流行病實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)-rct

下述干預(yù)有效嗎地中海膳食太極拳鍛煉強(qiáng)化生活方式異煙肼預(yù)防肺結(jié)核乙狀結(jié)腸鏡篩查結(jié)直腸癌基因測(cè)試激勵(lì)機(jī)制PICOStudydesign隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

RandomisedControlledTrials北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系詹思延提綱概述設(shè)計(jì)類(lèi)型研究方案１.定義

將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果的一種實(shí)驗(yàn)方法。

概述２.原理模式圖例概述藥物臨床試驗(yàn)的分期RCT7RCT在醫(yī)學(xué)研究中占據(jù)重要地位期刊期數(shù)文章總數(shù)原創(chuàng)性研究（總數(shù)）RCT（總數(shù)）RCT%NEJM5317012289742.5BMJ5133812475421.9LANCET5117331699053.2JAMA4814332005025.0Total84429134.5表1.2009年四種頂尖醫(yī)學(xué)雜志RCT比例(武珊珊張淵周媛杜宇坤)MapofAllStudiesinClinicalT

ClinicalTcurrentlylists162,601studieswithlocationsinall50statesandin185countries.TypesofRegisteredStudiesonClinicalT

(DataasofMarch8,2014)StudyandInterventionTypeNumberofRegisteredStudiesandPercentageofTotalNumberofStudiesWithPostedResultsandPercentageofTotal***Total162,60111,616Interventional131,471(80%)10,865(93%)TypeofIntervention*Drugorbiologic86,1029,159Behavioral,other33,9021,367Surgicalprocedure14,559524Device**12,2711,063Observational30,379(18%)751(6%)ExpandedAccess234N/ANumberofRegisteredStudiesOverTime

３.基本特征：(1)隨機(jī)分組(2)設(shè)立對(duì)照(3)給予干預(yù)措施(4)前瞻性研究概述隨機(jī)分組影響轉(zhuǎn)歸的因素在組間可比是準(zhǔn)確估計(jì)和比較干預(yù)效果大小的前提。隨機(jī)分組：分組的程序與任何已知和未知的可能影響病人轉(zhuǎn)歸的因素?zé)o關(guān)。所有的受試者具有相同的（或一定的）概率分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分組不受研究者、臨床醫(yī)生和受試者好惡的影響。可以用抽簽、擲硬幣、拋骰子等方法，更好的是使用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組。WuetalsearchedreportsofRCTon20commondiseasespublishedinDatabasefrom1994to2005,aftertele-interviewwithauthors,theyfoundonly7%self-describedRCTsmetmethodologicalcriteria.86%authorsnotfullyunderstandtheprincipleofRCT.Theextremelyhighproportionof“false”RCTscontaminatesmedicalinformationandwasteresources.Itcouldmisleadhealthcareproviders,consumersandpolicy-makers.分組隱匿（allocationconcealment）防止隨機(jī)分組方案提前解密的方法叫隨機(jī)分組治療方案的隱匿，或簡(jiǎn)稱(chēng)分組隱匿。沒(méi)有分組隱匿的隨機(jī)分組，不能起到預(yù)防選擇偏倚的作用。研究表明，與采用隱匿分組的RCT比較，沒(méi)有采用隱匿分組的RCT會(huì)高估療效達(dá)40%。進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)，必需特別注意以下四個(gè)原則：(1)隨機(jī)數(shù)字的分配必需在確定納入一個(gè)病人后才能進(jìn)行；(2)隨機(jī)分配方案必需隱匿；(3)一個(gè)病人隨機(jī)數(shù)字的分配必需一次完成，一旦確定絕對(duì)不能更換；(4)一個(gè)病人的分組時(shí)間應(yīng)盡可能接近其治療開(kāi)始的時(shí)間。2009年四種頂尖醫(yī)學(xué)雜志RCT文章隨機(jī)化情況68.0%的文獻(xiàn)在標(biāo)題中提到了隨機(jī)；個(gè)體隨機(jī)化(90.0%)VS整群隨機(jī)化(10.0%)；185篇（63.6%）采用了分層和/或區(qū)組的隨機(jī)方案，28篇（9.6%）采用了動(dòng)態(tài)隨機(jī)化方案，其中大部分為最小化法；在隨機(jī)分配過(guò)程中，有大約1/3的文獻(xiàn)闡明了分配隱藏。15產(chǎn)生隨機(jī)序列方法篇數(shù)百分比（%）簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表51.7計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字8830.2中心隨機(jī)化7425.4抽簽51.7設(shè)立對(duì)照不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicablee）：若疾病的臨床病程非常容易預(yù)測(cè)，那么另設(shè)對(duì)照組就不太重要。但是，大部分治療決策所面對(duì)的臨床結(jié)局都不那么容易預(yù)測(cè)。向均數(shù)回歸（regressiontothemean）：臨床上經(jīng)常見(jiàn)到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。例如血壓水平處于特別高的5%的人，即使不治療，過(guò)一段時(shí)間再測(cè)量血壓時(shí)，可能會(huì)降低一些。

