細胞凋亡與疾病課件

Cellapoptosisandrelateddiseases第八章細胞凋亡與疾病細胞凋亡的概念細胞凋亡與壞死的區(qū)別研究歷史及現(xiàn)狀細胞凋亡的生理意義第一節(jié)概述細胞凋亡（cellapoptosis）

是病理學家Kerr等人在1972年提出的不同于壞死的細胞死亡的新概念。概述也稱為程序性細胞死亡(programmedcelldeath，PCD)

由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程。細胞凋亡的概念細胞壞死通常由嚴重損傷因素所致，如毒物中毒、嚴重缺血、缺氧、強酸、強堿、強大電流等，正常組織細胞不發(fā)生壞死。細胞凋亡是一種生理性、主動的細胞死亡方式，在許多方面與壞死有顯著的差別。概述細胞凋亡與壞死的區(qū)別細胞凋亡與壞死的比較1.性質(zhì)2.誘導因素強烈刺激，隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生3.生化特點4.形態(tài)變化5.DNA電泳7.凋亡小體8.基因調(diào)控被動過程，無新蛋白合成不耗能主動過程，有新蛋白合成耗能細胞腫脹、細胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞胞膜及細胞器相對完整細胞皺縮，核固縮彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀DNA片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶6.炎癥反應溶酶體破裂，局部炎癥反應溶酶體相對完整，局部無炎癥反應有病理性，非特異性生理性或病理性，特異性無有無Necrosis

Apoptosis概述TwoDifferentTypesofCellDeath在小鼠肌肉中生長的P815腫瘤細胞中因缺血誘導的壞死,示濃縮的染色質(zhì)塊的病態(tài)的邊緣、膨脹的線粒體和分解的膜。概述概述細胞凋亡的形態(tài)學及生物化學研究階段：(1972-1987)用光鏡和電鏡對細胞形態(tài)學特征進行了詳細的研究；染色體DNA的降解，細胞凋亡的一個顯著特征就是細胞染色質(zhì)的DNA片段化降解；RNA／蛋白質(zhì)大分子的合成；鈣離子變化，細胞內(nèi)鈣離子濃度的升高是細胞發(fā)生凋亡的一個重要條件；內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活，細胞發(fā)生凋亡是需要這種核酸內(nèi)切酶參與的。

概述研究歷史及現(xiàn)狀

2002年10月7日英國人悉尼·布雷諾爾、美國人羅伯特·霍維茨和英國人約翰·蘇爾斯頓,因在器官發(fā)育的遺傳調(diào)控和細胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾生理與醫(yī)學獎。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston

確保正常發(fā)育、生長

清除多余的、失去功能價值的細胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定

清除受損、突變或衰老的細胞發(fā)揮積極的防御功能

受病毒感染的細胞凋亡，阻止病毒的復制概述細胞凋亡的生理意義第二節(jié)細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡的大致過程凋亡時細胞的主要變化細胞凋亡的調(diào)控凋亡過程與調(diào)控凋亡過程與調(diào)控一、細胞凋亡的大致過程大致分成4個階段凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除細胞凋亡過程cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡誘導因素死亡信號凋亡相關(guān)基因激活DNase激活Caspases激活巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞信號轉(zhuǎn)導基因激活凋亡執(zhí)行凋亡細胞的清除+受體凋亡過程與調(diào)控凋亡過程與調(diào)控fragmentationnormalblebbingcondensationBuddingmarginationapoptosisbodyMorphologicalChangesduringApoptosis左，正常胸腺細胞；右，凋亡胸腺細胞（注意凋亡小體）凋亡過程與調(diào)控凋亡過程與調(diào)控概述Caspase激活及其作用

Caspase

是一組對底物門冬氨酸部位有特異水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白水解酶，全稱為：含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶(cysteine-containingaspartate-specificprotease)。家族成員:10余個

第一被發(fā)現(xiàn)的是ICE(interleukin-1βconvertingenzyme)即caspase-1，此前發(fā)現(xiàn)線蟲類CED-3是細胞凋亡所必需的蛋白酶，在哺乳類與CED-3結(jié)構(gòu)、功能相似的是ICE，因此，常把兩者并列為CED-3/ICE。激活凋亡過程與調(diào)控執(zhí)行凋亡的兩個酶

