醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理初探梅丹

醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理初探北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科梅丹2013年9月8日國情現(xiàn)狀與用藥安全2006年醫(yī)院協(xié)會(huì)公布中國患者安全目標(biāo)“提高用藥的安全性”2007年國務(wù)院部署整頓和規(guī)范藥品市場秩序200907國務(wù)院啟動(dòng)藥品安全專項(xiàng)整治2011年啟動(dòng)安全性再評價(jià),企業(yè)不作為將出局招標(biāo)引導(dǎo)企業(yè)自律，向高質(zhì)量看齊？在經(jīng)濟(jì)可承受范圍內(nèi)生產(chǎn)？原輔料漲價(jià),為搶市場不斷擴(kuò)產(chǎn)能,降成本,帶來新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)2011年醫(yī)管司醫(yī)院等級(jí)評審檢查項(xiàng)-用藥安全2012年毒膠囊事件,藥品安全領(lǐng)域存在不同程度的誠信缺失20131231血液制品、疫苗、注射劑大限。至201301全國1319家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，新GMP認(rèn)證176(13.3%)；尹力20130717經(jīng)過連續(xù)幾年整頓和規(guī)范，藥品安全形勢總體平穩(wěn)。但在一些地方、某些環(huán)節(jié)上仍然存在著一些不規(guī)范的生產(chǎn)經(jīng)營問題，甚至有的較為突出，問題長期沒有得到解決新華社2011/01/14北京青年報(bào)2011/01/14，陳瑞章藥品彈性標(biāo)準(zhǔn)初探-對比分析中美兩國藥典奧美拉唑腸溶膠囊標(biāo)準(zhǔn)全球藥訊2011（1）：16;：中國新聞網(wǎng)發(fā)布時(shí)間：2013.01.14;醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)什么是藥品安全是指通過對藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用全環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)管所表現(xiàn)出來的消除了外在威脅和內(nèi)在隱患的綜合狀態(tài)，以及為達(dá)到這種狀態(tài)所必要的供應(yīng)保障和信息反饋向靖宇等，從鉻超標(biāo)藥用膠囊事件分析我國藥品安全監(jiān)管，中國藥房2013,24(25):2308醫(yī)院藥品風(fēng)險(xiǎn)管理新藥遴選與藥品質(zhì)量藥品采購與貯存用藥管理與用藥決策（診斷、處方）藥品調(diào)劑與配發(fā)執(zhí)行醫(yī)囑（患者服藥或護(hù)士執(zhí)行）用藥教育與用藥監(jiān)護(hù)用藥后的廢棄物處置醫(yī)院藥師在臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注藥品的生產(chǎn)安全藥品的包材安全藥品的調(diào)劑安全藥品的配置安全藥品的給藥安全藥品的管理安全FDA稱中國近六成藥企未遵守生產(chǎn)規(guī)范FDA駐中負(fù)責(zé)人Christopher指出中國40%~60%的制藥商在經(jīng)營上沒遵守規(guī)范我國藥企四至六成規(guī)模小、八成以上屬中小，出口也多為粗放原料藥國內(nèi)藥業(yè)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)本身就存在差異，而我國標(biāo)與國外標(biāo)準(zhǔn)也有差異RDPAC表示“GMP只是企業(yè)應(yīng)達(dá)的最低標(biāo)準(zhǔn)，通過認(rèn)證只是一方面,嚴(yán)格執(zhí)行GMP才是關(guān)鍵，并不斷改進(jìn)提高才能獲得市場認(rèn)可”“中國輔料生產(chǎn)水平依然有待提高。曾有成員公司用后產(chǎn)品出現(xiàn)未知雜質(zhì)。