G新藥發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅰ (緒論)課件

新藥發(fā)現(xiàn)與篩選Ⅰ

藥學(xué)院郭增軍

課程主要內(nèi)容藥物發(fā)現(xiàn)概論藥物發(fā)現(xiàn)的重要實(shí)踐新藥研究開(kāi)發(fā)的思路與方法新藥篩選方法藥物發(fā)現(xiàn)的新方法和新技術(shù)

第一章概論有關(guān)藥物的一些基本定義及范疇新藥的定義及范疇新藥的發(fā)現(xiàn)新藥的篩選新藥研究現(xiàn)狀及未來(lái)趨勢(shì)美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FederalFood,Drug,andCosmeticAct,FDCA）中關(guān)于藥品（drugs）的定義為：A.在《美國(guó)藥典》、《美國(guó)順勢(shì)療法藥典》或《國(guó)家處方集》或者以上法典的增補(bǔ)本所收載的藥品；B.用于人或其他動(dòng)物疾病的診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防的物品；C.可影響人或其他動(dòng)物的軀體結(jié)構(gòu)或任何功能的物品（食品除外）；D.作為A、B或C所述的任何物品的成分。日本《藥事法》第2條規(guī)定了“藥品”是指以下物質(zhì)：A.《日本處方集》中列出的物質(zhì)；B.用于診斷、治療或預(yù)防人類或動(dòng)物疾病的非儀器或器械的物質(zhì)（類藥品除外），包括牙科材料、衛(wèi)材、衛(wèi)生用品；C.用于影響人類或動(dòng)物身體結(jié)構(gòu)或功能的非儀器或器械的物質(zhì)（類藥品或化妝品除外）。英國(guó)《藥品法》對(duì)藥品的定義是指主要或全部以醫(yī)學(xué)目的應(yīng)用于人體或動(dòng)物的任何物質(zhì)或物品（藥品不包括醫(yī)療器械）。

醫(yī)學(xué)目的包括以下中的任何一種：A.治療或預(yù)防疾??；B.診斷疾病或確定某種生理狀況的存在、程度、范圍；C.避孕；D.誘導(dǎo)麻醉；E.其他預(yù)防或干預(yù)某種生理功能的正常運(yùn)作。

由此可見(jiàn)，西方國(guó)家對(duì)藥品的定義更為寬泛，除了人用藥外，還包括了動(dòng)物用藥，日本還包括了衛(wèi)生用品等，而且在其藥品定義中未見(jiàn)用法用量、功能主治及適應(yīng)癥等專屬術(shù)語(yǔ)的使用。

藥品與一般商品不同，藥品具有特殊的用途、特殊的時(shí)效性、特殊的質(zhì)量要求和特殊的消費(fèi)方式。

藥品的基本要求是安全、有效及質(zhì)量可控。（三）、按藥品使用目的不同分類

治療藥品（用于治療某種疾病的藥物，如抗高血壓藥、抗腫瘤藥、抗菌藥等）；預(yù)防藥品（用于預(yù)防某種疾病的發(fā)生、發(fā)展的藥物，如用板藍(lán)根預(yù)防流行性感冒，用阿司匹林預(yù)防血栓形成等）；診斷藥品（用于造影、器官功能檢查及其他疾病診斷使用的藥品，如碘化油、組織胺、剛果紅、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、梅毒檢測(cè)試劑和ABO血型分型檢測(cè)試劑等）；計(jì)劃生育藥品（用于避孕、改善性生活和預(yù)防性病的藥物，如復(fù)方炔諾酮、炔雌酮、甲基孕酮等）等。（五）、按藥品管理分類

處方藥與非處方藥、新藥、特殊管理藥品（包括麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品等）、國(guó)家基本用藥、基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥等。

另外可按性質(zhì)將藥物分為醫(yī)藥（人用藥、農(nóng)藥、獸藥）、火藥（炸藥）；按上市情況可分為新藥（創(chuàng)新藥、仿制藥）、老藥（普藥）；按生產(chǎn)國(guó)情況可分為國(guó)產(chǎn)藥、進(jìn)口藥第二節(jié)新藥的定義、分類及來(lái)源新藥(newdrug)：未曾在某國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品，包括創(chuàng)新藥和仿制藥。創(chuàng)新新藥通常是指新研制的臨床醫(yī)療中尚沒(méi)有的藥物品種，其中包括新劑型、新用途、新作用機(jī)制和新化合物，可以為臨床醫(yī)療提供新的具有治療作用的藥物。完全創(chuàng)新藥物是指新劑型和新配方之外的，在結(jié)構(gòu)上、作用性質(zhì)上或治療學(xué)上具有新穎性的新化學(xué)實(shí)體（newchemicalentities，NCE）。美國(guó)新藥定義：FDA定義新藥為一種“新的化合物”，并且“該藥的治療成分從未通過(guò)任何成員國(guó)或地區(qū)的法律認(rèn)可”。指凡在1938年的‘食品、藥品和化妝品法’公布后提出的任何具有化學(xué)組分的藥品，其說(shuō)明書(shū)中提出的用途未被訓(xùn)練有素并有評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)的專家普遍承認(rèn)其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認(rèn)，但尚未在大范圍或長(zhǎng)時(shí)間使用的，稱為新藥。一、新藥的定義美國(guó)新藥有兩種分類方法.第一種是根據(jù)藥品特性分為創(chuàng)新藥和仿制藥創(chuàng)新藥是指首次在美國(guó)上市的藥品，其上市前必須向FDA提出新藥申請(qǐng)。仿制藥的上市則提出簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)。第二種是根據(jù)新藥的化學(xué)新穎性和療效的潛力分類化學(xué)新穎性分為七類：①全新分子化合物；②新酯、新鹽或其他非共價(jià)鍵的衍生物；③新制劑或新配方；④新結(jié)合物；⑤新生產(chǎn)廠；⑥新適應(yīng)癥；⑦未經(jīng)新藥申請(qǐng)已上市的藥品。療效潛力分為P（指療效優(yōu)于市售藥）和S（指療效和安全性與市售藥相似）。

《歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)》中規(guī)定新藥：①已批準(zhǔn)上市許可藥品的同分異構(gòu)體，或其同分異構(gòu)體的混合物、復(fù)合物、衍生物，或已批準(zhǔn)上市藥品的鹽類化學(xué)物，因其安全性和有效性與已批準(zhǔn)上市的“母體”化學(xué)物質(zhì)有顯著差異。②已被歐盟批準(zhǔn)為醫(yī)藥產(chǎn)品的生物制品物質(zhì)，當(dāng)其分子結(jié)構(gòu)、組分來(lái)源的特性或制造過(guò)程發(fā)生明顯改變時(shí)，這種變化了的生物制品屬于新活性物質(zhì)。③一種放射性核素或配體的放射藥用物質(zhì)，過(guò)去沒(méi)有被歐盟批準(zhǔn)為藥品，或連接分子與放射性核素的耦聯(lián)方式未被歐盟批準(zhǔn)過(guò)。我國(guó)新藥定義：

2002年9月15日起施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》中定義新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。2007年10月1日起施行《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）中進(jìn)一步明確了“對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)”。同時(shí)規(guī)定“改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書(shū)；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外”等法律條文。二、創(chuàng)新藥物的分類及特征

依據(jù)創(chuàng)新藥物的定義及特點(diǎn)，其可分為改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物、部分創(chuàng)新藥物及完全創(chuàng)新藥物等主要類型

1．改變藥物應(yīng)用形式的創(chuàng)新藥物：主要包括改變藥物適應(yīng)證、改變給藥途徑、新的復(fù)方制劑等。此類藥物既沒(méi)有新的物質(zhì)出現(xiàn)，也不會(huì)產(chǎn)生新的作用機(jī)制，主要是改善藥物療效，增加適應(yīng)證，滿足藥品市場(chǎng)品種需求。其特征是投入成本低，開(kāi)發(fā)周期短，市場(chǎng)見(jiàn)效快。3.完全創(chuàng)新藥物：主要指在臨床上至今尚沒(méi)有應(yīng)用的新藥。這類新藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制或療效上都具一定特點(diǎn)，具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以作為藥物直接應(yīng)用或作為先導(dǎo)化合物產(chǎn)生一類新型藥物，例如青霉素類抗生素，具有良好的臨床效果，但同樣作用的頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素仍然具有巨大的開(kāi)發(fā)價(jià)值，并形成了新的一類藥物。隨著生命科學(xué)的發(fā)展和對(duì)人體生理、生化、病理過(guò)程的認(rèn)識(shí)不斷深入，特別是分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及人類基因組計(jì)劃的完成和功能基因的研究，為尋找新的藥物作用靶點(diǎn)提供了前所未有的技術(shù)支撐，根據(jù)新的作用靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的藥物成為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的又一特點(diǎn)，已經(jīng)受到藥物研究人員的重視，尋找新的藥物作用靶點(diǎn)已成藥物研究的重要內(nèi)容之一。全新藥物的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，能夠作為藥物作用靶點(diǎn)或作用環(huán)節(jié)的病理變化的發(fā)現(xiàn)都是需要艱苦的過(guò)程，有賴于長(zhǎng)期的基礎(chǔ)研究工作積累。21新藥的類型和發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)類型創(chuàng)新特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)途徑創(chuàng)新產(chǎn)品新型制劑劑型研究復(fù)方配伍理論研究新適應(yīng)癥藥物篩選部分創(chuàng)新藥物優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效定向篩選機(jī)理相同結(jié)構(gòu)不同定向研究同樣機(jī)制用途不同藥物篩選創(chuàng)新藥物新靶點(diǎn)，新化合物新靶點(diǎn)，已知化合物隨機(jī)篩選已知靶點(diǎn)，新化合物（二）化學(xué)藥品注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。（三）生物制品注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。新藥研發(fā)技術(shù)路線藥物靶點(diǎn)研究活性化合物候選藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化臨床前研究I期臨床研究IV臨床新藥發(fā)現(xiàn)新藥臨床研究新藥上市中藥成分配伍研究天然產(chǎn)物研究篩選模型研究藥物活性篩選新藥設(shè)計(jì)藥物制劑研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物制備研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究藥物安全評(píng)價(jià)II期臨床研究III期臨床研究中藥新藥研究上市新藥發(fā)現(xiàn)就是在確定了所針對(duì)疾病的類型或藥物作用受體(或靶點(diǎn))以后，對(duì)先導(dǎo)化合物的確定和優(yōu)化。藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)過(guò)程。通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造而獲得目的化合物，再確定其性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，然后通過(guò)對(duì)生物系統(tǒng)的各項(xiàng)試驗(yàn)，了解該化合物的藥效、毒性及其與機(jī)體的相互作用，并對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是發(fā)現(xiàn)具有特定治療作用的新化學(xué)實(shí)體(NCE)，將其作為候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究。藥物靶點(diǎn)是指那些能夠與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生特定作用（主要是指調(diào)節(jié)生理功能，改變病理過(guò)程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子結(jié)構(gòu)。新藥研究發(fā)展的時(shí)間過(guò)程和成功率Time(years)Successrates:1in10000overcomeshurdlesbetweendiscoveryandapprovalDiscovery2~10yearsPreclinicaltestingLab.&animaltestingPhase120~80healthyPhase3100~300patientsPhase2100~300patientsFDARevuew/ApprovalAdditionalPostmarketingtesting500~10000Screened

250Preclinicaltest5Clinicaltest1ApprovedbyFDA

不同歷史時(shí)期新藥研究發(fā)現(xiàn)的時(shí)間周期4.74.75.76.63.62.82.44.54.42.12.81.98.811.013.213.2PreclinicalphaseClinicalphaseApprovalphaseDevelopmenttime(years）新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中前期和后期開(kāi)發(fā)研究的內(nèi)容前期開(kāi)發(fā)后期開(kāi)發(fā)藥物制備工藝和劑型工藝研究長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究臨床前的藥理藥效學(xué)研究最終劑型的確立亞急性毒性研究后期的II期臨床研究長(zhǎng)期毒性研究III期臨床研究特殊毒理學(xué)研究新藥報(bào)批資料整理“三致”試驗(yàn)研究新藥申報(bào)和評(píng)價(jià)有選擇的I期臨床研究新藥上市后的再評(píng)價(jià)早期的II期臨床研究IND申請(qǐng)藥物研發(fā)的主要階段基礎(chǔ)研究可行性分析項(xiàng)目研究階段---臨床前研究非臨床開(kāi)發(fā)---總體評(píng)價(jià)臨床研究基礎(chǔ)研究

