toll樣受體在炎癥性疾病中的治療性意義

摘要感染性和炎癥性疾病始終是影響人畜健康的主要問題。并且隨著社會的發(fā)展，抗生素的廣泛使用導(dǎo)致抗生素耐受性細(xì)菌逐漸泛濫，畜源性傳染病對人類健康以及畜牧業(yè)的危害也越來越大。因此，研究感染性和炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制及其預(yù)防和治療具有重要的社會和經(jīng)濟(jì)意義。宿主通過toll樣受體等模式識別受體識別不同的病原相關(guān)分子模式(PAMP)，從而對外來感染做出最初的免疫應(yīng)答。Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這些炎性因子進(jìn)而介導(dǎo)免疫系統(tǒng)清除病原體和被感染的細(xì)胞。同時，Toll樣受體活化異常也將引起免疫缺陷、休克、慢性炎癥性疾病以及自身免疫性疾病。因此對Toll樣受體及其功能的研究,有助于闡釋或治療感染性疾病及炎癥性疾病等.正文炎癥性反應(yīng)通常伴隨著傳染性疾病而出現(xiàn)，并且炎癥的出現(xiàn)加重了傳染性疾病的病理表現(xiàn)。隨著toll樣受體等模式識別受體的發(fā)現(xiàn)，對于炎癥的細(xì)胞和分子機(jī)制有了新的認(rèn)識。目前，普遍認(rèn)為，天然免疫系統(tǒng)通過模式識別受體(Patternrecognitionreceptors,PRR)識別病原相關(guān)分子模式(Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)區(qū)分病原微生物與機(jī)體自身，從而第一時間對微生物感染做出應(yīng)答。Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLRs)是受到最廣泛研究與重視的一類PRR受體。TLRs屬I型跨膜蛋白，有亮氨酸豐富的胞外區(qū)(可加強(qiáng)蛋白質(zhì)之間的粘附，與病原體及其產(chǎn)物的特異性識別有關(guān))、半胱氨酸豐富的跨膜區(qū)和Toll/白細(xì)胞介素(IL).1受體(Toll/IL—1receptor，TIR)同源的胞內(nèi)區(qū)(可利用IL-1信號傳導(dǎo)分子來介導(dǎo)它所識別的病原體信號的跨膜轉(zhuǎn)運)。機(jī)體多種細(xì)胞表達(dá)TLRs，尤其是參與機(jī)體第一道防線的細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、黏膜上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等。目前在人類中已發(fā)現(xiàn)10種TLRs。對微生物及其產(chǎn)物有固有的的識別能力是天然免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)。Janeway和Poltorak等在研究天然免疫系統(tǒng)后提出一個重要概念,即感染因子通過模式識別受體(PRR)對病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，即病原相關(guān)分子模式(PAMP)進(jìn)行識別。作為識別PAMP的主要的一類PRRs，不同的TLR在激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對不同的PAMP反應(yīng)中起著重要作用。實際上，除不同的受體與PAMP的相互作用外，對病原體的免疫反應(yīng)是多種TLR信號系統(tǒng)和其他協(xié)同分子共同作用的結(jié)果。細(xì)菌、病毒等病原體分別具有不同的PAMP，被不同的TLRs所識別：TLR4特異性識別革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁組分LPS；TLR2與TLR1或TLR6共同識別細(xì)菌的肽聚糖細(xì)菌的磷壁酸、細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、及酵母菌的酵母多糖；TLR5識別細(xì)菌鞭毛蛋白；TLR3能特異性識別病毒生活周期中的產(chǎn)物dsRNA；TLR7和TLR8識別病毒單鏈RNA、聚尿苷酸(polyU)、某些抗病毒化合物；TLR9識別細(xì)菌非甲基化的CpG序列；TLR10的配基仍不清楚。TLRs通過識別這些細(xì)菌組成成分激活NF-kB誘導(dǎo)親炎性細(xì)胞因子和輔助刺激因子。TLRs家族分子結(jié)構(gòu)中與信號傳導(dǎo)密切相關(guān)的是其胞漿段與Toll及IL-1R同源的TIR(Toll/IL-1)結(jié)構(gòu)域。TLRs結(jié)合配基后，其TIR結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象改變，招募存在于胞漿內(nèi)的也含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白分子，此舉對TLRs信號傳遞至關(guān)重要。根據(jù)TLRs接頭蛋白分子的不同，TLRs信號通路被分為MyD88依賴型和非MyD88依賴型兩類。除了TLR3以外的大多數(shù)TLRs都通過MyD88依賴的方式激活下游的NF-kB、JNK和絲裂原蛋白激酶P38信號通路，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如IL-1,IL-6,IL-12和TNFa等基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。TLR7,TLR8,TLR9還可通過MyD88-TRAF3通路激活干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferonregulatoryfactor7,IRF7)誘導(dǎo)I型干擾素轉(zhuǎn)錄表達(dá)。TRIF參與TLR3和TLR4信號傳導(dǎo)的MyD88非依賴機(jī)制，通過激活干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF3)誘導(dǎo)IFN-0的產(chǎn)生。