HumaninitiatorandexecutionercaspasesHumanPro-domainActivatorsEstablishedorproposedfunctionInitiatorCaspasesCasp8DEDFADDDeathreceptorsignaling,cellproliferationCasp10DEDFADDDeathreceptorsignalingCasp9CARDApaf-1/cytcCasp3/7activationaftermitochondrialstressCasp12CARDTRAF-2calpainERstressCasp2CARDDEFCAP,RAIDDPremitochondrialstressEffectorCaspasesCasp3shortcaps9,8,othersCleavageofmostapoototicsubstratesCasp7shortcasp9,8,othersCleavageofmostapoototicsubstratesCasp6shortCasp3,7LamincleavageInflammatoryCaspasesCasp1CARDIpaf,ASC,inflammasomeIL-1/IL-18maturation,apoptosisCasp5CARDInflammasomeIL-1/IL-18maturation,LPSstressCasp4信號TNF相關(guān)蛋白存活因素缺失化療藥物、發(fā)育信號Caspases活化因子死亡受體細胞色素C釋放Apaf-1FADD起始Caspase效應CaspaseCaspase-3(-6，-7)Caspase-8(-10)Caspase-9執(zhí)行凋亡(裂解凋亡調(diào)控因子，水解細胞蛋白)Caspases的活化與級聯(lián)反應凋亡過程與調(diào)控凋亡相關(guān)因素凋亡信號的轉(zhuǎn)導凋亡相關(guān)基因凋亡過程與調(diào)控三、細胞凋亡的調(diào)控誘導性因素激素和生長因子失衡生理水平是細胞正常生長所必需，缺乏時細胞凋亡相反，某些激素和生長因子過多也可導致細胞凋亡理化因素射線、高溫、強酸、強堿、乙醇抗癌藥等均可導致細胞凋亡。如電離輻射→OFR↑→DNA受損→凋亡。免疫性因素免疫分子參與免疫細胞和靶細胞的凋亡過程。如:細胞毒T淋巴細胞→分泌粒酶→靶細胞凋亡。微生物學因素細菌、病毒等致病微生物及其毒素可誘導細胞凋亡。如:HIV感染→CD4+淋巴細胞凋亡。(一)細胞凋亡相關(guān)因素凋亡過程與調(diào)控抑制性因素某些細胞因子

如IL-2，神經(jīng)生長因子等具有抑制細胞凋亡的作用，當其減少時，依賴它們的細胞會發(fā)生凋亡。某些激素如ACTH、睪丸酮、雌激素對防止靶細胞凋亡，維持其正常存活是必需的，當減少時可導致靶細胞凋亡其它因素:也有抑制細胞凋亡作用某些二價金屬陽離子，如Zn2+等藥物，如苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制劑等病毒，如EB病毒、牛豆病毒等中性氨基酸(一)細胞凋亡相關(guān)因素凋亡過程與調(diào)控凋亡過程與調(diào)控(二)細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導細胞外的凋亡誘導因素作用于細胞后可轉(zhuǎn)化為細胞凋亡信號，并通過胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，最終激活細胞死亡程序，導致細胞凋亡。其特點是：

多樣性:即不同種類的細胞有不同的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。耦聯(lián)性:與細胞增殖、分化的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉、耦聯(lián)。同一因素條件不同,去向不一同一性:即不同的凋亡誘導因素可通過同一信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)觸發(fā)細胞凋亡。如TNF、電離輻射、Fas

抗原均可通過神經(jīng)酰胺途徑觸發(fā)凋亡。多途性:同一凋亡因素可以通過多條信號轉(zhuǎn)導途徑觸發(fā)凋亡。如：糖皮質(zhì)激素可通過神經(jīng)酰胺、胞內(nèi)

Ca2+及cAMP/PKA信號系統(tǒng)引起淋巴細胞凋亡凋亡過程與調(diào)控細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導途徑

胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)細胞凋亡時，[Ca2+]i上升。用Ca2+載體A23187升高B淋巴細胞[Ca2+]i