通過(guò)靶分子的確定和選擇、靶分子的優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及先導(dǎo)化合物的優(yōu)化等過(guò)程發(fā)現(xiàn)疾病治療的多種靶點(diǎn)以及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體。這是藥物發(fā)現(xiàn)階段中最重要和最有意義的，也是最富挑戰(zhàn)性和最有風(fēng)險(xiǎn)的首要一步。

靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作，影響靶分子確定的因素很多，主要有用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。近年來(lái)由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來(lái)，更加方便了靶分子的確定和選擇20世紀(jì)研究集中于細(xì)胞膜上的酶和受體靶，到21世紀(jì)將擴(kuò)大到核酸和糖類等，進(jìn)行細(xì)胞和基因的修飾和調(diào)控，研究重點(diǎn)將轉(zhuǎn)向細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行。細(xì)胞的生物學(xué)行為受外源信號(hào)控制，信號(hào)傳遞過(guò)程的偏差引起各類疾病，因而阻斷特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑可治療疾病。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞是經(jīng)由一系列蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用實(shí)現(xiàn)的，以相互作用的結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)治療性小分子藥物是可行和合理的。靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，對(duì)該靶分子的結(jié)構(gòu)及其與配基的結(jié)合部位、結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等進(jìn)行的研究。通過(guò)研究要弄清楚酶(或受體)和配基結(jié)合后產(chǎn)生功能的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，以及激動(dòng)劑和桔抗劑之間的活性差別。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以研究這些靶分子(多為酶或蛋白)的X—射線單晶衍射，便于開(kāi)展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)是在對(duì)靶分子研究和認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上開(kāi)展的工作。在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有較高親和力，且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。親和力是指配基和酶或受體結(jié)合的緊密程度；活性表示配基與靶分子結(jié)合后，產(chǎn)生生化或生理響應(yīng)的能力；而選擇性表示配基識(shí)別所作用靶分子，而不和其他靶分子產(chǎn)生相互作用的能力。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展開(kāi)的進(jìn)一步研究，對(duì)于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性以及對(duì)代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開(kāi)展對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳、副作用最少的新化學(xué)實(shí)體?？尚行苑治?/p>

可行性分析是考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性以及適應(yīng)市場(chǎng)的價(jià)格能力。鑒于對(duì)新化學(xué)實(shí)體與疾病病理學(xué)相關(guān)的受體或生化通道的相關(guān)性所知尚少，故這是最難以決斷的困難階段。如何建立生物學(xué)體外、體內(nèi)檢測(cè)的生物模型和方法學(xué)，并對(duì)新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系研究是目前常用的可行性分析方法之一，基礎(chǔ)研究和可行性分析是不可分的兩個(gè)階段，互相聯(lián)系，互相滲透。項(xiàng)目研究階段---臨床前研究藥學(xué)研究

藥理學(xué)研究

毒理學(xué)研究:

一般應(yīng)進(jìn)行急性、亞急性、慢性毒性試驗(yàn)，新的化學(xué)實(shí)體應(yīng)作三致試驗(yàn)（致癌、致畸、致突變）。｛｛藥物化學(xué)

制劑學(xué)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

主要藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究

藥學(xué)研究

---藥物化學(xué)研究

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證

藥物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)是保證藥物物質(zhì)質(zhì)量和化學(xué)結(jié)構(gòu)的正確性的基本研究?jī)?nèi)容。通過(guò)對(duì)化學(xué)合成藥物、半合成藥物、生物合成藥物或天然產(chǎn)物單體的結(jié)構(gòu)確證實(shí)驗(yàn)，由圖譜解析和理化性質(zhì)、元素分析等綜合分析來(lái)獲得藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的結(jié)論。

二、理化性質(zhì)的研究

藥物的物理性狀及有關(guān)的理化常數(shù)：可用于鑒別該化合物或檢查其純雜程度?？赡苡绊懰幬镒饔玫挠嘘P(guān)性質(zhì)：如油水分配系數(shù)、解離度等。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，決定藥物的理化性質(zhì)，而理化性質(zhì)影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄及代謝過(guò)程。是藥物具有生理活性的重要因素。三、制備工藝的研究

原料藥物的制備工藝包括試制路線、反應(yīng)條件、合成工藝和工藝流程圖、化學(xué)原料來(lái)源和質(zhì)量、中間體來(lái)源和質(zhì)量、產(chǎn)品精制過(guò)程和工藝條件及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等都是制備工藝需要研究的問(wèn)題。

四、藥物鑒別

鑒別即為定性試驗(yàn)，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，采用化學(xué)或物理的方法?；瘜W(xué)方法一般選用特征性的化學(xué)反應(yīng)．如顏色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征進(jìn)行鑒別；物理方法一般采用儀器分析．如紅外、紫外、各種色譜技術(shù)等。鑒別方法應(yīng)該是靈敏度高、專屬性強(qiáng)。鑒別不是惟一判斷藥物真?zhèn)蔚囊罁?jù)，還要結(jié)合新藥其他方面的性質(zhì)，綜合考慮，才能得出正確結(jié)論。

五、雜質(zhì)檢查

雜質(zhì)檢查及其限度控制是新藥研究的一個(gè)重要方面。雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用的原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來(lái)雜質(zhì)(如生產(chǎn)中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)，以及由儲(chǔ)存過(guò)程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)等。要采取多種手段和途徑，了解雜質(zhì)種類、性質(zhì)和含量，找出靈敏的檢測(cè)方法并控制其限度。

六、含量測(cè)定

測(cè)定新藥中有效成分的含量是保證其質(zhì)量的另一個(gè)重要手段，也是表示新藥純度的主要標(biāo)志之一，一般是在雜質(zhì)檢查取得滿意結(jié)果后進(jìn)行，測(cè)定方法的研究要選擇專屬性較強(qiáng)、準(zhǔn)確、靈敏和簡(jiǎn)便的方法。