雖無證據(jù)證明該雜質(zhì)會(huì)對用藥安全產(chǎn)生危害，產(chǎn)品也完全符合國標(biāo)，但該公司報(bào)廢9批3000萬元藥品并重用進(jìn)口輔料生產(chǎn)”中國藥企目前在調(diào)整生產(chǎn)規(guī)范中的最大問題一是需投入大量資金進(jìn)行硬件和軟環(huán)境改造以提升產(chǎn)品質(zhì)量一是高質(zhì)量的藥企得不到價(jià)格、醫(yī)保等政策支持，某種程度上削弱了提升質(zhì)量動(dòng)力，也阻礙了企業(yè)做大做強(qiáng)走向國際市場的能力/...2011-7-1EMA和MHRA提高GMP檢查力度EMA在2012年7月發(fā)布年報(bào)指出，GMP檢查發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)藥品質(zhì)量缺陷事件的數(shù)量和占比都有明顯增加EMA稱增加檢查次數(shù)主要是為加強(qiáng)對原料藥和原料藥/制劑生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度由于制藥企業(yè)違反了GMP和其他如GCP等相關(guān)要求英藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA發(fā)布2011～2012年GMP檢查報(bào)告，“重大”藥品質(zhì)量缺陷或可導(dǎo)致病人嚴(yán)重健康危害的高風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率從2010～2011年的6.5%升到2011～2012的8.6%調(diào)查得出的2011年可能導(dǎo)致制藥企業(yè)違反GMP的前十大因素中排名第一的仍然為“生產(chǎn)存在異?！逼渌拜^差的質(zhì)管”、“沒恰當(dāng)處理投訴”、“工藝驗(yàn)證不合標(biāo)準(zhǔn)”、“供應(yīng)商審計(jì)不合格”制藥污染問題也日益顯現(xiàn)，微生物污染控制可能存在缺陷EMA和MHRA暗指是由于從非歐盟國進(jìn)口藥品及如印、中2013年歐盟打假新令實(shí)施，不要再用不合歐盟GMP生產(chǎn)的原料中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)藥政策研究中心醫(yī)藥信息簡2012

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286了解質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更-肝素項(xiàng)目中國藥典2005版中國藥典2010版USP35(2012)每1mg效價(jià)≮150單位170單位對肝素污染問題，新加了可檢測肝素中潛在的不純凈物和污染物用NMR法測OSCS，靈敏度由1.0%提到0.1%加強(qiáng)蛋白和核酸的檢測，限度由1.0%降至0.1%用BCA法檢測蛋白質(zhì)含量制法要求-應(yīng)從檢疫合格的豬或牛腸黏膜只能給提取，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合GMP要求。生產(chǎn)工藝要經(jīng)病毒滅活驗(yàn)證，并能去除有害的污染物，生產(chǎn)過程中應(yīng)確保不被外來物質(zhì)污染有關(guān)物質(zhì)-硫酸皮膚素、多硫酸軟骨素殘留溶劑-甲醇、乙醇、丙酮細(xì)菌內(nèi)毒素<0.015EU0.010EU其余項(xiàng)目基本未變目前有肝素原料藥批文的24家，但取得FDA認(rèn)證的僅海普瑞和千紅20110928第一財(cái)經(jīng)日報(bào):///usp-nf/hot-topics/heparin,20120520任躍明國內(nèi)外生物技術(shù)類制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異淺析中國執(zhí)業(yè)藥師2012,9（9）:60-4生物相似藥的安全性biosimilarmedicines與原研藥含有相同的活性成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑、適應(yīng)證、等效（治療學(xué)可替換），符合相同的標(biāo)準(zhǔn)（成分、規(guī)格、純度和質(zhì)量）并在同樣GMP條件下生產(chǎn)。關(guān)鍵在一致性和保持一致性一廠產(chǎn)品很難被另一廠完全精細(xì)復(fù)制，全球各國對此類藥的審批和安全性監(jiān)測各有不同，現(xiàn)狀EMA-2006建立批準(zhǔn)生物相似產(chǎn)品的透明管理過程，已批生長激素、促紅素、非格司亭、RI、干擾素和LMWH的指南WHO-2007年認(rèn)識(shí)此并啟動(dòng)制定全球規(guī)則，2010年發(fā)布FDA20100323《生物制劑價(jià)格競爭和創(chuàng)新法案》，規(guī)范化路徑審批生物相似物，20120209頒布生物類似物產(chǎn)品開發(fā)指南草案澳大利亞2006、日200903、加拿大201003頒布生物仿制物指南EMA和澳洲要求提供12個(gè)月的免疫原性數(shù)據(jù)才能注冊生物相似藥的安全性-PVWHODrugInformationVol23,No.2,2009PharmacovigilanceFocus，ASHPdailybriefing20101102，CPA全球藥訊2012,2:9。