藥物化學(xué)-chapt 5 麻醉藥課件

麻醉藥發(fā)明之前的外科手術(shù)華佗（公元200年）上臂手術(shù)分離注意力（公元1205年）酒精麻醉（中世紀）第一次公開麻醉手術(shù)（1946.10.16byW.T.G.MortonandC.T.Jackson）無痛用于門診手術(shù)麻醉藥發(fā)展史扁鵲—毒酒：麻醉劑；神藥：催醒(analeptic)藥

華佗—麻沸散

西歐古代也曾用罌栗、曼陀羅、曼德拉草（mandaragora）和酒精進行麻醉。A、罌粟（鴉片）B、古柯（可卡因）C、毒馬錢（箭毒）維庫溴銨依托咪酯丙泊酚麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥第五章麻醉藥(AnestheticAgents）麻醉藥是作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，從而起麻醉作用的藥物局部麻醉藥全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性的抑制，從而意識、感覺特別是痛覺和反射消失，便于進行外科的手術(shù)作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，可逆性地阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使局部的感覺喪失,而不影響意識，便于進行局部的手術(shù)和治療麻醉藥的作用和分類（GeneralAnesthetics）（LocalAnesthetics）一吸入性麻醉藥二靜脈麻醉藥通常是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)性液體如（1）氧化亞氮（N2O）（2）醚類，如乙醚（3）脂肪烴類，如環(huán)丙烷、氯仿（4）氟代烴類，如氟烷根據(jù)給藥途徑不同，可分為第一節(jié)全身麻醉藥脂溶性越高,麻醉作用越強[作用機制]溶于膜脂質(zhì)層脂質(zhì)分子排列紊亂膜蛋白質(zhì)及離子通道構(gòu)象和功能改變抑制神經(jīng)細胞除極化阻斷神經(jīng)沖動的傳遞麻醉干擾遞質(zhì)門控的抑制性氨基酸受體-離子通道復(fù)合物功能，其中與GABAA受體和甘氨酸受體離子通道復(fù)合物的作用最小肺泡濃度(minimumalveolarconcentration，MAC)在一個大氣壓下，能使50%病人痛覺消失的肺泡氣體中藥物的濃度。越低，藥物的麻醉作用越強血/氣分布系數(shù)

是指血藥濃度與肺泡氣體濃度達平衡時的比值。分布系數(shù)大，血藥濃度上升慢，誘導(dǎo)期較長,停藥后恢復(fù)也較慢腦/血分布系數(shù)

指腦中藥物濃度與血藥濃度達平衡時的比值,系數(shù)大的藥物作用強恩氟烷異氟烷地氟烷七氟烷氧化亞氮血/氣分布系數(shù)1.81.40.420.650.47腦/血分布系數(shù)1.42.61.31.71.06MAC(%)1.61.26.02.0105吸入性麻醉藥物比較第二節(jié)、局部麻醉藥的發(fā)展

Developmentoflocalanesthetics1.對可卡因的認識和分析階段2.對氨基苯甲酸酯的合成和研究階段3.普魯卡因的合成和研究階段4.局部麻醉藥的新藥研究和發(fā)展局部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物,在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時解除疼痛.1.對可卡因的認識和分析階段在1532年南美洲的秘魯人就知道通過咀嚼古柯樹葉來止痛。1860年Niemann從古柯葉中提取到一種生物堿，并命名為可卡因（Cocaine).1884年Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床。Willstatter確定了Cocaine化學(xué)結(jié)構(gòu)無麻醉作用1915年Nobelprize2.對氨基苯甲酸酯的合成和研究階段人們合成了系列苯甲酸酯類化合物，于1890年發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并應(yīng)用于臨床。奧索卡因和新奧索仿雖具有麻醉作用，但水溶性小，如制成鹽酸鹽，則酸性太強，刺激性大。經(jīng)過大量的研究，合成了Procaine。第三節(jié)、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型

Chemicalstructuresoflocalanesthetics對氨基苯甲酸酯類酰胺類氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類1.對氨基苯甲酸酯類Procaine的結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短苯環(huán)上的變化位阻—酯基的水解減慢—局部麻醉作用增強氨基側(cè)鏈的變化碳鏈的變化2.酰胺類3.氨基酮類如何制備？4.氨基醚類5.氨基甲酸酯類第四節(jié)、典型藥物性質(zhì)：水解性：酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解。在酸性條件下水解較慢，在堿性條件下水解加速，水解反應(yīng)如下所示。水溶液最穩(wěn)定的pH值為3-3.5。

芳伯胺的性質(zhì)：堿性：Thepreparationofprocainehydrochloride原料的合成：體內(nèi)代謝.水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇—前者80%可由尿排出，或形成結(jié)合物后排出—后者30%隨尿排出.其余可繼續(xù)脫氨、脫羥基和氧化后排出臨床應(yīng)用：鹽酸普魯卡因具有良好的局麻作用，毒性低，無成癮性，用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。鹽酸利多卡因

LidocainehydrochlorideThesynthesisoflidocainehydrochloride代謝途徑：

Lidocaine在體內(nèi)大部分經(jīng)肝臟代謝。Lidocaine的臨床應(yīng)用第五節(jié)、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