設(shè)立對(duì)照霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）：在實(shí)驗(yàn)研究(干預(yù)研究)中，被研究者由于知道了自己成為了特殊被關(guān)注的對(duì)象后，所出現(xiàn)的改變自己行為或狀態(tài)的現(xiàn)象。安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）：某些疾病的患者，由于依賴(lài)醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀癥狀的改善情況作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。安慰劑(placebo)是一種無(wú)論在外觀、顏色、味覺(jué)、嗅覺(jué)上均與積極治療的藥品無(wú)從辨別的物品，但沒(méi)有特定已知的治療成分。常用的安慰劑有甜藥片或注射生理鹽水等。

安慰劑效應(yīng)對(duì)研究者與醫(yī)師有不同的意義。許多臨床干預(yù)都有特異和非特異的效果。對(duì)醫(yī)師和病人而言，排除了不經(jīng)治療而出現(xiàn)的效果之后的總的干預(yù)效果才是最重要的。然而，當(dāng)只有很少一部分的效果歸因于特異作用時(shí)，如果能知道整體效果中哪些是特異的，哪些是不特異的，就可避免采用危險(xiǎn)的、不適的或昂貴的干預(yù)。潛在的未知因素的影響(X因子)：我們的知識(shí)總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識(shí)。

設(shè)立對(duì)照212009年四種頂尖醫(yī)學(xué)雜志RCT文章對(duì)照類(lèi)型對(duì)照類(lèi)型篇數(shù)百分比（%）安慰劑對(duì)照9733.3標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照16958.1空白對(duì)照217.4交叉對(duì)照41.4合計(jì)291100.0盲法（blinding或masking）盲法是一種蒙蔽治療分組的措施，就是在治療和追蹤隨訪期間，保密每一個(gè)研究對(duì)象的治療分組，使參與研究的人員（包括研究對(duì)象、醫(yī)生、資料收集人員和統(tǒng)計(jì)分析人員）不知道分組情況。單盲(Singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)開(kāi)放試驗(yàn)(opentrial)在臨床試驗(yàn)中，盲法至少分為四個(gè)層次。A．負(fù)責(zé)分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會(huì)依照自己的意愿而是按順序?qū)⒉∪诉x入試驗(yàn)；B．病人本身也不應(yīng)該知道自己接受什么治療，才不會(huì)改變自己的依從性或?qū)ΠY狀的報(bào)告；C．在研究中照顧病人的醫(yī)師也不知道每個(gè)病人接受什么治療，才不會(huì)對(duì)他們（可能是潛意識(shí)地）作不同的處理；D．最后，研究者在評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)無(wú)法區(qū)別誰(shuí)是治療組，這樣才不會(huì)影響測(cè)量。盲法有許多重要的臨床問(wèn)題（如手術(shù)、放射性治療、飲食或保健組織的效果）幾乎不可能對(duì)病人和進(jìn)行處理的醫(yī)師用盲法。即使有些治療可以用盲法，也常常是言過(guò)其實(shí)。有些藥物的生理效應(yīng)（如使用β受體阻斷劑會(huì)使心率減慢、癌癥的化療會(huì)造成骨髓抑制）是其經(jīng)常出現(xiàn)的特征，癥狀也可成為線索。