師少均，陳東生等，生物制劑的特殊性及其用藥風(fēng)險(xiǎn)管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)合理用藥學(xué)組第一次學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編20130816沈陽：138-42藥用輔料的安全性管理相關(guān)法規(guī)1995年，國際藥用輔料協(xié)會(huì)IPEC（200多成員單位）頒布輔料GMP標(biāo)準(zhǔn)2005年，《藥用輔料注冊管理辦法》、《藥用輔料注冊申報(bào)資料要求》2006年，《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（但未要求強(qiáng)制認(rèn)證）2010年，藥用原輔材料登記備案（DMF）管理模式20120802，SFDA《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定》我國存在的問題多由化工廠(45%)和食品生產(chǎn)企業(yè)(22%)生產(chǎn)，19%GMP藥廠產(chǎn)（含注射用水）使用量不規(guī)范，過量使用說明書加注輔料成分少藥典進(jìn)展2005年版收錄藥用輔料72種，2010年版增加到132種，專設(shè)藥用輔料附錄原料考慮“安全、有效、質(zhì)量可控”，而輔料則“安全、功能性、質(zhì)量可控”應(yīng)重新認(rèn)識(shí)輔料的功能性：FDA和USP一同探討藥用輔料功能特性的指導(dǎo)原則將在新版USP體現(xiàn)。我國尚缺少功能性檢測呂秋軍，藥物不良反應(yīng)雜志2010，12（6）：410-4；人民網(wǎng)20100610局部止痛劑苯甲醇0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1%有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)阿糖胞苷（賽德薩）鞘注時(shí)---切勿使用含苯甲醇的稀釋液201207SFDA召回倍他米松（得寶松）β環(huán)糊精（增溶）：腎毒性和溶血作用聚山梨酯80：溶血檸檬黃：偶氮類，與阿司匹林哮喘有交叉反應(yīng)甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁用于兒童肌內(nèi)注射曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用藥用輔料的不良反應(yīng)呂秋軍，藥物不良反應(yīng)雜志2010，12（6）：410-4鉻超標(biāo)藥用膠囊事件

-國內(nèi)影響較大的藥品安全事件20120415CCTV《每周質(zhì)量報(bào)告》報(bào)道部分藥用明膠腸用皮革廢料制膠囊，流入修正、蜀中等藥企，鉻超標(biāo)90余倍（2010ChP空心膠囊含鉻≯百萬分之二）20120416SFDA全面開展對企業(yè)的監(jiān)督檢查和產(chǎn)品抽驗(yàn)，對存在鉻超標(biāo)藥品進(jìn)行下架、封存、召回并銷毀20120501后新上市的膠囊劑藥品實(shí)行鉻限量批批檢驗(yàn)到5月底，全國及時(shí)控制了問題膠囊產(chǎn)品20120801SFDA制定《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定》，自20130201起執(zhí)行20120803，全國鉻超標(biāo)膠囊劑藥品市場清理全面完成。