，可誘導凋亡；用鈣絡合劑降低細胞[Ca2+]i，可阻止細胞凋亡。胞內(nèi)Ca2+升高激活Ca2+依賴性谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、活化核轉(zhuǎn)錄因子等觸發(fā)細胞凋亡。

cAMP/PKA信號系統(tǒng)細胞內(nèi)cAMP升高可激活cAMP

依賴的PKA，使其靶蛋白上某些氨基酸（蘇、絲氨酸）殘基磷酸化，從而改變蛋白質(zhì)的功能。用dbcAMP可誘發(fā)細胞凋亡。凋亡過程與調(diào)控細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導途徑Fas蛋白/Fas配體信號系統(tǒng)

Fas蛋白是細胞膜上跨膜蛋白，屬于TNF受體家族。Fas蛋白介導細胞凋亡可能的信號轉(zhuǎn)導機制是：Fas

配體或抗Fas

抗體與Fas蛋白結(jié)合，使神經(jīng)鞘磷脂酶活性升高，分解神經(jīng)鞘磷脂產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺作為第二信使激活相應蛋白酶，從而誘導細胞凋亡。抗Fas抗體或TNF與Fas蛋白結(jié)合,可激活I(lǐng)CE樣caspase，降解H1組蛋白,是染色體松弛,DNA鏈舒展而暴露DNase酶切位點,DNA容易被切割。Fas蛋白被激活后可通過胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)轉(zhuǎn)遞死亡信息而導致細胞凋亡。

死亡受體介導的信號途徑mFasL:cell-membrane-boundFasLsFasL:solubleFasL凋亡過程與調(diào)控細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導途徑

神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)是一類新型第二信使,具有介導細胞凋亡的作用。神經(jīng)鞘磷脂酶神經(jīng)鞘磷脂神經(jīng)酰胺蛋白激酶基因轉(zhuǎn)錄TNFαFas抗原電離輻射糖皮質(zhì)激素受體IκB-pIκBNF-κB-NF-κB入核神經(jīng)酰胺的水解產(chǎn)物鞘氨醇在激酶作用下形成1-磷酸鞘氨醇(SPP),SPP傳遞細胞增殖信號，故有抗凋亡作用。凋亡過程與調(diào)控細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導途徑二酰甘油/蛋白酶C（PKC）信號系統(tǒng)二酰甘油是磷脂酰肌醇和磷脂酰膽堿在磷脂酶C催化產(chǎn)生的一種第二信使,是PKC內(nèi)源性激活物PKC由三種同工酶組成，其中PKCβ1與凋亡關(guān)系密切。活化PKCβ1可誘導u937白血病細胞凋亡。抑制PKC活性,同時也可抑制糖皮質(zhì)激素誘導的小鼠胸腺細胞凋亡。酪氨酸蛋白激酶（PTK）信號系統(tǒng)PTK所介導的信號系統(tǒng)對細胞凋亡起重要負調(diào)控作用。此途徑被阻斷可引起細胞凋亡。凋亡過程與調(diào)控細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導途徑生長因子受體TPKCrb2（含有SH2區(qū)）Sos（具有鳥苷酸交換因子活性）Ras（GTP置換GDP）Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）MAPK靶蛋白磷酸化促進細胞分化轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄(EGF、PDGF)

在進化過程中控制細胞生死的程序已經(jīng)以基因的形式存儲于細胞中。細胞內(nèi)存在凋亡基因，同樣也存在抑制凋亡的基因。目前，細胞凋亡的相關(guān)基因多達數(shù)十種，根據(jù)功能分為三類：抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB，

IAP促進凋亡基因：wtP53，Bax，ICE雙向調(diào)控基因：c-myc，Bclx凋亡過程與調(diào)控(三)凋亡相關(guān)基因

Bcl-2（

Bcelllymphoma/leukemia-2基因的縮寫）

人的Bcl-2蛋白由229aa組成，分布在線粒體內(nèi)膜,細胞膜內(nèi)表面,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),核膜等存在造血、上皮、淋巴、神經(jīng)細胞及多種瘤細胞

