抗生素的合理使用9課件

淺談抗菌藥物及臨床應(yīng)用

一、概念

抗生素抗菌藥物二、抗菌藥分類及機(jī)制簡介

天然——PG、PV

青霉素類半合成耐酶：MET、OXA

廣譜：AMO、PIP強(qiáng)有效抗革蘭氏陰性桿菌青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、哌酮、他啶四代:頭孢匹羅頭霉素類:頭孢西丁非典型碳青霉烯類:亞胺培南0-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲南氧頭孢烯類：噻嗎靈

與酶抑制劑的復(fù)合劑（一)β-內(nèi)酰胺類1、青霉素類

天然青霉素(1940年)

耐酶青霉素(甲氧青霉素苯唑青霉素)

廣譜青霉素(氨芐青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林)

抗革蘭氏陰性桿菌青霉素

福米西林、替莫西林

第二代頭孢菌素類

頭孢呋辛酯（西力欣，力復(fù)樂）頭孢克洛（希克勞，可福樂）

第三代頭孢菌素

敏感菌排泄通道半衰期頭孢噻肟

腸桿菌科、流感桿菌、淋球菌腎（90±%）1.3h(凱福隆）

頭孢他定綠膿桿菌（最強(qiáng)）腎（90%）1.9h（復(fù)達(dá)欣）

頭孢哌酮綠膿桿菌膽道（70%）2h（先鋒必）

頭孢曲松流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌腎、膽道6-9h（羅氏芬）第四代頭孢菌素類

頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢菌素類比較第一代G+（金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌）不穩(wěn)定

部分G—

（流感桿菌、肺炎桿菌）抗菌譜

酶穩(wěn)定性第二代G+G—

穩(wěn)定性

（流感桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌）第三代G—

抗菌譜拓寬，某些假單胞菌有效穩(wěn)定

G+

第四代G+G—

穩(wěn)定

3、與內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑

3種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的區(qū)別抑酶目標(biāo)他唑巴坦克拉維酸舒巴坦葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶+++++++++轉(zhuǎn)移性β-內(nèi)酰胺酶+++++++++染色體介導(dǎo)頭孢菌素酶+——超廣譜酶（ESBLs）++++++++4、碳青酶烯類

泰能（亞胺培南-西司他?。┡聊崤嗄希吮秾帲┟懒_培南

泰能G+

、G—需氧菌及厭氧菌有極強(qiáng)活性對酶穩(wěn)定大多院內(nèi)難治性感染的耐藥菌有效PAE較明顯成人劑量每日2～3g，分2～3次VD5、其它?-內(nèi)酰胺類頭霉素類（頭孢西?。﹩苇h(huán)霉素類（氨曲南）（二）多肽類強(qiáng)效、窄譜殺菌劑耳、腎毒性突出僅適用于難治性MRSA、MRSE、腸球菌去甲萬古霉素、穩(wěn)可信、多粘菌素B、替考拉寧穩(wěn)可信－抗菌作用機(jī)制

PBP細(xì)胞膜糖轉(zhuǎn)肽交叉連結(jié)合成中的粘肽連萬古霉素轉(zhuǎn)糖作用被阻止阻斷交叉連結(jié)穩(wěn)可信(萬古霉素)的殺菌機(jī)制與PBP無關(guān)（三）氨基糖苷類

水溶性好，穩(wěn)定抗菌譜廣，PAE明顯對厭氧菌天然耐藥療效—毒性指數(shù)低，腎毒性和耳毒性一般聯(lián)合用藥特點(diǎn)（三）氨基糖苷類

鏈霉素，慶大霉素，卡那霉素，妥布霉素阿米卡星（丁胺卡那霉素）奈替米星（力確新）抑制蛋白質(zhì)合成和釋放，細(xì)菌細(xì)胞膜通透性（四）大環(huán)內(nèi)酯及林可酰胺類抗菌譜主要為

需氧G+、

G-菌（流感嗜血桿菌等）組織濃度＞血藥濃度，胞內(nèi)＞胞外對胞內(nèi)繁殖病原體（支原體、軍團(tuán)菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（五）喹諾酮類口服吸收好，組織穿透力強(qiáng)、濃度高抗菌譜廣，尤其對G-桿菌活力高衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌等有效半衰期相對較長，PAE明顯拮抗細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻斷DNA復(fù)制

喹諾酮類藥物分類及作用（六）抗真菌類機(jī)制是直接損傷真菌的細(xì)胞膜，使其通透性發(fā)生改變兩性霉素B、氟康唑抗菌藥物及作用機(jī)制1.阻斷細(xì)胞壁的合成如b-內(nèi)酰胺類、萬古、替考拉寧4.阻斷RNADNA的合成喹諾酮類、利福平2.損傷細(xì)胞漿膜影響通透性如多粘菌素、兩性霉素和制霉菌素、氟康唑5.影響葉酸代謝如磺胺類、異菸肼、阿糖胞苷、新生霉素3..阻斷核糖體蛋白合成如氨基糖苷類、四環(huán)素、紅和氯霉素乙胺丁醇抗菌藥物的活性分類 抑菌劑殺菌劑（濃度依賴性）殺菌劑（時(shí)間依賴性）氯霉素

氨基糖苷類

青霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

氟喹諾酮類

頭孢菌素類磺胺藥

甲硝唑

其他β內(nèi)酰胺類四環(huán)素類

萬古霉素三、抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)

較滿意PAE中等度PAE氨基糖苷類喹諾酮類碳青霉稀類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素第四代頭孢萬古霉素四、細(xì)菌耐藥--全球性難題1920～1960年G+菌葡萄球菌鏈球菌1960～1970年G-菌銅綠假單胞等70年代末～今G+，G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐萬古霉素腸球菌

PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（G-）

AmpC誘導(dǎo)性-內(nèi)酰胺酶（G-）

（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶）紅霉素酯化酶（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制改變細(xì)胞膜通透性，使抗生素滲透障礙

--G-桿菌對青霉素有天然屏障作用（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制改變抗生素的作用靶位

―PBPs與抗生素的親和力降低或合成新PBPs—核糖體蛋白亞基或DNA旋轉(zhuǎn)酶發(fā)生突變（二）細(xì)菌耐藥的機(jī)制主動泵出機(jī)制

1）MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：MethicillinresistantStaphylococcusEpidermidis

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA： MethicillinSensitiveStaphylococcusAureus

對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌金葡菌的耐藥變遷PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA1940年194350%198590+%197525%200160%2002年＜5%甲氧西林敏感金葡菌萬古霉素敏感金葡菌MRSA發(fā)病率逐年升高廣泛流行多重耐藥難以控制MRSA耐藥機(jī)制

與細(xì)菌產(chǎn)生一種低親和力青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)(PBP2a或PBP2’)mecA基因可以通過基因水平轉(zhuǎn)移獲得細(xì)胞壁細(xì)胞膜細(xì)胞漿PBPb-lactamMPBPPBPfemAAux.genesb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素很難與PBP2a結(jié)合，因此在PBP失活的情況下，有賴于PBP2a的存在，細(xì)菌仍能合成完整的細(xì)胞壁。MRSA/MRSE獨(dú)特的耐藥機(jī)制 低親和力青霉素結(jié)合蛋白(PBP2a)產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)ESBLs能分解氧亞氨基類抗生素如:三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)、四代頭孢以及單環(huán)酰胺類的氨曲南產(chǎn)ESBLs菌株對酶抑制劑復(fù)合藥、頭孢西丁部分敏感幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對IMP敏感AmpCβ-內(nèi)酰胺酶1、往往在抗生素治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)過度產(chǎn)生AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥株。2、第三代頭孢菌素是這些酶的弱誘導(dǎo)劑，但具有選擇多重耐藥株的作用。3、所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能解決AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑。AmpCβ-內(nèi)酰胺酶4、產(chǎn)生AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥株不僅對第三代頭孢菌素耐藥，而且對β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物也耐藥。目前大約30-50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷氏菌等高產(chǎn)I型AmpC酶5、碳青霉烯類抗生素對AmpC酶高度穩(wěn)定，四代頭孢有效五、抗菌藥的合理使用1、應(yīng)用適應(yīng)證確定的細(xì)菌或真菌感染，避免“保駕”2、藥物選擇和配伍

△敏感、活力強(qiáng)；耐藥特點(diǎn)

△避免同類作用機(jī)制藥連用

△避免快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑合用五、抗菌藥的合理使用3、設(shè)計(jì)給藥方案和劑量

血半衰期、PAE、殺菌作用特點(diǎn)

△多數(shù)β-內(nèi)酰胺類最好給藥每6～8h一次

△氨基糖苷類全日一次靜滴，耳腎毒性低

△喹諾酮類多12h給藥一次藥物毒性作用與血藥濃度五、抗菌藥的合理使用△致病菌明確△致病菌不明確依據(jù)感染部位△重癥感染全面覆蓋原則△重癥耐藥菌感染降階梯治療策略4、具體方案

病原學(xué)治療起始經(jīng)驗(yàn)治療

青霉素頭孢霉素(1.2)新喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類肺炎球菌嗜血桿菌大腸、肺克綠膿桿菌厭氧菌支原體等嗜麥芽菌病原菌頭孢菌素喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯2、3代頭孢氨基糖苷酶抑劑合劑復(fù)達(dá)興、特治星、先鋒必特美丁、哌拉西林、

青霉素/復(fù)合甲硝唑林可霉素碳青酶烯四代喹諾酮

大環(huán)內(nèi)酯利副平喹諾酮類

喹諾酮類磺胺類酶抑劑合劑如特美丁1）MRSA、MRSE治療原則

首選萬古霉素（穩(wěn)可信）

機(jī)制

△抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

△改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性

△

阻礙細(xì)菌RNA的合成持續(xù)發(fā)熱MRSA/MRSE感染危險(xiǎn)因素感染(發(fā)燒)常規(guī)抗炎治療革蘭氏陽性菌感染的臨床表現(xiàn)潛在真菌感染穩(wěn)可信原發(fā)疾病的治療如：抗腫瘤治療升白細(xì)胞治療抗真菌治療穩(wěn)可信－經(jīng)驗(yàn)性治療2）ESBLs治療原則

對嚴(yán)重感染，首選碳青霉烯類(亞胺培南)

病情穩(wěn)定后改藥，根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星），但喹諾酮類抗生素在國內(nèi)的濫用，已使其敏感性降至50%左右2）ESBLs治療原則

可選用含酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑，但對高產(chǎn)酶株、同時(shí)產(chǎn)生AmpC酶菌株,

酶抑制劑療效不好可用頭霉素（頭孢西丁、頭孢替坦）但可導(dǎo)致對其他類抗生素的耐藥性避免使用青霉素及三代頭孢類抗生素3）AmpC治療原則對嚴(yán)重感染，首選碳青霉烯類(亞胺培南)、四代頭孢菌素病情穩(wěn)定后改藥，根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星）3）AmpC治療原則可用頭霉素（頭孢西丁、頭孢替坦）