盲法也有一些客觀證據(jù)可讓接受盲法治療的病人與醫(yī)師猜出哪些人接受哪種治療。

舉例有一個(gè)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)想要測(cè)試心得安是否可預(yù)防首發(fā)心肌梗塞的病人復(fù)發(fā)。當(dāng)在試驗(yàn)結(jié)束但還未解盲時(shí)，研究者請(qǐng)病人及臨床工作人員猜猜病人的分組情況。結(jié)果在病人中，心得安組中有79.9%猜對(duì)，安慰劑組中有57.2%猜對(duì)，醫(yī)師與臨床工作人員大多也猜對(duì)了。臨床工作人員可由觀察心率而猜中，至于病人為什么能猜對(duì)則不太清楚。原則：在可能的情況下，盡量使用盲法。在評(píng)估結(jié)果是由主觀判定時(shí)，盲法的采用尤其重要。2009年四種頂尖醫(yī)學(xué)雜志RCT文章盲法應(yīng)用情況單盲：23.7%雙盲：42.5%三盲：3.4%26盲法應(yīng)用對(duì)象篇數(shù)百分比（%）無(wú)8830.2研究對(duì)象（1）51.7實(shí)施干預(yù)和評(píng)價(jià)結(jié)局者（2）4615.8收集資料分析數(shù)據(jù)者（3）186.2（1）+（2）10435.7（1）+（3）103.4（2）+（3）103.4（1）+（2）+（3）103.4干預(yù)措施廣義的干預(yù)措施指一切可以人為施加的用來(lái)改善人民健康的措施和活動(dòng)，可以針對(duì)個(gè)人，也可以針對(duì)人群。常用的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施包括：藥物和非藥物治療（如外科手術(shù)）、衛(wèi)生政策、預(yù)防策略、醫(yī)學(xué)篩檢、診斷檢查、醫(yī)療衛(wèi)生管理、健康教育、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)融資方式等。使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究其效果的難易程度最易最難單一措施措施間相互比較措施間交互作用醫(yī)學(xué)篩查服務(wù)和管理模式醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)干預(yù)的種類(lèi)以及使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估其效果的難易程度單一干預(yù)與復(fù)雜干預(yù)的異同點(diǎn)（劉淼洪志恒詹思延，2010）設(shè)計(jì)類(lèi)型平行設(shè)計(jì)vs交叉設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)一個(gè)vs多個(gè)因素（析因設(shè)計(jì)）固定樣本vs非固定樣本（序貫設(shè)計(jì)）個(gè)體隨機(jī)vs群組隨機(jī)（整群隨機(jī)試驗(yàn)）效力（解釋性試驗(yàn)）vs效果（實(shí)用性試驗(yàn)）是否同時(shí)實(shí)施干預(yù)措施（階梯設(shè)計(jì)）隨機(jī)分組在知情同意前vs后（zelen設(shè)計(jì)）是否調(diào)整方案（適應(yīng)性設(shè)計(jì)）2009年四種頂尖醫(yī)學(xué)雜志RCT文章設(shè)計(jì)類(lèi)型分布表2.設(shè)計(jì)類(lèi)型分布2篇（0.7%）同時(shí)報(bào)告了2個(gè)RCT，采用了平行和交叉兩種設(shè)計(jì)。其它設(shè)計(jì)包括2篇階梯設(shè)計(jì)(designeddelay)和1篇延遲啟動(dòng)設(shè)計(jì)(delayedstartdesign)31設(shè)計(jì)類(lèi)型篇數(shù)百分比（%）平行設(shè)計(jì)26992.5交叉設(shè)計(jì)93.1析因設(shè)計(jì)113.8序貫設(shè)計(jì)10.3其他設(shè)計(jì)31.01.平行設(shè)計(jì)