公安部、SFDA部署案件查辦工作，河北、浙江、江西、山東、安徽等地公安機(jī)關(guān)迅速行動(dòng)，藥監(jiān)部門全力配合，偵破重大刑事案件18起，抓獲犯罪嫌疑人228名，查封膠囊、明膠生產(chǎn)企業(yè)28家，查明涉案膠囊5億余粒，召回鉻超標(biāo)膠囊（劑）藥品億余粒，查封涉案企業(yè)的生產(chǎn)線94條，查明膠囊產(chǎn)品和工業(yè)明膠產(chǎn)品銷往各地80余家藥品及食品生產(chǎn)單位的事實(shí)，向靖宇等，從鉻超標(biāo)藥用膠囊事件分析我國藥品安全監(jiān)管，中國藥房2013,24(25):2308藥品包裝的作用與問題保持藥品原有屬性保護(hù)藥品不受環(huán)境影響便于藥品貯藏、運(yùn)輸（不破碎）、易使用（便利）包裝適宜(綠色、可降解)、廢棄物處理(特別是細(xì)胞毒)藥包材特別是塑料包材、輸液管線與藥物的相互作用進(jìn)入釋出吸著化學(xué)反應(yīng)變性李大魁中國安全輸液問題探討20081016；藥品包裝用材料、容器標(biāo)準(zhǔn)匯編（第一版）中國標(biāo)準(zhǔn)出版社2001:232；丹尼斯簡克著藥品與包裝材料的相容性-可提取物與浸出物相關(guān)安全性研究：6藥物輸注時(shí)在輸液管中的損失安定給藥途徑口服注射肌注-注射部位疼痛靜注-需十分謹(jǐn)慎，有時(shí)有危險(xiǎn)靜脈輸注-宜采用國外文獻(xiàn)報(bào)道PVC材料輸注時(shí)有吸附,安定濃度有一定程度的下降1989年李主任等以輸液濃度變化為指標(biāo)，對安定等靜脈給藥系統(tǒng)的材質(zhì)、溶媒、輸注速率及輸液管長度幾方面研究中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1989年第12期李大魁,諸明,劉文彬,沈以鳳,葉立紫杉醇說明書用藥注意百時(shí)美施貴寶（山東僑牌）不提倡未經(jīng)稀釋的濃縮液接觸PVC。為減少pt接觸PVC袋或其它裝置釋出的DEHP，稀釋液應(yīng)貯在玻瓶、聚丙烯瓶或聚丙、聚烯烴類塑袋，管線聚乙烯內(nèi)襯如在PVC容器中稀釋，從可抽提的DEHP存量說明其含量隨時(shí)間及濃度而增加通過μm濾器滴注，濾過設(shè)備連接的被包裹的很短的PVC入出口不引起DEHP明顯溶出，稀釋液通過時(shí)并無明顯的效價(jià)下降不適宜用PVC容器和輸溶管。配制與貯藏應(yīng)用玻璃、聚丙烯或聚烯烴類容器，輸注管道應(yīng)用具有聚乙烯襯里的管道協(xié)和藥廠（山東威高）未稀釋的濃縮藥液不要接觸PVC器械或設(shè)備稀釋的藥液應(yīng)儲(chǔ)在瓶或塑料袋，用非PVC設(shè)備滴注丁香園網(wǎng)站20130311查詢針粗針細(xì)Amgen公司召回Epo等20100927報(bào)告AmgenInc回收數(shù)批Epogen[epoetinalfa]和Procrit，含有非常小的玻璃碎屑其原因是藥物與玻璃瓶發(fā)生作用為此，公司將縮短效期單劑量瓶：從36月到12個(gè)月多劑量瓶：從36月到15個(gè)月同時(shí)保證商業(yè)和患者的供貨玻璃碎屑可能引起血栓、靜脈炎、免疫系統(tǒng)反應(yīng)和其他問題，多數(shù)情況下碎屑難以看到、感到不適或產(chǎn)生作用ashp_daily_briefing20100927201305碳酸氫鈉--應(yīng)急事件處理不合規(guī)藥用玻璃包裝須立即停用藥監(jiān)檢查信息顯示，部分注射劑類藥與所選用的藥用玻璃存在相互作用，影響藥品質(zhì)量，存在安全隱患要求凡不符合《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的藥用玻璃包裝須立即停用并重新開展規(guī)范研究；嚴(yán)防選用不恰當(dāng)藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問題《通知》規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品特性選擇包裝材料生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的inj應(yīng)選121℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃或其他適宜的包材對藥用玻璃生產(chǎn)廠定期現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和回顧分析，簽質(zhì)量協(xié)議，建供應(yīng)商檔案，定期考察藥玻與藥的相容性健康報(bào)20121113,