七、穩(wěn)定性研究

藥物及其制劑的穩(wěn)定性包括物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性三個(gè)方面。物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變。微生物穩(wěn)定性是指因細(xì)菌、霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性的變化?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其他組分等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起穩(wěn)定性的改變。藥學(xué)研究

－－新藥的制劑學(xué)研究

一、劑型確定

對(duì)于一個(gè)新藥來(lái)說(shuō)，必須選擇適當(dāng)?shù)膭┬?，合理的配方和良好的工藝，才能充分發(fā)揮藥效，降低毒性，克服藥物本身的某些缺點(diǎn)。理想的劑型應(yīng)該是有效性、安全性、穩(wěn)定性、生物等效性和均勻性的統(tǒng)一。選擇新藥劑型應(yīng)依據(jù)臨床醫(yī)療、預(yù)防的需要，依據(jù)藥物本身的性質(zhì)(理化性質(zhì)、作用部位、生物利用度、作用持續(xù)時(shí)間、給藥途徑等)，選擇合理的處方，優(yōu)質(zhì)的輔料和合適的工藝，經(jīng)過(guò)處方篩選比較來(lái)確定。

二、生物利用度試驗(yàn)

生物利用度是指藥物制劑中主藥吸收程度和吸收速度的一種量度。生物利用度可以正確有效地評(píng)價(jià)藥物及制劑的內(nèi)在質(zhì)量，了解藥物的吸收情況，為新藥臨床評(píng)價(jià)選擇劑量和擬定給藥方案提供依據(jù)，確保臨床用藥安全、有效。生物利用度的程度和速度主要看三個(gè)特征參數(shù)：血藥濃度一時(shí)間曲線下的面積（AUC）；最高血藥濃度，即峰值Cmax以及達(dá)峰時(shí)間Tmax。一般采用的測(cè)定方法是單劑量或多劑量給藥，測(cè)定血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系或藥物的排泄率(尿藥濃度法)。

三、穩(wěn)定性試驗(yàn)

藥物制劑的穩(wěn)定性研究是在原料藥物穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物劑型的特點(diǎn)開(kāi)展的，目的是通過(guò)制劑的穩(wěn)定性研究，保證制劑上市后在有效期內(nèi)藥物質(zhì)量符合質(zhì)量規(guī)定的要求，是保證藥品安全有效的基本評(píng)價(jià)研究項(xiàng)目。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究要求在不同溫度、濕度、光照下的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期放置試驗(yàn)等內(nèi)容。藥學(xué)研究

--藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

為保證藥品質(zhì)量，必須制定出每種藥品的管理依據(jù)，即藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行全面控制（從研究、生產(chǎn)、儲(chǔ)存到使用各個(gè)環(huán)節(jié)），以確保用藥的安全有效。新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是新藥審批的內(nèi)容之一，要求研制單位在研究新藥及其生產(chǎn)工藝的同時(shí)，必須制定出新藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，經(jīng)批準(zhǔn)后方能進(jìn)行臨床試驗(yàn)和工廠試生產(chǎn)。藥理學(xué)研究

新藥的藥理研究包括主要藥效學(xué)研究和一般藥理研究。

主要藥效學(xué)研究回答的是候選藥物是否有效的問(wèn)題，故應(yīng)根據(jù)候選藥物的分類及藥理作用特點(diǎn)，按照“新藥審批辦法”規(guī)定的技術(shù)要求操作，嚴(yán)格掌握供試藥物、動(dòng)物選擇、生物模型、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)等項(xiàng)規(guī)定，確保主要藥效結(jié)論性數(shù)據(jù)充足。藥效研究的基本要求如下：①方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)；②指標(biāo)應(yīng)明確、客觀、可定量；③計(jì)量設(shè)計(jì)應(yīng)能反應(yīng)量效關(guān)系；④試驗(yàn)應(yīng)用不同形式的對(duì)照（如劑量對(duì)照、陽(yáng)性藥對(duì)照）；⑤給藥途徑應(yīng)和臨床用藥一致。

一般藥理學(xué)研究主要是研究藥效以外的藥理活性，包括藥代動(dòng)力學(xué)和復(fù)方藥效學(xué)。由于新藥應(yīng)用到人體后，是分布在全身的，因此必須首先了解和回答新藥對(duì)機(jī)體的主要系統(tǒng)（如神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響，這樣對(duì)候選藥物的全面作用有一個(gè)基本認(rèn)識(shí)，其次要了解新藥藥理機(jī)制，或發(fā)現(xiàn)新的藥理作用，為臨床作用作好準(zhǔn)備，這樣可正確掌握適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。其試驗(yàn)要求：①采用主要藥效試驗(yàn)的給藥劑量和給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)；②一般應(yīng)在清醒動(dòng)物上進(jìn)行試驗(yàn)，觀察指標(biāo)應(yīng)盡可能廣泛；③實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，其他相關(guān)的藥理指標(biāo)也應(yīng)有所考慮。總之一切藥理試驗(yàn)都必須遵循一定的原則和規(guī)程才能達(dá)到預(yù)期的目的。毒理學(xué)研究

為了加強(qiáng)對(duì)新藥的管理，臨床前毒理學(xué)研究在監(jiān)督、制止藥害事故方面的重要性更顯重要，因此，除急性、亞急性或慢性毒性試驗(yàn)外，還增加了三致試驗(yàn)（致癌、致突變、致畸）。

一、急性毒性試驗(yàn)

急性毒性試驗(yàn)是指動(dòng)物l天內(nèi)單次或多次(中藥或毒性很低的西藥等在24h內(nèi)分2—3次)給藥后在7—14d(如抗炎藥、抗瘧藥、或其他死亡時(shí)間拖得較長(zhǎng)的藥物)中，連續(xù)觀察動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及死亡情況。毒性試驗(yàn)的觀察應(yīng)從定性和定量?jī)煞矫孢M(jìn)行。所謂定性觀察就是觀察服藥后動(dòng)物有哪些中毒表現(xiàn)，其毒性反應(yīng)出現(xiàn)和消失的速度如何，涉及哪些組織和器官，最主要的可能毒性靶器官是什么，損傷的性質(zhì)及可逆程度如何，中毒死亡過(guò)程有哪些特征，可能的死亡原因是什么等。所謂定量觀察就是觀察藥物毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系，主要指標(biāo)有近似致死劑量(ALD)，半數(shù)致死劑量(LD50)和致死劑量，其中以LD50為主要定量指標(biāo)(小動(dòng)物)，大動(dòng)物可用ALD。