Parallel

design

阿伐他汀對(duì)2型糖尿病并發(fā)癥心血管疾病的初級(jí)預(yù)防作用：多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CARDS）PrimaryPreventionofCardiovascularDiseasewithaMediterraneanDiet(RamónEstruch,etal.NEJM,2013)Werandomlyassigned5145overweightorobeseadultsbetweentheagesof45and74yearswithtype2diabetestoeitheranintensivelifestyleinterventionoradiabetessupport-and-educationprogram;5016participantscontributeddata.NEnglJMed2012;366:1209-17.2.交叉設(shè)計(jì)Crossoverdesign時(shí)間方向組1組2組1組2洗脫期為什么要采用交叉設(shè)計(jì)：所有的觀察對(duì)象都接受同樣的治療措施；治療比較是在每個(gè)觀察對(duì)象內(nèi)，而不是在組的水平；更加有效（如果觀察對(duì)象內(nèi)的變異小于觀察對(duì)象間的變異）；需要較少的觀察對(duì)象。問(wèn)題：有些測(cè)量指標(biāo)不適合，如死亡，孕娠等期間效應(yīng)：觀察對(duì)象在不同的期間有不同的病情，如非遺傳性疾病像癡呆；解決：對(duì)慢性病，能夠暫時(shí)緩解的穩(wěn)定的疾病采用交叉試驗(yàn)；在治療間使用洗脫期europeanurology55(2009)969–978Design,analysis,andpresentationofcrossovertrials116crossovertrials/526RCTpublishedinDec.2000.Themediansamplesize:15(interquartilerange8–38).72%trialsused2treatmentsandhad2periods(64%).17%reportedallocationconcealmentorsequencegeneration(7%).Only20%reportedasamplesizecalculationandonly31%oftheseconsideredpairingofdatainthecalculation.Carry-overissueswereaddressedin29%oftrial'smethods.70%reportedanddefendedawashoutperiod.93%testedfortreatmenteffectsusingpaireddataandalsopresenteddetailsonby-groupresults(95%).(MillsEJetal.Trials2009,10:27)3.析因設(shè)計(jì)Factorialdesign

≥2個(gè)研究因素，分析交互作用

交互作用

當(dāng)處理因素中的某個(gè)因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時(shí)，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。

解決的問(wèn)題兩個(gè)或以上處理因素的各處理水平間的均數(shù)有差異？?jī)蓚€(gè)或以上處理因素之間有交互作用？(AndrewsPJDetal.BMJ2011;342:d1542)Randomisedtrialofglutamine,selenium,orboth,tosupplementparenteralnutritionforcriticallyillpatients4.序貫設(shè)計(jì)sequentialdesign

序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)是對(duì)研究對(duì)象逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)，屬非固定樣本的試驗(yàn)。序貫設(shè)計(jì)的基本原理將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。每個(gè)時(shí)間段內(nèi)都有2n個(gè)受試者加入試驗(yàn)并隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每個(gè)處理組中均為n個(gè)。當(dāng)?shù)趇個(gè)階段（i=1,2,…,N）試驗(yàn)結(jié)束后，把第1到第i個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)果累積起來(lái)進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，如果拒絕零假設(shè)即可結(jié)束試驗(yàn)，否則繼續(xù)下一階段的試驗(yàn)。如果到最后第N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕零假設(shè)，則可接受零假設(shè)。5.整群隨機(jī)試驗(yàn)

（clusterrandomizedtrial,CRT）以群組為分組單位，在一個(gè)群組中的所有個(gè)體都接受相同的干預(yù)措施。與標(biāo)準(zhǔn)的RCT相比，整群試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效率比較低，組間可比性差，存在設(shè)計(jì)效應(yīng)，因此需要較大的樣本量。在療效研究中，如果以區(qū)域作為分組單位，整群試驗(yàn)?zāi)軌蛟u(píng)估某治療方法在真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境中的實(shí)際效果，其結(jié)論不僅具有一般性，而且對(duì)于制定“真實(shí)世界”的決策（如臨床實(shí)踐指南、衛(wèi)生政策等）非常有用。

BMJ2011;342:d442CHAP研究目的:評(píng)價(jià)CHAP對(duì)心血管疾病發(fā)病率的影響方法:39個(gè)中等大小社區(qū)，根據(jù)地理位置（4層）和人口數(shù)量（3層）分層，隨機(jī)分到干預(yù)組（n=20）和對(duì)照組（n=19）干預(yù)組給予CHAP，措施如下：

65歲及以上的居民進(jìn)行為期10周每周3小時(shí)的血壓測(cè)定、心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和健康教育在研究對(duì)象知情同意情況下，家庭醫(yī)生和藥師收集研究對(duì)象血壓測(cè)量和自報(bào)的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)社區(qū)護(hù)士對(duì)高危人群進(jìn)行及時(shí)隨訪和定點(diǎn)藥劑師提供藥物相關(guān)咨詢(xún)?cè)u(píng)價(jià)指標(biāo)：比較干預(yù)組與對(duì)照組65歲以上居民因急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、中風(fēng)入院率的差異EffectofDailyChlorhexidineBathingonHospital-AcquiredInfection

