血藥濃度一時(shí)間曲線的意義峰值Cmax

第三章機(jī)體(jītǐ)對(duì)藥物的作用—藥動(dòng)學(xué)

第一頁，共三十六頁。第一節(jié)藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過程

●藥物轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程●藥物消除指代謝(dàixiè)變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝(dàixiè))及排泄

吸收absorption分布(fēnbù)distribution代謝metabolism排泄elimination第二頁，共三十六頁。FreeBound組織(zǔzhī)器官游離(yóulí)型藥結(jié)合(jiéhé)型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化第三頁，共三十六頁。第四頁，共三十六頁。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜〔一〕被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子只能(zhīnénɡ)由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能(zhīnénɡ)順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散濾過又稱水溶擴(kuò)散易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)第五頁，共三十六頁。解離(jiělí)程度與脂溶性

1.簡(jiǎn)單(jiǎndān)擴(kuò)散第六頁，共三十六頁。膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡(pínghéng)時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物(yàowù)pKa=5.4分子(fēnzǐ)型離子型藥物總量

〔分子(fēnzǐ)型+離子型〕血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001第七頁，共三十六頁。指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程(guòchéng)。如腎小球?yàn)V過2.濾過(lǜɡuò)又稱水溶擴(kuò)散通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供給ATP膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道(tōngdào)〔VDC〕受膜兩側(cè)電位差的影響.化學(xué)依賴性通道(tōngdào)〔CDC〕主要受化學(xué)物質(zhì)決定3.易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)第八頁，共三十六頁。轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗(xiāohào)ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如Mg2+－ATP酶〔鈣泵〕、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲〔胞飲、入胞〕某些液態(tài)(yètài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。胞吐胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質(zhì)釋放(二)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)〔逆流轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)〕〔三〕膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第九頁，共三十六頁。第十頁，共三十六頁?！惨弧乘幬锏奈?xīshōu)吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過程。

二、藥物的吸收(xīshōu)和影響因素消化道吸收

注射部位(bùwèi)的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收第十一頁，共三十六頁。完整的皮膚吸收能力差，外用(wàiyònɡ)藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)肌注(jīzhù)比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢

1.消化道吸收(xīshōu)

口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收2.注射部位的吸收

3.呼吸道吸收

小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收第十二頁，共三十六頁。藥品的理化性質(zhì)首過效應(yīng)〔首關(guān)效應(yīng)〕口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。吸收環(huán)境(huánjìng)胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等〔二〕影響(yǐngxiǎng)藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯(míngxiǎn)的首過效應(yīng)第十三頁，共三十六頁。三、藥物的分布和影響因素

分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官(qìguān)的過程。影響的主要因素如下：

與血漿蛋白〔白蛋白為主〕結(jié)合局部器官血流量組織(zǔzhī)的親和力體液pH和藥物的理化性質(zhì)胞內(nèi)7.0，胞外7.48體內(nèi)屏障第十四頁，共三十六頁。游離型藥物與藥理作用強(qiáng)度密切相關(guān)●結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、被代謝和排泄,蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除(xiāochú)較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)●藥物作用強(qiáng)度結(jié)合率●藥物之間產(chǎn)生相互作用，影響藥物作用和毒性，●易產(chǎn)生過敏反響血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合局部(júbù)器官血流量血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速到達(dá)較高濃度。重分布。組織的親和力第十五頁，共三十六頁。在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.48。弱酸性藥物易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外濃度高弱堿(ruòjiǎn)性藥物那么相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度較高

體液pH和藥物的理化(lǐhuà)性質(zhì)●血腦屏障是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成●胎盤屏障胎盤將母親與胎兒血液隔開有些(yǒuxiē)藥物能進(jìn)人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘泽w內(nèi)屏障第十六頁，共三十六頁。定義藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加步驟：Ⅰ相反響〔第一步〕氧化(yǎnghuà)復(fù)原水解極性增加Ⅱ相反響〔第二步〕結(jié)合反響極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸四、藥物的代謝(dàixiè)〔藥物轉(zhuǎn)化〕第十七頁，共三十六頁。部位：肝臟微粒體肝外部位：intestines,kidneys,brain等主要酶系：專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合(hùnhé)功能氧化酶系〔肝藥酶〕藥物(yàowù)相互作用

