圍生期用藥課件

圍產(chǎn)期用藥武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院

郭曼欽

圍產(chǎn)期藥理學(xué)(perinatalpharmacology)

是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的一個重要方面和特殊領(lǐng)域，是臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容；臨床藥理學(xué)的進(jìn)展促進(jìn)了圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展；圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展又豐富了臨床藥理學(xué)的內(nèi)容。圍產(chǎn)期藥理學(xué)是研究圍產(chǎn)期藥物與機(jī)體(包括孕婦和產(chǎn)婦，胎兒和新生兒)相互作用及作用規(guī)律的科學(xué)。圍產(chǎn)期藥理學(xué)的研究內(nèi)容包括：①圍產(chǎn)期內(nèi)藥物在胎兒和新生兒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)(吸收、分布、排泄)和生物轉(zhuǎn)化，即圍產(chǎn)期藥動學(xué)，圍產(chǎn)期藥動學(xué)還要研究胎盤對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝規(guī)律的影響。②在圍產(chǎn)期內(nèi)藥物對胎兒和新生兒的作用，即圍產(chǎn)期藥效學(xué)。圍產(chǎn)期藥效學(xué)重點(diǎn)研究各類藥物對胎兒和新生兒的作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)。③圍產(chǎn)期藥理學(xué)還要研究影響圍產(chǎn)期藥動學(xué)和藥效學(xué)的各種因素。④指導(dǎo)圍產(chǎn)期婦女合理用藥。第一節(jié)圍產(chǎn)期藥動學(xué)

(一)妊娠期藥動學(xué)(二)哺乳期藥動學(xué)

(1)胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：

1)藥物及其代謝物的理化性質(zhì)：即脂溶性(或解離度)和分子大小，解離度較低的藥物或代謝物，其脂溶性較高，容易通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)

2)藥物濃度梯度：孕婦服藥劑量大，母體血藥濃度高，進(jìn)入胎兒的藥物增多。

3)膜的表面積與厚度和胎盤血流：在妊娠不同時期，由于胎盤的結(jié)構(gòu)不同，胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)也發(fā)生變化，在胎盤未形成前或形成初期，胎盤屏障作用不完善，藥物最易到達(dá)胎兒體內(nèi)，某些致畸藥物容易影響胎兒器官發(fā)育4)血漿蛋白結(jié)合：只有游離的藥物分子可通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，母體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率愈高，藥物由母體向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)的數(shù)量和速率愈小.由于血漿蛋白結(jié)合的非特異性。胎兒體內(nèi)也廣泛存在藥物血漿蛋白結(jié)合的競爭拮抗。(1)藥物在胎兒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)：1)藥物在胎兒體內(nèi)的吸收：藥物從母體吸收入胎兒體內(nèi)可經(jīng)過兩個途徑：胎盤和羊膜。

大多數(shù)藥物經(jīng)胎盤通過臍靜脈進(jìn)入胎兒體內(nèi)，在未進(jìn)入體循環(huán)前，藥物首先經(jīng)肝臟代謝使進(jìn)入胎兒全身循環(huán)的藥物減少，故胎兒體內(nèi)也存在首過消除現(xiàn)象。也有一些藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)到羊水內(nèi)，羊水內(nèi)蛋白含量極少，藥物多以游離形式存在。羊水中的藥物可直接經(jīng)胎兒皮膚吸收；也可通過胎兒吞飲羊水，藥物進(jìn)入胃腸道而被吸收入胎兒體內(nèi)，胎兒可通過尿液把藥物重新排泄入羊水，又可通過吞飲進(jìn)入胎兒體內(nèi)，形成羊水—腸道循環(huán)。2)藥物在胎兒體內(nèi)的分布：胎兒肝、腦等器官相對較大，血流多，藥物進(jìn)入臍靜脈后，60％－80％的血液流入肝臟，因此胎兒肝臟的藥物分布濃度很高；其余部分的臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管，繞過肝臟未經(jīng)首過消除直接進(jìn)入體循環(huán)，使得有活性的藥物可直接進(jìn)入心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒的血腦屏障功能較弱，藥物容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒體內(nèi)血漿蛋白含量較母體低，因此進(jìn)入組織的游離藥物較多。妊娠32周內(nèi)的胎兒體內(nèi)所含脂肪較少，某些親脂性藥物如硫噴妥鈉在脂肪組織的分布也較少。

3)藥物從胎兒體內(nèi)排泄：藥物在胎兒體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為極性較大而脂溶性較小的物質(zhì)，后者不易通過胎盤返回母體，使藥物代謝物容易在體內(nèi)積蓄。(二)動哺乳期藥學(xué)