(MichaelW.Climo,etal,NEJM,2013)amulticenter,cluster-randomized,nonblindedcrossovertrialtoevaluatetheeffectofdailybathingwithchlorhexidine-impregnatedwashclothsontheacquisitionofMDROsandtheincidenceofhospital-acquiredbloodstreaminfections.Nineintensivecareandbonemarrowtransplantationunitsinsixhospitalswererandomlyassignedtobathepatientseitherwithno-rinse2%chlorhexidine–impregnatedwashclothsorwithnonantimicrobialwashclothsfora6-monthperiod,exchangedforthealternateproductduringthesubsequent6months.ATrialofMassIsoniazidPreventiveTherapyforTuberculosisControlChurchyardGJ,etal.NEnglJMed2014;370:301-10.為什么要開(kāi)展整群隨機(jī)試驗(yàn)一些干預(yù)項(xiàng)目由于其自身性質(zhì)只能在社區(qū)或群體水平開(kāi)展：如水與衛(wèi)生問(wèn)題、新型衛(wèi)生服務(wù)的實(shí)施群水平容易實(shí)施或針對(duì)個(gè)體容易產(chǎn)生沾染問(wèn)題，如針對(duì)醫(yī)生、病人知識(shí)和行為的干預(yù)需要對(duì)社區(qū)的大部分人群進(jìn)行干預(yù)時(shí)，如傳染病預(yù)防控制某項(xiàng)干預(yù)的效力已經(jīng)在個(gè)體水平得到了證實(shí)，下一步需要從群體水平來(lái)評(píng)價(jià)其實(shí)際效果，如某項(xiàng)臨床指導(dǎo)方案的評(píng)價(jià)整群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面同群的個(gè)體在干預(yù)效果上具有更為相似的結(jié)果（非獨(dú)立性），因此在同樣的樣本量下，整群RCT提供的信息少于個(gè)體化RCT。有效樣本量的降低程度取決于平均群大小和群內(nèi)相關(guān)程度的大小，即群內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ρ）。為了補(bǔ)償群RCT把握度的降低，樣本量應(yīng)當(dāng)在個(gè)體化RCT基礎(chǔ)上擴(kuò)大1+(m-1)ρ倍，其中m為平均群大小。整群隨機(jī)試驗(yàn)實(shí)施方面潛在的偏倚可能出現(xiàn)在群和個(gè)體兩個(gè)水平：在群水平，為了防止有偏的分配，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格、正確的隨機(jī)化，一旦分配完成后就必須確保各群接受所分配的干預(yù)和避免退出，以防止退出偏倚；在個(gè)體水平，群隨機(jī)分配已經(jīng)完成，偏倚可能會(huì)在個(gè)體對(duì)象進(jìn)入研究時(shí)出現(xiàn)，如負(fù)責(zé)征集研究對(duì)象的人員知曉分組情況，就可能如同個(gè)體化隨機(jī)試驗(yàn)未能做到分配隱藏一樣產(chǎn)生偏倚。如果在隨機(jī)化完成之后研究對(duì)象才被征求是否同意參加試驗(yàn)，這可能引起隨機(jī)化之后的選擇偏倚問(wèn)題，如果不去獲得同意則可能引起倫理學(xué)問(wèn)題。在隨機(jī)化之前就去獲得同意，以及使用對(duì)分組情況未知的人員去征集和納入研究對(duì)象，可以減少以上偏倚。整群隨機(jī)試驗(yàn)分析方面同群個(gè)體的非獨(dú)立性，違背了個(gè)體化隨機(jī)試驗(yàn)假設(shè)檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)推斷的基本假定。必須使用可以處理群設(shè)計(jì)效應(yīng)的分析方法，反之會(huì)導(dǎo)致研究夸大干預(yù)效應(yīng)，出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果。Cornfield曾經(jīng)指出，“用個(gè)體隨機(jī)化的方法去分析群隨機(jī)化試驗(yàn)是一種自欺欺人的做法。對(duì)群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的不正確分析相當(dāng)常見(jiàn)。群體水平的分析群體群體優(yōu)點(diǎn)：特別適合于只能從群體層次進(jìn)行分析的研究方法簡(jiǎn)單缺點(diǎn)：樣本量大大減小忽視了群大小對(duì)統(tǒng)計(jì)分析的影響群體水平的分析個(gè)體水平的分析按照普通分析方法分析個(gè)體存在的問(wèn)題：忽略了群內(nèi)個(gè)體的同質(zhì)性，往往高估差異性正確的思路：考慮集群性

群內(nèi)相關(guān)系數(shù)