SFDA網(wǎng)站“關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知”FDA要求關(guān)注輸液泵的安全20100423FDA發(fā)布要逐步改進(jìn)外用輸液泵、輸液裝置的安全性，在有可疑不良事件時(shí)不要離開在過去的5年間FDA收到約56,000與輸液泵相關(guān)的ADE報(bào)告，結(jié)果有損傷也有死亡(500例以上)。涉及各種類型的泵ASHPdailybriefing20100427，百特-用藥安全時(shí)訊2011，3（4）：12011年醫(yī)院等級(jí)評審要求藥師參與泵參數(shù)的調(diào)整我國輸液泵安全隱患問題未注冊配套使用的輸液器重力輸液器作為輸液泵的配套耗材，品牌多，種類多病房里多種輸液器容易造成混淆，安全隱患產(chǎn)品說明書、推廣宣傳中故意混淆概念,使醫(yī)院陷入安全誤區(qū)泵中輸液管長期蠕動(dòng)擠壓后存在擠壓破裂和過度塌陷的風(fēng)險(xiǎn)20110724SFDA通報(bào)輸液泵注射泵流速控制異常ADE，指出泵耗材參數(shù)混淆和重力輸液器用于泵造成破裂201208BDA啟動(dòng)輸液泵生產(chǎn)企業(yè)再評價(jià)2009年2012年提出建議請藥廠改進(jìn)包裝提升病房藥品管理策略-ADC的使用201105中國藥學(xué)雜志2012,47(17):1420條碼與電子監(jiān)管碼在臨床應(yīng)用？靜脈配液中心2002年2月MOH《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》，全腸道外營養(yǎng)和腫瘤化療藥物實(shí)行集中配制和供應(yīng)2009年4月MOH《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》、《靜脈用藥集中調(diào)配操作規(guī)程》國外抗菌藥床旁即用型，工業(yè)化生產(chǎn)提高安全性加藥器進(jìn)展-帶針→無針，進(jìn)一步提高安全性百特藥學(xué)項(xiàng)目快訊2011,(2)FDA關(guān)于真菌性腦炎爆發(fā)的聲明

StatementonFungalMeningitisOutbreak20121007注射“臟藥”感染真菌性腦膜炎美CDC報(bào)7州可能由注射真菌污染藥致感染真菌性腦膜炎,47人(死5)20121012FDA調(diào)查確認(rèn)由在麻省NewEnglandCompoundingCenter’s(NECC)Framingham產(chǎn)多劑量密閉瓶的甲強(qiáng)龍污染FDA與CDC正鑒別瓶中的菌并與患者血中所攜帶是否一致FDA在研究藥廠采樣、全國報(bào)告有患者的各地醫(yī)院采樣FDA要求用藥者或用過NECC廠產(chǎn)品者關(guān)注感染的癥狀，醫(yī)生、診所或醫(yī)院讓有癥狀者立即就醫(yī)20121010FDA與麻省藥監(jiān)局共同發(fā)布聯(lián)合調(diào)查，配置的操作和設(shè)施環(huán)境是否無菌，以保護(hù)公眾安全用藥者應(yīng)關(guān)注FDA藥物警戒藥品安全事關(guān)人民群眾切身利益、經(jīng)濟(jì)健康發(fā)展和社會(huì)和諧穩(wěn)定。多年來，藥品安全領(lǐng)域一直存在不同程度的誠信缺失問題，尤其是毒膠囊事件曝光后，社會(huì)反響強(qiáng)烈，為切實(shí)推動(dòng)解決藥品安全領(lǐng)域誠信缺失問題，發(fā)改委、人民銀行等七部委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品安全信用體系建設(shè)工作的指導(dǎo)意見》，要求建立健全藥品研制環(huán)節(jié)信用體系建設(shè)建立健全藥品企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量信用管理體系完善藥品流通體系，健全準(zhǔn)入退出機(jī)制建立科學(xué)規(guī)范的藥品招標(biāo)采購機(jī)制建立藥物臨床使用評價(jià)制度加強(qiáng)藥品廣告監(jiān)管，規(guī)范藥品廣告發(fā)布活動(dòng)加快完善藥品安全領(lǐng)域信用制度建設(shè)加快藥品行業(yè)信用信息資源整合建立健全信用分類監(jiān)管機(jī)制嚴(yán)格落實(shí)藥品生產(chǎn)和經(jīng)營主體責(zé)任,加強(qiáng)失信行為的聯(lián)合懲戒積極發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的推動(dòng)和自律作用進(jìn)一步加強(qiáng)部門之間的協(xié)同合作開展誠信宣傳教育，完善社會(huì)監(jiān)督機(jī)制七部委要求建立藥企質(zhì)量信用體系中國發(fā)改委網(wǎng)站藥品安全領(lǐng)域各環(huán)節(jié)(研發(fā)、產(chǎn)品質(zhì)量、流通、招標(biāo)采購、臨床使用、廣告)的信用建設(shè)提出要求藥品安全信用體系建設(shè)的運(yùn)行機(jī)制和保障措施(制度建設(shè)、信息資源整合、分類監(jiān)管、失信聯(lián)合懲戒、行業(yè)自律、部門協(xié)同、宣教)提出要求20130