同時也參與TLR4介導(dǎo)的致炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)產(chǎn)生。TLRs的激活可誘導(dǎo)很強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，有利于機(jī)體清除感染的細(xì)胞和病原體。但是過強(qiáng)的免疫反應(yīng)也會帶來不良影響，如產(chǎn)生內(nèi)毒素休克、慢性炎癥性疾病以及自身免疫性疾病等。TLRs作為一種模式識別受體，不僅在天然免疫中起重要作用，同時也被視為天然免疫與獲得性免疫的連接點，并影響獲得性免疫。TLRs主要通過樹突狀細(xì)胞極其分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化成Th1或Th2等不同的效應(yīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生不同的細(xì)胞免疫。TLRs對獲得性免疫的調(diào)控非常復(fù)雜，機(jī)制仍然有待進(jìn)一步闡明。對toll樣受體功能的研究，在獸醫(yī)學(xué)方面可望明確動物病原體被識別的本質(zhì)，為闡明天然免疫和炎癥機(jī)制以及尋找感染性和炎癥性疾病的治療途徑和新靶點提供思路，此外還可為為新型疫苗(如DNA疫苗)和免疫調(diào)節(jié)劑的研發(fā)提供新的理論依據(jù)。但是，目前對于toll樣受體的研究主要側(cè)重于人類，對于動物toll樣受體的研究較少并缺乏系統(tǒng)性。已有的研究表明，toll受體由于種屬、細(xì)胞類型和組織分布的不同，其功能與下游信號通路有很大的差異。自人類toll受體功能研究中得到的結(jié)果，不能完全應(yīng)用到動物中。因此，對于與人類生活密切相關(guān)的動物種屬toll樣受體功能和下游信號通路的的研究具有重要的理論和實踐意義，闡明其作用機(jī)制對于家畜感染性和炎癥性疾病的預(yù)防和治療有重要的指導(dǎo)性意義。參考文獻(xiàn)：Akiraetal.,2006S.Akira,S.UematsuandO.Takeuchi,Pathogenrecognitionandinnateimmunity,Cell124(2006),pp.783-801Beutleretal.,2006B.Beutler,Z.Jiang,P.Georgel,K.Crozat,B.Croker,S.Rutschmann,X.DuandK.Hoebe,Geneticanalysisofhostresistance:Toll-likereceptorsignalingandimmunityatlarge,Annu.Rev.Immunol.24(2006),pp.353-389Jinetal.,2007M.S.Jin,S.E.Kim,J.Y.Heo,M.E.Lee,H.M.Kim,S.G.Paik,H.LeeandJ.O.Lee,CrystalstructureoftheTLR1-TLR2heterodimerinducedbybindingofatri-acylatedlipopeptide,Cell130(2007),pp.1071-1082Barbalatetal.,2009R.Barbalat,L.Lau,R.M.LocksleyandG.M.Barton,Toll-likereceptor2oninflammatorymonocytesinducestypeIinterferoninresponsetoviralbutnotbacterialligands,Nat.Immunol.10(2009),pp.1200-1207.Parketal.,2009B.S.Park,D.H.Song,H.M.Kim,B.S.Choi,H.LeeandJ.O.Lee,ThestructuralbasisoflipopolysacchariderecognitionbytheTLR4-MD-2complex,Nature458(2009),pp.1191-1195.Uematsuetal.,2008S.Uematsu,K.Fujimoto,M.H.Jang,B.G.Yang,Y.J.Jung,M.Nishiyama,S.Sato,T.Tsujimura,M.YamamotoandY.Yokot迎tal.,RegulationofhumoralandcellulargutimmunitybylaminapropriadendriticcellsexpressingToll-likereceptor5,Nat.Immunol.9(2008),pp.769-776.Choeetal.,2005J.Choe,M.S.KelkerandI.A.Wilson,Crystalstructureofhumantoll-likereceptor3(TLR3)ectodomain,Science309(2005),pp.581-585.Haasetal.,2008T.Haas,J.Metzger,F.Schmitz,A.Heit,T.Muller,E.LatzandH.Wagner,TheDNAsugarbackbone2'deoxyribosedeterminestoll-likereceptor9activation,Immunity28(2008),pp.315-323Mancusoetal.,2009G.Mancuso,M.Gambuzza,A.Midiri,C.Biondo,S.Papasergi,S.Akira,G.TetiandC.Beninati,BacterialrecognitionbyTLR7inthelysosomesofconventionaldendriticcells,Nat.Immunol.10(2009),pp.587-594.BartonandKagan,2009G.M.BartonandJ.C.Kagan,AcellbiologicalviewofToll-likereceptorfunction:regulationthroughcompartmentalization,Nat.Rev.Immunol.9(2009),pp.535-542.SunWC,BerghausLJ,MooreJN,HurleyDJ,VandenplasML,ThompsonR,LindenJ.Lipopoly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