二、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)可以觀察連續(xù)反復(fù)給藥時(shí)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量與毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官是什么，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度。毒性反應(yīng)是否可逆等；還可觀察在連續(xù)反復(fù)給藥時(shí)，動(dòng)物的耐受量，找出無(wú)毒反應(yīng)劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全范圍；并可了解毒性產(chǎn)生時(shí)間，達(dá)峰時(shí)間，持續(xù)時(shí)間及可能反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時(shí)間，有無(wú)遲發(fā)性毒性反應(yīng)，有無(wú)蓄積毒性或受試動(dòng)物對(duì)藥物的耐受性等。

三、特殊毒性試驗(yàn)

特殊毒性主要不是研究外源性物質(zhì)對(duì)機(jī)體的一般損傷及其機(jī)制，而是更著眼于研究哪些可能對(duì)遺傳物質(zhì)造成損傷，也就是說(shuō)，損傷可能波及到子孫后代。其次，特殊毒性本身與遺傳物質(zhì)有關(guān)，從而可能與腫瘤、衰老及畸胎的發(fā)生等有關(guān)，足見(jiàn)其研究的意義。

四、其它毒性試驗(yàn)

如皮膚給藥毒性試驗(yàn)腔道用藥毒性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)等非臨床開(kāi)發(fā)---總體評(píng)價(jià)

非臨床開(kāi)發(fā)是根據(jù)項(xiàng)目研究判斷候選藥物能否作為研究中新藥，并向藥物管理法定部門(mén)申請(qǐng)臨床研究的一個(gè)決策過(guò)程，它自始至終伴隨著項(xiàng)目研究同步進(jìn)行，其核心是一個(gè)安全評(píng)估問(wèn)題，當(dāng)然還包括專利申請(qǐng)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和商業(yè)銷售的評(píng)估。在總體評(píng)估時(shí)，應(yīng)允許提出各種批評(píng)性意見(jiàn)（特別是可能是毒性，因?yàn)榻咏?0％的候選藥物因此而夭折），以便根據(jù)現(xiàn)有信息資料或重復(fù)試驗(yàn)，作出肯定回答。同時(shí)也可依靠醫(yī)學(xué)專家，憑籍臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)治療適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，甚至包括治療花費(fèi)等各方面提供有價(jià)值的預(yù)測(cè)。最后通過(guò)綜合途徑，選擇多種類似候選藥物中最好的，設(shè)計(jì)臨床研究計(jì)劃。臨床研究

由于人類和動(dòng)物對(duì)新藥的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)存在種族差異，而且，動(dòng)物的病理模型與人類的疾病相差較大，對(duì)某些動(dòng)物試驗(yàn)一致有效，耐受性良好的藥物，在人體應(yīng)用時(shí)與動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果相反，會(huì)產(chǎn)生無(wú)效或不耐受。因此，只有經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)后，才能確證該藥是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，能否被新藥審評(píng)中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場(chǎng)。臨床研究通常經(jīng)過(guò)四期，才能完成對(duì)研究中新藥的評(píng)估。

新藥臨床研究的基本原則：法規(guī)原則、醫(yī)學(xué)倫理原則、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則、研究道德原則、統(tǒng)計(jì)分析原則。在大多數(shù)國(guó)家，新藥臨床試驗(yàn)分為四期，并對(duì)每期臨床試驗(yàn)提出了基本的準(zhǔn)則和技術(shù)要求。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)：也稱臨床藥理和毒理作用試驗(yàn)期。在人體首先觀察的是藥物的安全性，而不是藥效，它通常在健康志愿受試者中實(shí)施。根據(jù)預(yù)先規(guī)定的劑量，由小到大，一次一人的增加，以確定可以接受的劑量，而不致引起毒副作用。然后進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)，以確定適合Ⅱ期臨床試驗(yàn)所要用的劑量和程序。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，還要進(jìn)行健康受試者的藥物動(dòng)力學(xué)研究。在健康受試者試驗(yàn)完成后，Ⅰ期臨床試驗(yàn)也可在少數(shù)患者中進(jìn)行初步試驗(yàn)。一般規(guī)定Ⅰ期臨床試驗(yàn)所需的總例數(shù)為20－50例，必要時(shí)需更多的受試者。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：也稱臨床治療效果的初步探索試驗(yàn)。本期臨床試驗(yàn)在較小規(guī)模的病例上對(duì)藥物的療效和安全性進(jìn)行臨床研究。在此期，藥物療效和安全性必須在每一位患者進(jìn)行嚴(yán)格觀察。一般觀察例數(shù)不超過(guò)100例，有時(shí)也需要200例或更多病例。在這一期臨床還需要進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究，觀察在病人和健康人的藥物動(dòng)力學(xué)差異。Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要為Ⅲ期臨床研究做準(zhǔn)備，以確定初步治療適應(yīng)癥和治療方案。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：也稱治療的全面評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)。在新藥初步確定有較好的療效以后，必須用相當(dāng)數(shù)量的同種病例，與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)藥物（也稱參比對(duì)照藥物）進(jìn)行大規(guī)模的對(duì)比研究，一般試驗(yàn)在300例以上，有的藥物要超過(guò)千例。所選病例必須有嚴(yán)格的對(duì)比試驗(yàn)研究，全面評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性，以證實(shí)新藥有無(wú)治療學(xué)和安全性的特征，是否值得批準(zhǔn)上市應(yīng)用。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)：也稱銷售后臨床監(jiān)視期。經(jīng)過(guò)以上三期臨床試驗(yàn)后，使新藥得到批準(zhǔn)銷。在上市后，還需要進(jìn)行上市后的臨床監(jiān)視，即Ⅳ期臨床試驗(yàn)。通過(guò)臨床調(diào)查，監(jiān)視有無(wú)副作用，副作用發(fā)生率有多高。如果發(fā)現(xiàn)有明顯的新藥缺陷（如療效不理想、副作用發(fā)生率高而嚴(yán)重），上市后仍可宣布淘汰。Ⅳ期臨床試驗(yàn)的目的也是為了使更多的臨床醫(yī)生了解新藥、認(rèn)識(shí)新藥，所發(fā)表的臨床結(jié)果對(duì)制藥公司也起有宣傳作用。附：我國(guó)新藥研究申報(bào)資料目錄

