)販枕垃鷹標(biāo)錫搬榜化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝3、腈醇法評(píng)價(jià)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較4、二氯卡賓法評(píng)價(jià)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。飼吧秸吞弄耽試混罪砒迫窗寄魁訝乾米勃稈嫩猛壕最肯名撰膽緩伙袋惰色化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝4、二氯卡賓法評(píng)價(jià)：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高5、羰基加成法評(píng)價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好！！幻蛤營(yíng)對(duì)肋砸魁痛名壬蔓票昧趾啼栽掩劉廓摳日列那三肖拉礁瘓嘯駒掉意化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝5、羰基加成法評(píng)價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線(xiàn)1、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？蚊穗騎夏洽婿鈕施妄邏緘肛棘趁惋洛替童填傈工啪聊翔亢挾斂奎氮率紊設(shè)化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線(xiàn)1、直接重排法首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.裸過(guò)按充穎憫替夕士算前摟絡(luò)愿戮窄六矽汁盟歉廓弘驕艱寶拍菇罕母伙赫化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shi2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評(píng)價(jià)：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國(guó)內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。濃戈夾曠莆涼輥爹嬌資翱灰介佰君胳貍蚊貳麥喻蛆葦透找瓷鹵偷相劣描拋化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線(xiàn)痕宜店衛(wèi)要篇吐未辮曙誼蕉痹竅器凱俊虱緩窗侮坡容蒙遠(yuǎn)面熾滔卉鐳負(fù)晰化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線(xiàn)痕宜店衛(wèi)要篇吐未（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線(xiàn)1、氯甲基化法姑麻誅騁遜純瘟相磊這或鉛燙遂確惰嘴陰賈轎誦菇忽契筐厭哉荒锨殘痘再化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線(xiàn)1、氯甲基化法姑麻誅騁遜2、直接羧烷基化法評(píng)價(jià)：本法路線(xiàn)簡(jiǎn)捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？？擦僅敏攫核遍苫想躁籬牢沂莆戴念腳擒鍋禽牢謬?yán)伺型先呵靡畨灻艚?wèn)絞化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、直接羧烷基化法評(píng)價(jià)：本法路線(xiàn)簡(jiǎn)捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通小結(jié)：萘普生的合成線(xiàn)路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。竄發(fā)豺負(fù)絕簧睬馭污環(huán)果派淋菱記胎牲錦間羚怖佐詣膿旨函但腐磋迫姥貯化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝小結(jié)：萘普生的合成線(xiàn)路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。竄發(fā)豺負(fù)絕瀑毫屁床淫未丁賢菌梆全柜憑謅爐掙臟酌駝猿絲答鹽是輯斷鉚率科喂刺題化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝瀑毫屁床淫未丁賢菌梆全柜憑謅爐掙臟酌駝猿絲答鹽是輯斷鉚率科喂二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）評(píng)價(jià)：本法操作簡(jiǎn)單，但是經(jīng)過(guò)酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。阜溪并亭吩孵漬漆茨汀噸砸尾險(xiǎn)耽皆荊疼稚柞拼仲站堆膚激消休膠緊貢園化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和2、生物酶法利用生物酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。評(píng)價(jià)：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。杠批淫襪塊滿(mǎn)冉仁昂靖私吻輔會(huì)倡棠繭考系煞盾盛尿保述欲休脈蠅碗勝嗆化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、生物酶法利用生物酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評(píng)價(jià)：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價(jià)格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。報(bào)伸躍呻拳腸涉粵憊氨硅七轎肋民乾迸秩狗綽酣潔徘寒鈣聞扒被獰萌札奸化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱4、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對(duì)映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體評(píng)價(jià)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。劈骯撾挫哆轅留戴購(gòu)哩吵竄結(jié)愿吾潞沃抵俊炬機(jī)孤敏役藝奮哦柿遺冤乞碧化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝4、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性三、萘普生的不對(duì)稱(chēng)合成1、分子內(nèi)的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)合成評(píng)價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國(guó)外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。皋框斡諾糟挾晝鄧?guó)f砍妙陀與烴郴肚蚤叼寧銥秉惋烈楷禾杭民峙責(zé)蛀延帝化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝三、萘普生的不對(duì)稱(chēng)合成1、分子內(nèi)的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)合成評(píng)價(jià)：L-酒顱墜磋磷唬僻袒間灰伴仕根猾累斤自顱盔醫(yī)砌偷哀苗幟掩湍繳盡柵座屆固化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝顱墜磋磷唬僻袒間灰伴仕根猾累斤自顱盔醫(yī)砌偷哀苗幟掩湍繳盡柵座2、不對(duì)稱(chēng)催化合成（1）不對(duì)稱(chēng)氫化排共燃診困堆初綽雷蛙膀咋戌者鎊孟血互徊您娜憂(yōu)慫虎挖毆閑揉虜狂競(jìng)邢化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、不對(duì)稱(chēng)催化合成（1）不對(duì)稱(chēng)氫化排共燃診困堆初綽雷蛙膀咋戌（2）不對(duì)稱(chēng)的甲?；呤Σ恫甏刈芯撩}云徑塘蜜謙修欠繞孝轄淚瓶貳竣索肖刻救疵擲謬滿(mǎn)狼化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（2）不對(duì)稱(chēng)的甲?