Bcl-2高度表達能抑制多種誘導因素誘發(fā)的凋亡

抗凋亡的主要機制直接的抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡蛋白質(zhì)(細胞色素C、AIF）抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak的細胞毒作用抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)凋亡過程與調(diào)控抑制凋亡基因P53wtP53基因能誘導細胞凋亡,該基因突變抑制凋亡P53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白,在細胞周期的G1期發(fā)揮檢查點功能,檢查DNA是否有損傷,一但發(fā)現(xiàn)有缺陷的DNA,它就刺激CIP(CDK-interactingprotein-1)的表達,阻止細胞進入細胞周期,并啟動DNA修復機制;如修復失敗,P53則啟動細胞凋亡機制.P53有“分子警察”之稱。凋亡過程與調(diào)控促凋亡基因G1SG2MCyclinA+CDKCyckinA+CDK1CyclinBCyclinDp53Bax+Bcl-2↓molecularpoliceman?BlockingIGF+Rc-myc、Bcl-x凋亡過程與調(diào)控雙向調(diào)控基因

c-myc增殖基因凋亡基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子依賴GFBcl-XL抑制凋亡Bcl-Xs促進凋亡

Bcl-xc-myc蛋白第三節(jié)細胞凋亡的發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷凋亡過程與調(diào)控發(fā)生機制一、氧化損傷氧自由基化學性質(zhì)活潑,造成生物大分子(核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì))的氧化損傷，形成嚴重的氧化應激狀態(tài)，誘導細胞凋亡。氧化應激引起凋亡的可能機制：1.OFR引起的DNA損傷可激活P53基因；2.OFR引起的DNA損傷可活化多聚ADP核糖合成酶，引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗；3.OFR引起生物膜脂質(zhì)過氧化，直接造成細胞膜損傷可誘導凋亡；氧化的產(chǎn)物過氧羥基24碳四烯酸有誘發(fā)凋亡的作用。發(fā)生機制一、氧化損傷氧化應激引起凋亡的可能機制：4.

氧化應激可激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶導致細胞凋亡,也可產(chǎn)生膜的發(fā)泡現(xiàn)象；5.

氧化應激引起細胞膜結(jié)構(gòu)破壞,膜通透性增加,使Ca2+內(nèi)流增加,誘導細胞凋亡；OFR引起線粒體膜的損害導致通透性和膜電位變化,也可誘導細胞凋亡；6.

氧化應激活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1，加速細胞凋亡相關(guān)基因表達，誘發(fā)細胞凋亡。發(fā)生機制細胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡是細胞凋亡的重要機制之一。TNF-α、抗CD3抗體等所引起的細胞凋亡是鈣依賴過程。鈣鈣穩(wěn)態(tài)失衡參與多種凋亡相關(guān)疾病的發(fā)病。鈣穩(wěn)態(tài)失衡引起細胞凋亡的可能機制：激活Ca2+/Mg2+依賴核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶,催化細胞內(nèi)蛋白肽鏈間的?；D(zhuǎn)移,促使細胞骨架蛋白分子間交聯(lián),有利于凋亡小體形成；激活NF-κB，加速細胞凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄；在ATP配合下使DNA鏈舒展，暴露出核小體連接區(qū)的酶切位點，有利于DNase切割DNA。二、鈣穩(wěn)態(tài)失衡發(fā)生機制細胞凋亡時,線粒體超微結(jié)構(gòu)基本正常,但功能降低功能變化是：內(nèi)膜通透性增大,跨膜電位(△ψm)下降,能量合成顯著降低。各種凋亡誘導因素使△ψm降低，線粒體內(nèi)、外膜之間的通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）開放，使細胞凋亡的啟動因子釋放出來，導致細胞凋亡。三、線粒體損傷發(fā)生機制Ca2+NO缺血缺氧原卟啉活性氧線粒體△ψm↓線粒體PTP開放Apaf＋Cyt.CAIF無活性DNase活化DNaseCaspases-3酶原細胞凋亡Bcl-2Caspases-9酶原Caspases-9Caspases-3蛋白質(zhì)水解DNA斷裂Caspases抑制劑(＋)(－)(－)(－)(－)(＋)(＋)(＋)(基因編碼的50kD的膜間蛋白)氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷惡性網(wǎng)絡假說(deleteriousnetworkhypothesis)