1．藥物的乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)多數(shù)藥物自乳汁排出的濃度很低，每日從乳汁排出的藥物達(dá)不到嬰兒需要的“治療量”，無法靠此途徑達(dá)到治療目.影響藥物從乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁因素包括：(1)藥物在母體血液中的血漿蛋白結(jié)合率：血中藥物游離濃度越高，越易通過乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)藥物的理化性質(zhì)：乳汁中脂肪含量比血液高，脂溶性愈高的藥物，愈易通過乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁，并在乳汁中保持較高濃度；分子量較小的藥物容易通過膜孔擴(kuò)散，游離藥物分子較小也容易擴(kuò)散。(3)血漿與乳汁的pH：乳汁pH比血液低，弱酸性藥物在血液中的解離度較高，因此脂溶性較低，不易通過乳腺進(jìn)入乳汁。相反，弱堿性藥物，如阿托品、嗎啡等在血液中的解離度較低，易通過乳腺進(jìn)入乳汁；而在乳汁中弱堿性藥物解離度較高，因此脂溶性較低，不易被乳腺管重吸收，1乳汁中藥物濃度較高2．藥物在新生兒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)(1)藥物吸收。新生兒的消化道結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育還不完善，胃液的pH較高，口服后藥物的吸收與成人有顯著區(qū)別，對于不同藥物，新生兒的吸收也與成人有不同的特點(diǎn)。

新生兒用口服等消化道給藥方式，吸收很不規(guī)律，注射給藥是最好的給藥方式。但皮下注射不適合于新生兒，原因是皮下組織容量有限，注射容量過大會減少局部血流，影響藥物吸收，并增加藥物的刺激和腐蝕作用。由于新生兒的肌肉組織很少，重復(fù)肌肉注射對新生兒也同樣不利。對重病嬰兒，靜脈給藥是最安全有效的給藥方式(3)藥物代謝：由于參與藥物代謝的肝微粒體混合功能酶的活性較低，新生兒對藥物的氧化、還原和結(jié)合作用有限，因此藥物的代謝能力較弱，其半衰期較長。(4)藥物排泄：同成人一樣，新生兒藥物的排泄也可通臟、膽道、腸道和肺臟，其中腎臟是主要排泄器官。新生兒的腎血流量和腎濾過率僅為成人的30％－40％．因此新生兒藥物排泄緩慢，藥物半衰期較長。第二節(jié)圍產(chǎn)期藥效學(xué)

(一)妊娠期藥效學(xué)(二)哺乳期藥效學(xué)

(一)妊娠期藥效學(xué)

1.胎兒對藥物反應(yīng)的特點(diǎn)大多數(shù)藥物均可自母體通過胎盤進(jìn)入胎兒，孕婦用藥對胎兒的影響很大，胎兒對藥物的反應(yīng)主要表現(xiàn)在出生以后。妊娠早期用藥最危險(xiǎn)的后果是引起胎兒畸形和胎兒死亡；妊娠晚期用藥對較成熟的胎兒和新生兒的主要危險(xiǎn)是各器官和系統(tǒng)的功能變化，這些功能變化也同樣可影響胎兒和新生兒的發(fā)育和存活；哺乳期用藥也可通過乳汁進(jìn)入新生兒體內(nèi)。有些藥物產(chǎn)生的影響要到很久以后才能表現(xiàn)出來，如孕婦服用乙烯雌酚后，可增加她的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病的危險(xiǎn)

2．藥物對胚胎早期的不良反應(yīng)胚胎早期是指妊娠10周(受精卵形成8周)以前，受精后2周(妊娠4周)內(nèi)稱為受精卵；妊娠5—7周為胚胎；妊娠12—13周前為胎兒早期發(fā)育時期。藥物的致畸作用多發(fā)生在胚胎和胚胎早期發(fā)育時期。先天性畸形是指嬰兒出生時具有形態(tài)上的缺損，包括外形、器官、組織結(jié)構(gòu)和生化過程的缺陷。在美國有報(bào)道，先天畸形發(fā)生率占出生率的7％，其中2％～3％是由藥物或環(huán)境化學(xué)物質(zhì)引起。藥物的致畸作用可以是出生時嬰兒已經(jīng)具有的畸形，也可以是嬰兒出生后發(fā)育過程中產(chǎn)生的畸形。藥物的致畸作用常是由于妊娠頭3個月孕婦服用具有致畸作用的藥物所致，這一時期被認(rèn)為是藥物致畸作用的敏感期。藥物可通過三種途徑產(chǎn)生致畸作用：①直接作用于胚胎形成過程：例如，氨甲蝶呤的抗葉酸作用直接作用于胚胎，抑制葉酸代謝，產(chǎn)生胚胎結(jié)構(gòu)異常和流產(chǎn)；②間接作用：有些物質(zhì)本身不致畸，但在母體內(nèi)為致畸作用創(chuàng)造條件。如尼古丁本身不致畸，但抑制母體呼吸，產(chǎn)生低氧血癥而造成胎兒畸形。③通過毒性反應(yīng)或中間產(chǎn)物：有些藥物本身不致畸，如反應(yīng)停，但其代謝產(chǎn)物可引起胎兒畸形。