一、中藥及天然藥物申報(bào)資料項(xiàng)目綜述資料：

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5.藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)。

6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。一、我國(guó)中藥及天然藥物申報(bào)資料項(xiàng)目藥學(xué)研究資料：

7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.藥材來(lái)源及鑒定依據(jù)。

9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長(zhǎng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。

10.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。

11.提供植物、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。

12.生產(chǎn)工藝的研究資料、工藝驗(yàn)證資料及文獻(xiàn)資料，輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13.化學(xué)成份研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

14.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。

16.樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一、我國(guó)中藥及天然藥物申報(bào)資料項(xiàng)目藥理毒理研究資料：

19.藥理毒理研究資料綜述。

20.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

22.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

25.遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

28.動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。一、我國(guó)中藥及天然藥物申報(bào)資料項(xiàng)目臨床試驗(yàn)資料：

29.臨床試驗(yàn)資料綜述。

30.臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。

31.臨床研究者手冊(cè)。

32.知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

33.臨床試驗(yàn)報(bào)告。二、我國(guó)化學(xué)藥品新藥申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5.藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。二、我國(guó)化學(xué)藥品新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（二）藥學(xué)研究資料

7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品。

12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

13.原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二、我國(guó)化學(xué)藥品新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。二、我國(guó)化學(xué)藥品新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（四）臨床試驗(yàn)資料

28.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊(cè)。

31.知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

32.臨床試驗(yàn)報(bào)告。三、我國(guó)生物制品藥物新藥申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）綜述資料

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據(jù)。

4.研究結(jié)果總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5.藥品說(shuō)明書(shū)樣稿、起草說(shuō)明及參考文獻(xiàn)。

6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。三、我國(guó)生物制品藥物新藥申報(bào)資料項(xiàng)目

（二）藥學(xué)研究資料

7.藥學(xué)研究資料綜述。

8.生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來(lái)源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（2）生產(chǎn)用細(xì)胞的來(lái)源、構(gòu)建（或篩選）過(guò)程及鑒定等研究資料；（3）種子庫(kù)的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產(chǎn)用其它原材料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

9.原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料。

10.制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。

11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，包括參考品或者對(duì)照品的制備及標(biāo)定,以及與國(guó)內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。

12.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)用樣品的制造和檢定記錄。

13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草說(shuō)明及檢定方法驗(yàn)證資料。

14.初步穩(wěn)定性研究資料。

15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。三、我國(guó)生物制品藥物新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

22.遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。

26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻(xiàn)資料。

27.復(fù)方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

28.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。三、我國(guó)生物制品藥物新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（四）臨床試驗(yàn)資料

29.國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

30.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案草案。

31.臨床研究者手冊(cè)。

32.知情同意書(shū)樣稿及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。

33.臨床試驗(yàn)報(bào)告。三、我國(guó)生物制品藥物新藥申報(bào)資料項(xiàng)目（五）其他

34.臨床前研究工作簡(jiǎn)要總結(jié)。

35.臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行的有關(guān)改進(jìn)工藝、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理研究等方面的工作總結(jié)及試驗(yàn)研究資料。

36.對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容及修改依據(jù)，以及修改后的制造及檢定規(guī)程。

37.穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

38.連續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定記錄。思考題根據(jù)藥物的來(lái)源不同，分別舉出3~5個(gè)你認(rèn)為具有代表性的創(chuàng)新藥物，說(shuō)明其新藥注冊(cè)分類，適應(yīng)癥、生產(chǎn)廠家及銷售狀況?？偨Y(jié)近5年FDA及SFDA批準(zhǔn)上市新藥并對(duì)新藥研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行分析。第四節(jié)新藥研究現(xiàn)狀和趨勢(shì)

新藥研發(fā)概況新藥研發(fā)的趨勢(shì)（1）藥物研發(fā)重心隨世界疾病譜變化1970s、1980s1990s當(dāng)下感染性疾病消化系統(tǒng)疾病高血壓高血脂糖尿病抑郁癥腫瘤慢性病老年疾病新藥研發(fā)概況疾病譜變化驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)研發(fā)方向未來(lái)幾年超過(guò)全球市場(chǎng)平均增幅的特定疾病領(lǐng)域有：自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥癌癥抗病毒感染免疫抑制免疫激發(fā)疾病慢性病老年疾病代謝綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是抑郁癥

臨床在研新藥分類分析抗腫瘤、神經(jīng)及精神、感染、內(nèi)分泌及代謝、免疫五大類疾病在研藥物占85%抗腫瘤在研藥物占三成2011年全球藥品市場(chǎng)達(dá)9420億美元，較2002年增加了4220億美元。增長(zhǎng)速度緩慢下滑。2002年是9.2%，2010年是4.5%，為歷史最低，2011年微調(diào)到5.1%。（2）藥物增速雖減，仍是社會(huì)剛性需求（3）新興市場(chǎng)不斷崛起新興市場(chǎng)的份額從2006年的14%提高到20%，預(yù)計(jì)在2016年達(dá)到30%。但在體量上未來(lái)5年還是以歐美國(guó)家為主（>30%）。從市場(chǎng)增速上看，未來(lái)幾年新興市場(chǎng)增長(zhǎng)快速（>10%），而發(fā)展市場(chǎng)增速緩慢(<5%）醫(yī)藥支出份額的地區(qū)分布市場(chǎng)年均增長(zhǎng)率的地區(qū)分析隨著重磅炸彈專利到期的高峰到來(lái)，仿制藥市場(chǎng)將得到極大的發(fā)展，市場(chǎng)份額比重從2011年25%增加到2016年35%（預(yù)估）仿制藥在新興市場(chǎng)中占的比重非常顯著，而成熟市場(chǎng)中穩(wěn)定在14%~18%2011年，Teva公司仍然是非專利藥物市場(chǎng)的龍頭，但是諾華正在迎頭趕上。大醫(yī)藥公司紛紛轉(zhuǎn)型仿制藥（4）仿制藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)近期在美國(guó)失去獨(dú)占市場(chǎng)權(quán)利的10種“重磅炸彈”級(jí)產(chǎn)品藥品名稱公司全球市場(chǎng)（億美元）專利到期損失估算匹格列酮武田制藥43.002012.851.82%草酸依地普侖森林實(shí)驗(yàn)室公司23.162012.352.63%氯吡格雷百時(shí)美施貴寶61.542012.548.79%富馬酸喹硫平阿斯利康41.482012.322.63%奧氮平禮來(lái)50.262011.1019.4%阿伐他汀輝瑞101.332011.1118.35%孟魯司特鈉默沙東49.872012.815.96%纈沙坦諾華60.532012.915.89%莫達(dá)非尼梯瓦11.202012.449.4%非諾貝特雅培15.822012.76.68%