校正集群性的方法？（‘multilevelmodel’,‘variancecomponentsanalysis’，

‘generalizedestimatingequations’）考慮研究設(shè)計(jì)配對(duì)亞組個(gè)體水平的分析干預(yù)的效力和效果效力（efficacy）是干預(yù)措施在理想條件下所能達(dá)到的治療作用的大小，是干預(yù)措施的最大期望效果。對(duì)藥物性治療來(lái)說(shuō)，效力是一個(gè)藥物自身的一般特征。效果（effectiveness）是在實(shí)際醫(yī)療衛(wèi)生條件下干預(yù)措施所能達(dá)到的治療作用的大小，簡(jiǎn)稱(chēng)為效果或療效。解釋性試驗(yàn)vs實(shí)用性試驗(yàn)Explanatorytrialsestimatesefficacy-thatisthebenefitthetreatmentproducesunderidealconditionsPragmatictrialsestimateseffectiveness-thatisthebenefitthetreatmentproducesunderroutineclinicalpracticeRolandM,TorgersonD.Whatarepragmatictrials?BMJ1998;316:2856.實(shí)用性臨床試驗(yàn)

（Pragmaticclinicaltrials,PCTs）

選擇兩種待比較的臨床干預(yù)措施；

寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，以保證結(jié)論能夠最大程度的外推；多種結(jié)局，包括功能狀態(tài)和醫(yī)療服務(wù)利用情況；研究在實(shí)際臨床實(shí)踐條件下進(jìn)行；盡可能少地干預(yù)常規(guī)治療。NASCET的PRECIS輪狀圖

DOT試驗(yàn)的PRECIS輪狀圖PRECIS（pragmatic-explanatorycontinuumindicatorsummary）

ThorpeKE,etal.APRECIS:atooltohelptrialdesigners.JClinEpidemiol2009,62:464–475.PRECISaimedtohelptrialistsdesigntrialsthatproducedresultsmatchedtotheaimofthetrial,bethatsupportingclinicaldecision-making,orincreasingknowledgeofhowaninterventionworks.ToproducePRECIS2.優(yōu)點(diǎn)能夠評(píng)價(jià)干預(yù)措施在常規(guī)環(huán)境下實(shí)施的效果，為衛(wèi)生服務(wù)決策者提供直接的依據(jù)。適合評(píng)價(jià)復(fù)雜干預(yù)?？蓪?duì)干預(yù)措施進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從另一個(gè)角度來(lái)衡量其可行性和可接受性。這樣的證據(jù)很可能對(duì)衛(wèi)生服務(wù)的提供與購(gòu)買(mǎi)、臨床指南的制定產(chǎn)生重大影響。參與者受到的約束較少，干預(yù)的實(shí)施允許有一定的靈活性，甚至可以完全按照常規(guī)來(lái)進(jìn)行。因此，可能會(huì)有更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)護(hù)人員和病人愿意參與，從而增加樣本量，并在一定程度上增強(qiáng)外部效度。局限性PCT一般不對(duì)研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者使用盲法，因此其內(nèi)部效度會(huì)受到一定影響。PCT的外部效度會(huì)受到環(huán)境因素的限制。研究中心（如醫(yī)院）的資源、條件和工作方式這些中心所處的宏觀環(huán)境，如經(jīng)濟(jì)水平、社會(huì)文化氛圍、健康意識(shí)、衛(wèi)生制度等。解釋性試驗(yàn)對(duì)每個(gè)研究對(duì)象所作的診治和監(jiān)測(cè)比較細(xì)致，因此平均每人的花費(fèi)較高。但PCT由于常在多個(gè)中心同時(shí)開(kāi)展、樣本量較大、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，反而可能需要更多的資源。

實(shí)效研究的助推劑

TheAmericanRecoveryandReinvestmentActof2009createdtheFederalCoordinatingCouncilforComparativeEffectivenessResearchtocoordinatecomparativeeffectivenessresearchacrosstheFederalgovernment.TheRecoveryAct(ARRA)contains$1.1billionforcomparativeeffectivenessresearch.療效比較研究/比較效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)CERistheconductandsynthesisofresearchcomparingthebenefitsandharmsofdifferentinterventionsandstrategiestoprevent,diagnose,treatandmonitorhealthconditionsin“realworld”settings.評(píng)價(jià)不同患者群的健康相關(guān)結(jié)局需要開(kāi)發(fā)、擴(kuò)充和使用各種數(shù)據(jù)來(lái)源和方法告知患者、醫(yī)務(wù)人員、決策者哪種干預(yù)最有效AdaptedfromU.S.FederalCoordinatingCouncil療效比較研究/比較效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)AdaptedfromU.S.FederalCoordinatingCouncil(JohnDoyle,2010,Quintiles)療效比較研究/比較效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)采用多種研究方法系統(tǒng)綜述，包括meta分析決策模型對(duì)現(xiàn)有臨床或管理數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性觀察分析前瞻觀察性研究，包括未將患者分配入特殊研究組的登記試驗(yàn)RCTs(JohnDoyle,2010,Quintiles)7.階梯設(shè)計(jì)