Structure-ActivityRelationshipsofLocalAnesthetics（SAR）第五節(jié)、局部麻醉藥的作用機理

ActionmechanismofLocalAnesthetics能夠阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，通過直接與神經(jīng)細胞膜上電壓門控鈉離子通道相互作用，使神經(jīng)纖維興奮閾值升高，膜通透性降低，阻止動作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生局麻作用。1．局麻作用（1）一般規(guī)律：神經(jīng)纖維末梢、神經(jīng)節(jié)、中樞突觸最敏感；無髓比有髓纖維敏感，細比粗纖維敏感。

（2）麻醉順序：痛覺——冷、溫、觸覺——壓覺——運動麻痹恢復(fù)順序相反2.麻醉機制

正常沖動形成：靜息電位，沖動到達，Na+內(nèi)流，K+外流——去極化——動作電位——擴布傳導(dǎo)。局麻藥穿入胞膜，在膜內(nèi)側(cè)阻止Na+通道——抑制動作電位——閾電位↑、去極化速度↓、動作電位↓、傳導(dǎo)速度↓不應(yīng)期↑——神經(jīng)細胞喪失興奮性和傳導(dǎo)性

[藥理作用]

鈉通道的結(jié)構(gòu)模擬圖

局麻藥的作用機制是：穩(wěn)定細胞膜，降低細胞膜對Na+的通透性，阻斷Na+通道，阻滯Na+內(nèi)流，阻止神經(jīng)細胞動作電位的產(chǎn)生而抑制沖動、傳導(dǎo)。思考題：1.寫出下列藥物的結(jié)構(gòu)式：普魯卡因、利多卡因、丁卡因、達克羅寧2.簡述局麻藥的SAR？3.普魯卡因有哪些性質(zhì)？4.普魯卡因、利多卡因的合成？麻醉分期麻醉分期隨著麻醉藥在體內(nèi)濃度的增加，麻醉作用亦發(fā)生相應(yīng)的由淺入深的過程。為了取得滿意的麻醉效果，避免意外事故，熟悉和掌握全麻藥的麻醉分期(麻醉深度)十分必要。一般人為地將麻醉過程分為三期（有的分四期），但各期間并無明顯界限。主要分期指標(biāo)——意識、感覺、呼吸次數(shù)與深淺、血壓高低、脈搏次數(shù)與性質(zhì)、瞳孔大小、角膜反射有無、骨骼肌張力變化等，作為判斷各期的指征。（三）麻醉分期第一期誘導(dǎo)期——又分為鎮(zhèn)痛期和興奮期。①鎮(zhèn)痛期(隨意運動期):——指從麻醉給藥開始，至意識消失為止。此期主要是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)和大腦皮層受抑制。動物只是痛覺的遲鈍，但意識尚有，呈現(xiàn)有意識的活動。

（三）麻醉分期②興奮期(不隨意運動期):——指從意識喪失開始，此期大腦皮層功能抑制加深，使皮層下中樞失去大腦皮層的控制與調(diào)節(jié)，動物表現(xiàn)不隨意運動性興奮、嘶鳴、掙扎、呼吸極不規(guī)則，興奮期易發(fā)生意外事故，不宜進行任何手術(shù)。

此時動物已失去意識，但仍未進入麻醉程度，出現(xiàn)無意識的不隨意動作，興奮、掙扎、呼吸不規(guī)則、脈搏頻數(shù)、血壓升高，瞳孔擴大，肌肉緊張等。處于鎮(zhèn)痛期與興奮期合稱誘導(dǎo)期。

（三）麻醉分期第二期外科麻醉期:——指從興奮轉(zhuǎn)為安靜、呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則開始，麻醉進一步加深，大腦、間腦、中腦、橋腦依次被抑制，脊髓機能由后向前逐漸抑制，但延髓中樞機能仍保持。據(jù)麻醉深度可分為淺麻醉和深麻醉，獸醫(yī)臨床一般宜在淺麻醉期進行手術(shù)。

注意：呼吸、心跳、體溫等

（三）麻醉分期①淺麻期——痛覺、意識完全消失，肌肉松弛、呼吸淺表均勻、痛覺反射完全消失；角膜反射和趾反射還存在?？蛇M行一般外科手術(shù)。②深麻期——動物出現(xiàn)以腹式的呼吸，角膜反射和趾反射也消失，舌脫出口而不能回縮。接近麻痹程度。

（三）麻醉分期第三期麻痹期(中毒期)及蘇醒期:①麻痹期——

指從呼吸肌完全麻痹至循環(huán)完全衰竭為止為麻痹期。麻痹期表明延腦已經(jīng)麻痹。外科麻醉禁止達到此期。②蘇醒期——麻醉后到蘇醒為蘇醒期，按與麻醉相反的順序逐漸進行。

表面麻醉：又稱粘膜麻醉。用于粘膜表面，借助藥物穿透力，使粘膜下的感覺神經(jīng)末梢麻醉。常用于五官科手術(shù)。

浸潤麻醉：將藥物注射于手術(shù)部位的皮內(nèi)、皮下、粘膜下或深部組織中，使其浸潤感覺神經(jīng)末梢，產(chǎn)生局部麻