隨著專利到期藥品的不斷增加，仿制藥市場(chǎng)近期將擴(kuò)容至4,700億美元，其中60%是已經(jīng)在生產(chǎn)和銷售的仿制藥，其它40%是新產(chǎn)生的仿制藥。國(guó)家2010年占比（%）2015年占比（%）美國(guó)13.421.5英國(guó)21.327.5德國(guó)16.221.5加拿大24.227.5法國(guó)11.913.5西班牙12.815.5（5）基礎(chǔ)研究是藥物創(chuàng)新源動(dòng)力2011年FDA批準(zhǔn)的新藥中，有17個(gè)被認(rèn)為突破性的成果。對(duì)這些藥物所出版的參考文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，排除了2個(gè)藥，確定了與15個(gè)藥最密切相關(guān)的15篇基礎(chǔ)研究論文，這些論文為新藥的發(fā)展做出決定性貢獻(xiàn)。新藥基礎(chǔ)研究論文新藥基礎(chǔ)研究論文從FDA年度批準(zhǔn)的新藥數(shù)量上來(lái)看，歷年NBE的占比沒(méi)有超過(guò)50%

NBE的占比分階段地提高，近幾年NBE占比在30%以上（6）化學(xué)藥主導(dǎo)市場(chǎng)，生物藥快速成長(zhǎng)FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)（1998~2011）

新小分子實(shí)體（NME)生物制品（NBE)

生物制藥的市場(chǎng)份額在逐年上升，2011年生物制藥的份額占到了18%Top100的銷售額中，生物制藥的市場(chǎng)份額增加非常顯著，遠(yuǎn)大于其在整體市場(chǎng)中的表現(xiàn)。2004-2014年以來(lái)批準(zhǔn)藥物合并峰值銷售2003年及2013年世界10大暢銷藥2003年2013年序號(hào)藥品名稱銷售額（億美元）藥品名稱疾病類型銷售額（億美元）1阿托伐他?。⑵胀住IPITOR）92.31阿達(dá)木單抗(Humira）斑狀塊銀屑病、節(jié)段性結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎等多種炎癥疾病110.22Epoetinalfa(阿法依泊汀EPOGEN/Procrit)64.19依那西普（Enbrel）自身免疫性疾病87.763辛伐他丁（舒降之Zocor）50.11英利昔單抗（Remicade）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎83.834氨氯地平（絡(luò)活喜、NORVASC）43.36舒利迭/沙美特羅（Advair/Seretide）82.55Zyprexa(奧氮平,再普樂(lè))42.77甘精胰島素（Lantus）75.92003年及2013年世界10大暢銷藥2003年2013年序號(hào)藥品名稱銷售額（億美元）藥品名稱疾病類型銷售額（億美元）6Seretide/Advair(氟替卡松＋沙美特羅,舒悅泰)36.31美羅華/利妥昔單抗（Rituxan/MabThera）757Lansoprazole(蘭索拉唑,Prevacid)33.22阿瓦斯?。ˋvastin）結(jié)腸癌67.518Nexium(Esomeprazole,耐信)33.02赫賽汀（Herceptin）治療某些HER-2陽(yáng)性乳癌65.69ZOLOFT（左洛復(fù),舍曲林）31.18瑞舒伐他?。–resto)降膽固醇60.4410Seroxat/Paxil（賽樂(lè)特,帕羅西汀）30.78阿立哌唑（Abilify）治療精神分裂癥和其他病癥55.01

2011年10月09日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2010年藥品注冊(cè)審批年度報(bào)告》。

藥品注冊(cè)，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依照《藥品管理法》的規(guī)定，根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用的全過(guò)程監(jiān)管中，藥品注冊(cè)管理是從源頭上對(duì)藥品安全性和有效性實(shí)施監(jiān)管的重要手段，其根本目的是通過(guò)科學(xué)評(píng)價(jià)，保證上市藥品安全有效，保障和促進(jìn)公眾健康2010年藥品批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況

2010年，共批準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)1000件。其中批準(zhǔn)境內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)886件，批準(zhǔn)進(jìn)口114件。批準(zhǔn)上市藥品中，化學(xué)藥品數(shù)量仍居首位，占全年批準(zhǔn)上市藥品的88.9%，其次為中藥，生物制品最少。與2009年相比較，2010年批準(zhǔn)總數(shù)量增加26.2%，主要是由于化學(xué)藥品仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量的增加。

表：2010年批準(zhǔn)的藥品情況注冊(cè)分類新藥改劑型仿制藥進(jìn)口藥合計(jì)化學(xué)藥品1035164095889中

藥12959181生物制品121830合

計(jì)1000注：1.表中數(shù)據(jù)以受理號(hào)計(jì)，受理號(hào)系申請(qǐng)人提出的一件申請(qǐng)事項(xiàng)的編號(hào)。對(duì)各申請(qǐng)企業(yè)的原料藥、制劑、制劑不同規(guī)格分別予以編號(hào)。

2.表中新藥系根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定按照新藥管理的藥品?；瘜W(xué)藥品新藥包括化學(xué)藥品注冊(cè)分類1-4，中藥新藥包括中藥、天然藥物注冊(cè)分類1-7。