特點(diǎn)特異性低活性有限個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)(yòudǎo)或抑制第十八頁，共三十六頁。臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑藥物(yàowù)相互作用第十九頁，共三十六頁。1.腎排泄(páixiè)

五、藥物(yàowù)的排泄影響藥物(yàowù)排泄的因素有●尿液pH，青霉素和丙磺舒

●血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。

●腎小球?yàn)V過●腎小管分泌2.膽汁排泄

肝腸循環(huán)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝3.其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二十頁，共三十六頁。第二節(jié)藥物(yàowù)代謝動(dòng)力學(xué)根本概念一、血藥濃度一時(shí)間曲線(qūxiàn)的意義

峰值(Cmax)達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)血漿半衰期(t1/2)曲線(qūxiàn)下面積(AUC)第二十一頁，共三十六頁。1.不同給藥途徑(tújìng)的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時(shí)間均可有明顯差異。2.給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)二、給藥途徑與藥一時(shí)(yīshí)曲線第二十二頁，共三十六頁。三、生物利用度藥物制劑被機(jī)體(jītǐ)吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對(duì)生物(shēngwù)利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對(duì)(xiāngduì)生物利用度F=受試藥AUC×100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC第二十三頁，共三十六頁。指藥物在體內(nèi)分布到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值(bǐzhí)〔Vd或V〕意義

●表示藥物在組織中的分布范圍(fànwéi)血藥濃度越高，Vd越?。环粗?，Vd越大?！袂笏闼幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)四、表觀(biǎoɡuān)分布容積第二十四頁，共三十六頁。五、半衰期〔t1/2〕指血藥濃度降低一半所需要(xūyào)的時(shí)間t1/2=0.693/k意義

●根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2●反映藥物消除(xiāochú)快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量●預(yù)測(cè)連續(xù)給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的4~5個(gè)t1/2才能到達(dá)。相反，停藥后經(jīng)過4~5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95％。第二十五頁，共三十六頁。

1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時(shí)間(shíjiān)內(nèi)消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關(guān)●半衰期恒定六、速率(sùlǜ)過程〔轉(zhuǎn)運(yùn)、消除〕第二十六頁，共三十六頁。第二十七頁，共三十六頁。指單位時(shí)間內(nèi)消除相等量的藥物〔超過(chāoguò)機(jī)體的消除能力〕●單位時(shí)間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無關(guān)●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。2.零級(jí)(línɡjí)動(dòng)力學(xué)消除第二十八頁，共三十六頁。3.非線性動(dòng)力學(xué)消除●在血藥濃度過高時(shí)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，●在治療(zhìliáo)劑量時(shí)，血藥濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等●在非線性動(dòng)力學(xué)這一類型，其t1/2在很低濃度時(shí)，可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)的公式；在很高濃度時(shí)，可用零級(jí)動(dòng)力學(xué)的公式。4.去除率〔CL〕指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)去除表觀分布容積的局部，即每分鐘有多少毫升(háoshēnɡ)血中藥量被去除，〔單位ml．min·kg-1〕。CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC第二十九頁，共三十六頁。七、房室模型房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成假設(shè)干(ruògān)房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等第三十頁，共三十六頁。●分布相〔α相〕：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)人中央室，然后再分布到周邊室。同時(shí)也有局部藥物經(jīng)代謝(dàixiè)、排泄而消除?！裣唷拨孪唷常悍植贾饾u到達(dá)平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度那么按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律二室模型(móxíng)分布的特征第三十一頁，共三十六頁。八、屢次用藥(yònɡyào)藥時(shí)曲線一鋸齒形曲線第三十二頁，共三十六頁。穩(wěn)態(tài)血濃度(nóngdù)〔Css〕藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或?qū)掖谓o藥將使血藥濃度逐漸升高(shēnɡɡāo)并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。第三十三頁，共三十六頁。藥物的生物利用度血漿半衰期每次劑量〔mg/kg〕用藥間隔時(shí)間藥物的表觀分布(fēnbù)容積和每日用藥總量等1．影響(yǐngxiǎng)鋸齒形曲線的主要因素為：第三十四頁，共三十六頁。2．等量屢次用藥的藥時(shí)曲線特點(diǎn)●坪濃度(nóngdù)上下與每日總量成正比●坪濃度高限與低限之間的波動(dòng)幅度與每日用藥量成正比；每日量相同，與給藥次數(shù)有關(guān)●趨坪時(shí)間需