細胞凋亡第四節(jié)細胞凋亡與疾病細胞凋亡是機體維持細胞群體數(shù)量穩(wěn)態(tài)的重要方式，但細胞凋亡不足或/和凋亡過度,均可成為某些疾病的重要發(fā)病機制。細胞凋亡不足腫瘤、自身免疫病細胞凋亡過度心血管病、神經(jīng)元退行性疾病、病毒感染細胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化1.腫瘤細胞增殖過度是腫瘤發(fā)病機制之一,細胞凋亡受抑、細胞死亡不足是腫瘤發(fā)生另一機制,其結(jié)果將導致病變組織內(nèi)腫瘤細胞存活時間延長,存活大于死亡，腫瘤細胞數(shù)目的凈增長加大。Bcl-2基因過度表達多種腫瘤如前列腺癌、結(jié)腸癌等Bcl-2表達高于周圍正常組織,提示腫瘤與細胞凋亡減弱有關(guān)。P53基因突變或缺失細胞凋亡減弱,腫瘤發(fā)生率上升。非小細胞肺癌P53基因突變率大于50%,小細胞肺癌高于80%一、細胞凋亡不足2.自身免疫病

主要特征是自身抗原受到自身抗體或致敏T淋巴細胞的攻擊，造成器官和組織損傷。

——胸腺對T細胞正負選擇障礙正選擇：與非已抗原-MHC抗原結(jié)合的TcR的單陽性細胞保留存活，進入外周T細胞庫。負選擇：與自身抗原-MHC抗原結(jié)合的TcR的雙陽性細胞通過凋亡而被清除。一、細胞凋亡不足2.自身免疫病

如果胸腺負選擇機制失調(diào)，使針對自身抗原的T細胞存活并增殖，進而攻擊自身組織將導致自身免疫病。因此，自身免疫病的發(fā)生是由于自身免疫性T細胞凋亡不足所致。糖皮質(zhì)激素能誘導那些異常存活的自身免疫性T細胞凋亡，是治療自身免疫病的有效藥物。一、細胞凋亡不足1.心肌缺血與缺血-再灌注損傷壞死與凋亡并存,其特點是：缺血早期以凋亡為主，晚期以壞死為主；梗死灶中央以壞死為主，周邊以凋亡為主；輕度缺血以凋亡為主，重度缺血常發(fā)生壞死；在一定時間范圍內(nèi)，缺血-再灌注損傷時發(fā)生的細胞凋亡比同時間的單純?nèi)毖鼑乐兀患毙?、嚴重心肌缺血以壞死為主，而慢性、輕度心肌缺血則發(fā)生細胞凋亡。二、細胞凋亡過度(一)心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷心肌缺血或缺血-再灌注損傷引起細胞凋亡的機制與下列因素有關(guān)：氧化應激:SOD可減少心肌細胞的凋亡缺血或缺氧可引起Fas顯著上調(diào)，通過與Fas配體反應導致細胞凋亡；缺血或缺氧可激活P53基因，增強轉(zhuǎn)錄。二、細胞凋亡過度(一)心血管疾病2.心力衰竭研究表明，心肌細胞凋亡造成心肌細胞數(shù)量的減少，可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一心肌細胞凋亡增加的機制：與心衰過程中諸多因素有關(guān)，如氧化應激、負荷過重、神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)、細胞因子增多、缺血、缺氧等有關(guān)阻斷誘導心肌細胞凋亡的信號和/或阻斷將這些信號與死亡程序連接起來的通道，將有助于阻遏心肌細胞凋亡。二、細胞凋亡過度(一)心血管疾病對來自心衰病人心肌標本的研究證實，心肌的凋亡指數(shù)高35.5%，而對照僅為0.2~0.4%。凋亡指數(shù)是指發(fā)生凋亡的細胞核數(shù)/每100個細胞核阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)神經(jīng)元喪失:主要是凋亡所致.海馬及基底神經(jīng)核的膽堿能神經(jīng)元喪失達到30%～50%,有時高達90%,大腦皮層也有不同程度的神經(jīng)元喪失。病理變化：大腦皮質(zhì)廣泛萎縮,腦溝變寬,腦回變窄，腦室擴大，腦實質(zhì)有大量β淀粉樣蛋白沉積及神經(jīng)原纖維纏結(jié)等。誘導凋亡因素:β淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應激、神經(jīng)生長因子分泌不足等。二、細胞凋亡過度(二)神經(jīng)元退行性疾病3.阿爾茨海默病