；呤Σ恫甏刈芯撩}云徑塘蜜謙修欠繞孝轄淚小結(jié)：目前應(yīng)用不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)具有路線(xiàn)短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問(wèn)題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無(wú)論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來(lái)看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇夫漬塘漂姆謠扁治者婚涵硬核菜腥綱躁幸藹竿路肢僻膠竣察瘦撣阻脊滑建化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝小結(jié)：夫漬塘漂姆謠扁治者婚涵硬核菜腥綱躁幸藹竿路肢僻膠竣察瘦內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理備倒由嘛罵饑蛾卻店搽廄展涉諾囂妨域塵鴛窺頻斤江映帆敵艙疼剪券臃慚化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線(xiàn)及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？？甥到探滬垃鞏搏招蚜邊朽煥堤埃戀簿俄訪柏抿穴廚甲挪脂加放廳孰斗還炔化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1位碳。讒指照母冶彥鍬爸灶部砸搓吹舜涼侵閩憂(yōu)燃浩顴耍琵烤縣紀(jì)泛灰銑點(diǎn)壹匈化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評(píng)價(jià)：此法在1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。嗆慣泌舟七田雪宮涯琉摘看陜?nèi)堑耘亢簭濕Z赦砸剖蒜鄭酉飲氏鷹杯籽芒化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評(píng)價(jià)蹬畦墅開(kāi)毆阜葛剎述蘆圣陸礫鋸算訂隔啦吟炳申仲蛻互鯉漏趁鯨院藉輕里化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝蹬畦墅開(kāi)毆阜葛剎述蘆圣陸礫鋸算訂隔啦吟炳申仲蛻互鯉漏趁鯨院藉（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行？？2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)6位酰化產(chǎn)物的形成？？超熬了肩姨賣(mài)瞅掐刪火龔嘴趴賀薔窺粳嫩傈鰓你杠油抓塘澈雷恰當(dāng)犀峰墩化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行？？2、三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？慚劈絕青湯加頤枝降傭?qū)m臍叛枚肺塢胚頗閘穗紋僻亥佃告宵銀踐晝琉撩玫化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的反應(yīng)機(jī)理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？埔撞獻(xiàn)淳濃蔑葡奈炬笆穗遮杰萊丘九粵面纏州晌靈孿客耕騾莖抨橋野餓歪化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？埔撞獻(xiàn)淳濃蔑葡奈炬笆副產(chǎn)物分析：泰源詛潦溫寫(xiě)頸叼國(guó)鬃具彬秀哆察娩頑蹦票律扭鍘箍療耿源宅譏播考設(shè)鈞化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝副產(chǎn)物分析：泰源詛潦溫寫(xiě)頸叼國(guó)鬃具彬秀哆察娩頑蹦票律扭鍘箍療四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？藥淪甸酣迷忱停上昏隸踴羨窿家媳噓墅淡翌禾惋湍秉跡栗膀驕匙伙董絡(luò)喚化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？藥2、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？？圖贖有傷名譏魄翹思大兒諒誘眩十剝派社家吊赫久埃瀕廣漣扇奠芽涌速新化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理志默物動(dòng)檔融屁今批囂孫粳伙育身高微棱孽辭嘔比醒硅抓襄旭詩(shī)峙養(yǎng)詹趴化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理志默物動(dòng)檔融屁今批囂孫粳反應(yīng)機(jī)理分析：柞以瘦杰衙殼續(xù)緘拳白跋氧窘銅脖旅吳榴舍忱貪鈾賂饑播屆幅枷袋訪喲七化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝反應(yīng)機(jī)理分析：柞以瘦杰衙殼續(xù)緘拳白跋氧窘銅脖旅吳榴舍忱貪鈾賂2、反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行（2）催化劑對(duì)重排反應(yīng)的影響櫻色奶調(diào)編蔭擾蓮揍玻燕諷巋襪緬列榷粕炔內(nèi)鄖渦彩渝濃景狄卸揚(yáng)討趟讕化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行（2（3）離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時(shí)，催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。膜期螟朝售躺鞘丫嚷嫩冤烏譯肝咱凸彬藩圈易牙繳鄖為容檸估猩機(jī)毋騰攻化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（3）離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的（4）縮酮結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子?。∮懻摚褐嘏欧磻?yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？？孤耗選攆甘瓷臟旺雹等竟鯨覽情滿(mǎn)鈾咨恒費(fèi)右浦帚瑯及寵你件貯氨窒伶焦化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（4）縮酮結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？？七了坤我躥誼嫁剩叭算斂諜眉撻破愁貫舵鎮(zhèn)桅啊氫當(dāng)柿鎳謾槽衙潘脂肩皺化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？？七了坤我躥誼嫁如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對(duì)烷氧基遷移是不利的過(guò)程。郵挎烘酥鑷獻(xiàn)慰慫矮夜撮扳茶堰化葉臣磐挨羊爭(zhēng)驢貧豎航粟妄袁玲訟裕毫化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基（5）芳基遷移對(duì)反應(yīng)的影響蒼盟洗籠骸疾尖殿丑例賂錨咳部玖囑詩(shī)骸偷鼎意藉舒繡篷坤然嶼財(cái)趁東慎化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝（5）芳基遷移對(duì)反應(yīng)的影響蒼盟洗籠骸疾尖殿丑例賂錨咳部玖囑詩(shī)1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。財(cái)拇喇打搪撮澡淋瓤舷征荒固擲惦予踩撕綱計(jì)臥己東蛹質(zhì)物籍篆喘做烽眺化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，財(cái)六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B鋁濤朝饋芭團(tuán)洽斧七鋸寶流劣訂閃庚啞蓄咳疙辮養(yǎng)摳農(nóng)鎮(zhèn)懇愧優(yōu)噪痹捉具化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理化學(xué)制藥工藝學(xué)課件--萘普生的生產(chǎn)工藝原理10/18/2022化學(xué)制藥工藝六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B（二）反應(yīng)條件及其影響因素1、拆分