（stepped-wedgedesign）采用階梯設(shè)計(jì)的常見(jiàn)原因期望在某人群中全面實(shí)施某項(xiàng)干預(yù)措施，但由于資源（人力/物力/財(cái)力）有限，不可能對(duì)所有目標(biāo)同時(shí)實(shí)施干預(yù)；期望在某人群中全面實(shí)施某項(xiàng)干預(yù)措施，又想通過(guò)設(shè)立同期對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)該措施的效果，而不僅僅是作自身前后比較；如果措施利大于弊，部分人（對(duì)照組）不能享受該“有益”措施的話(huà)會(huì)產(chǎn)生倫理問(wèn)題——這種情況常見(jiàn)于將個(gè)體水平上有益的干預(yù)措施推廣到社區(qū)水平，或是將在理想的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下有效的措施應(yīng)用到真實(shí)的環(huán)境中時(shí)；期望考察在不同時(shí)間實(shí)施干預(yù)的效果是否相同。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，通常已經(jīng)有一定的證據(jù)表明該措施“利大于弊”。8.Zelen設(shè)計(jì)（zelen’sdesign）傳統(tǒng)RCT對(duì)知情同意的要求帶來(lái)的問(wèn)題影響醫(yī)生和潛在研究對(duì)象的參與積極性影響征募受試者的行為影響受試者的特征、心理、行為

Zelen設(shè)計(jì)的原理1977年由zelen提出，對(duì)研究人群的隨機(jī)分組在簽署知情同意之前（prerandomization），旨在減少試驗(yàn)中可能的“污染”。兩種類(lèi)型即單組同意設(shè)計(jì)（single-consentdesign）雙組同意設(shè)計(jì)（double-consentdesign）完全雙組同意設(shè)計(jì)（complete-double-consentdesign）不完全雙組同意設(shè)計(jì)（plete-double-consentdesign）。雙組同意設(shè)計(jì)原理示意圖單組同意設(shè)計(jì)原理示意圖采用Zelen設(shè)計(jì)的理由防止沾染，避免霍桑效應(yīng)；評(píng)估干預(yù)措施實(shí)際應(yīng)用的效果（而不是效力）；防止失望或不滿(mǎn)情緒；簡(jiǎn)化知情同意的程序，使納入研究對(duì)象更容易，增加樣本量。局限性換組率與稀釋效應(yīng)：Zelen設(shè)計(jì)在把受試者隨機(jī)分組之后才征求他們的同意，因此拒絕的情況不可避免，而且與傳統(tǒng)的RCT相比往往更嚴(yán)重。倫理學(xué)爭(zhēng)議：傳統(tǒng)設(shè)計(jì)通過(guò)知情同意來(lái)決定合格的病人是否被納入試驗(yàn)，而Zelen設(shè)計(jì)則通過(guò)知情同意來(lái)決定病人接受哪一種措施。雖然病人可以拒絕隨機(jī)分配到的治療方案，但是他們無(wú)法不被納入試驗(yàn)。在單組同意設(shè)計(jì)中，對(duì)照組甚至不知道自己已經(jīng)成為研究對(duì)象，這與知情同意原則是相違背的。9.適應(yīng)性設(shè)計(jì)（Adaptivedesign）概念：

指在試驗(yàn)開(kāi)始之后，在對(duì)試驗(yàn)的整體性與有效性不導(dǎo)致破壞的前提下，依據(jù)前期試驗(yàn)所得的部分結(jié)果調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)與更正試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初的一些不合理假設(shè)，從而減少研究成本，縮短研究周期的一大類(lèi)研究設(shè)計(jì)方法的總稱(chēng)。別稱(chēng)：可變性設(shè)計(jì)（flexibledes