3．妊娠中晚期和新生兒期用藥對胎兒和新生兒的影響此期自妊娠第12周至嬰兒出生后4周，在此期間胎兒器官已經(jīng)形成，并迅速生長發(fā)育，胎兒出生后的生理功能尚需進(jìn)行重大調(diào)整，約在1個月內(nèi)逐漸趨于完善。妊娠后期孕婦用藥，可能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，某些藥物可能影響胎兒組織器官的發(fā)育和功能，對胎兒和新生兒產(chǎn)生不良作用。5．妊娠期用藥的選擇妊娠期間合理用藥應(yīng)做到：①使用藥效學(xué)和藥動學(xué)明確的藥物；②已證明對靈長目動物無害的藥物；③用藥時需清楚了解妊娠周數(shù)，因不易判斷胚胎器官形成的最終時刻，最好在妊娠滿4個月以后開始用藥；④用藥指征明確·使用可能對胎兒有影響的藥物時，要慎重權(quán)衡利弊。用藥時可參考美國FDA頒布的“藥物可能對胎兒危險(xiǎn)性分類”標(biāo)準(zhǔn).美國FDA頒布的“藥物可能對胎兒危險(xiǎn)性分類”標(biāo)準(zhǔn)，介紹如下：A類：已證實(shí)此類藥物對胎兒無不良反應(yīng)，是最安全的一類。B類：動物實(shí)驗(yàn)證明對胎畜無危害，尚無對胎兒是否有害的研究報(bào)道。多數(shù)臨床藥物屬呲類。C類：對動物的胎畜有影響，但無對胎兒影響的報(bào)道，此類藥物應(yīng)權(quán)衡利弊后再用。D類：對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又勢在必需，用藥利大于弊，如抗驚厥藥苯妥英鈉屬此類。X類：證實(shí)對胎兒有危害性，孕婦禁用。隨著產(chǎn)前診斷方法的發(fā)展，對胎兒疾病的治療可通過母體給藥,當(dāng)藥物不易通過胎盤或急需治療，不能經(jīng)母體給藥時，還可直接由胎兒給藥。方法包括：①羊膜穿刺，把藥物直接注入羊水；②胎兒腹膜內(nèi)給藥；③胎兒肌內(nèi)注射和直接胎兒血管內(nèi)注射.

(二)哺乳期藥效學(xué)哺乳期用對藥新生兒的影響藥物可通過乳汁進(jìn)入新生兒體內(nèi)，進(jìn)人新生兒體內(nèi)的藥量取決于藥物的理化性質(zhì)和哺乳期用藥的劑量。一般認(rèn)為，大多數(shù)藥物在乳汁中濃度不高，對新生兒影響不大，不足以對新生兒造成傷害。但有些藥物在乳汁中濃度較高，哺乳后可引起新生兒的毒性反應(yīng)。哺乳期婦女在用藥前必須注意，①用藥是否必需，②藥物在乳汁中的濃度，③藥物對新生兒的毒性大小。

圍產(chǎn)期用藥原則圍產(chǎn)期用藥后有胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，除遵守一般用藥原則外，應(yīng)考慮到孕婦和胎兒雙方的因素，權(quán)衡其利弊，合理用藥，防止孕期濫用藥和不敢用藥兩種偏向。（一）對生育年齡有受孕可能的婦女用藥時，注意月經(jīng)是否過期，排除早孕可能。（二）孕婦患病應(yīng)及時明確診斷，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否需要終止妊娠和采用何種治療。

孕婦用藥應(yīng)遵守以下原則

1,根據(jù)孕婦病情需要，選擇療效確實(shí)且對胎兒比較安全的藥物。能用已證實(shí)的安全有效的藥物就不用尚難肯定對胎兒是否會造成不良影響的藥物；能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥；早期妊娠用藥多考慮致畸影響，中晚期妊娠用藥多考慮毒副作用。2．恰當(dāng)掌握用藥劑量、時間和給藥途徑。用量不宜太大，以最小有效劑量為原則。療程不宜太長，病情控制即停藥。根據(jù)需要選擇用藥途徑，用于治療胎兒的，可考慮宮腔給藥，如羊膜腔注射地塞米松促胎兒肺成熟。3．妊娠晚期、分娩期用藥要考慮