3.表中化學(xué)藥品改劑型為化學(xué)藥品注冊(cè)分類5，中藥改劑型為中藥、天然藥物注冊(cè)分類8。

4.表中化學(xué)藥品仿制藥為化學(xué)藥品注冊(cè)分類6，中藥仿制藥為中藥、天然藥物注冊(cè)分類9。

5.生物制品不進(jìn)行分類。2009年與2010年批準(zhǔn)的藥品對(duì)比

境內(nèi)藥品化合物（處方）和受理號(hào)的對(duì)應(yīng)關(guān)系

注冊(cè)分類新藥改劑型仿制藥合計(jì)化學(xué)藥品

（化合物/受理號(hào)））69/10337/51291/640397/794中

藥

（處方/受理號(hào)10/1247/599/966/802009年與2010年批準(zhǔn)的境內(nèi)藥品對(duì)比

在886件境內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，化學(xué)藥品794件，中藥80件，生物制品12件。新藥有124件，占14%；改劑型111件，占13%；仿制藥651件，占73%。批準(zhǔn)藥品的適應(yīng)癥

序號(hào)12345適應(yīng)癥抗感染糖尿病心血管呼吸系統(tǒng)抗腫瘤類

批準(zhǔn)數(shù)量占前10位的品種中，抗生素類占了6席，反映近幾年藥品生產(chǎn)企業(yè)仍然對(duì)抗生素品種進(jìn)行了大量的投入。上述抗生素品種均屬于頭孢類、沙星類等常規(guī)類別，未見(jiàn)新作用類型和新靶點(diǎn)的抗生素。新世紀(jì)世界新藥的研發(fā)趨勢(shì)

未來(lái)新藥研發(fā)的動(dòng)力

21世紀(jì)的新藥研發(fā)動(dòng)力是人類基因組研究、基因療法和基因工程藥物的開(kāi)發(fā)。生物技術(shù)藥物將成為21世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域的新主角。隨著“人類基因組計(jì)劃”的實(shí)施，各類新的生物制品將不斷涌現(xiàn)，給新藥的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售帶來(lái)無(wú)限廣闊的空間。

未來(lái)新藥研發(fā)的創(chuàng)新模式

新藥的研究開(kāi)發(fā)，是一項(xiàng)多學(xué)科和多技術(shù)綜合利用的系統(tǒng)工程。近年來(lái)，由于計(jì)算機(jī)技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學(xué)與分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、酶學(xué)等學(xué)科的發(fā)展與相互滲透，為新藥開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。為了適應(yīng)時(shí)代的發(fā)展，未來(lái)新藥研究與創(chuàng)新將向五大模式轉(zhuǎn)變。

1、完全創(chuàng)新模式--又稱突破性新藥研究開(kāi)發(fā)：指利用計(jì)算機(jī)技術(shù)和現(xiàn)代合成技術(shù)創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型；

2、模仿、延伸模式--即通過(guò)現(xiàn)有藥品的分子結(jié)構(gòu)修飾或體內(nèi)活性物質(zhì)的仿制研發(fā)新藥的模式；3、生物技術(shù)應(yīng)用模式--即利用基因重組技術(shù)、細(xì)胞融合技術(shù)和分離提取技術(shù)研發(fā)生物體的微量活性物質(zhì)模式；4、制劑改造模式--即利用現(xiàn)代技術(shù)通過(guò)對(duì)藥品劑型、輔料等的研究而提高療效的模式；5、工藝革新模式--利用現(xiàn)代新技術(shù)對(duì)老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造；

6、平行開(kāi)發(fā)模式

分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展導(dǎo)致大量“新靶標(biāo)”的發(fā)現(xiàn),拓寬了新藥開(kāi)發(fā)的方向，計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、組合化學(xué)和快速篩選技術(shù)大大提高了尋找和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的速度，不僅縮短了各個(gè)階段本身的實(shí)施時(shí)間，同時(shí)也使識(shí)別“靶標(biāo)”篩選并優(yōu)化活性化合物的階段能與臨床前試驗(yàn)階段平行地進(jìn)行,開(kāi)創(chuàng)了新藥開(kāi)發(fā)的新模式――平行模式。

新世紀(jì)新藥研發(fā)的特點(diǎn)

隨著對(duì)生命過(guò)程和疾病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，21世紀(jì)新藥的研發(fā)將呈現(xiàn)基于基因和分子水平的研究特點(diǎn)。研究的熱點(diǎn)將集中在先導(dǎo)化合物的發(fā)掘、設(shè)計(jì)上。主要有以下特點(diǎn)：1、合理的藥物設(shè)計(jì)：依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)，再參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。這些藥物往往具有活性強(qiáng)、選擇性好、副作用小的特點(diǎn)。這是目前新藥研究的主要方向之一。

據(jù)報(bào)道,迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的總數(shù)已達(dá)到417個(gè),還不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)藥的作用靶點(diǎn),其中受體尤其是G2蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)靶點(diǎn)占絕大多數(shù)。就目前上市的藥物來(lái)說(shuō),以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52%,以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%,以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%,以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物占約3%,其余藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。

以受體為靶點(diǎn)的新藥研究：

腎上腺受體有A1、A2、B1、B2、B3亞型；多巴胺受體有D1、D2、D3、D4、D5亞型；阿片受體有L、J、R、D亞型；組胺受體有H1、H2、H3亞型；5-羥色胺受體有5-HT1A、1F，5-HT2A、2C，5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7亞型等。以酶為靶點(diǎn)的新藥研究：

降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、腎素抑制劑、調(diào)血脂藥HMG2CoA抑制劑、非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧酶-(COX-2)抑制劑、抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)酶抑制劑、前列腺增生治療藥中的5A還原酶抑制劑等。以離子通道為靶點(diǎn)的新藥研究：

藜蘆堿和一些脂溶性的動(dòng)物毒素如?？舅氐饶芤餘a+通道開(kāi)啟,而結(jié)構(gòu)具有胍基正離子的河豚毒素則阻斷Na+通道。第I類抗心律失常藥為Na+通道阻斷劑的藥物奎尼丁、利卡因、美西律、恩卡尼、普羅哌酮等。作用于