發(fā)生機制：誘導因素作用于神經(jīng)原元→Ca2+內(nèi)流↑→激活與β淀粉樣蛋白合成有關(guān)基因，神經(jīng)元使β淀粉樣蛋白含量增加→神經(jīng)元凋亡若能阻抑胞內(nèi)游離［Ca2+］的上升或清除氧自由基，就有可能阻斷神經(jīng)元凋亡。如鈣拮抗劑能延緩神經(jīng)元的死亡，使AD患者癥狀改善，而抗氧化劑VitE也有類似作用。二、細胞凋亡過度(二)神經(jīng)元退行性疾病HIV感染引起的AIDSAIDS發(fā)病機制：HIV感染引起CD4+淋巴細胞選擇性破壞,導致CD4+淋巴細胞顯著減少,相關(guān)免疫功能缺陷。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：gp120糖蛋白:感染HIV的宿主細胞膜上可表達gp120糖蛋白，而CD4+淋巴細胞表面有這種蛋白的受體，當gp120與CD4+分子結(jié)合后即可觸發(fā)CD4+淋巴細胞凋亡。二、細胞凋亡過度(三)病毒感染病毒感染AIDSHIVCD4＋淋巴細胞凋亡合胞體形成：受HIV感染的CD4+淋巴細胞可逐步融合成合胞體(syncytia)或多核巨細胞，合胞體在形成過程中或形成后即可發(fā)生凋亡解體。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：合胞體ApoptosisbodyCD4+TcellFas基因表達上調(diào)：HIV感染可使CD4+淋巴細胞的Fas基因表達上調(diào)，使CD4+淋巴細胞對Fas介導的凋亡敏感性增強；HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：Fas-RCD4+TcellFasLT細胞激活：在HIV感染時被激活的CD4+淋巴細胞不發(fā)生增殖,反而發(fā)生凋亡(稱為激活誘導的細胞死亡)。

T淋巴細胞的激活與凋亡有部分共同的信號傳遞系統(tǒng)，一旦該系統(tǒng)啟動后，細胞是增殖或是凋亡，取決于所處環(huán)境中是否有足夠的淋巴細胞生長因子，有則發(fā)生增殖，否則發(fā)生凋亡。由于HIV的侵襲，淋巴細胞生長因子的生成減少，因此導致已激活的CD4+淋巴細胞發(fā)生凋亡。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：細胞因子：受HIV感染的巨噬細胞分泌TNF增多，與TNF受體-1(死亡受體)結(jié)合而啟動死亡程序，也可刺激CD4+淋巴細胞產(chǎn)生氧自由基，通過氧化應激而觸發(fā)細胞凋亡。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：TNF-RMOFRHostcellCD4+TcellTNFtat蛋白：受HIV感染的細胞可產(chǎn)生tat蛋白，tat蛋白進入CD4+淋巴細胞后，可誘導細胞產(chǎn)生氧自由基，增強Fas抗原的表達而提高對細胞凋亡的易感性。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：OFRtatHostcellCD4+TcellFas-RHIV慢性感染階段，受感染的CD4+淋巴細胞可作為效應細胞，而未感染的CD4+淋巴細胞作為其靶細胞而被誘導凋亡。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：效靶效應CD4+Tcell細胞凋亡在AIDS發(fā)病過程中具有一定保護意義，通過凋亡可使整合于宿主細胞的病毒DNA降解,終止病毒復制及擴散，但CD4+淋巴細胞大量凋亡導致的免疫功能低下遠遠超過這種保護作用。因此在抗病毒的同時,阻止CD4+淋巴細胞的凋亡是非常重要的。HIV感染引起CD4+淋巴細胞凋亡的機制：動脈粥樣硬化(AS)內(nèi)皮細胞凋亡過度：

由于LDL升高、血小板激活、AT-Ⅱ、高血壓等因素可促使內(nèi)皮細胞凋亡，內(nèi)皮屏障作用減弱,有利于脂質(zhì)沉積形成粥樣斑塊，加速AS發(fā)展；血管平滑肌細胞凋亡不足：

AS過程中,血管平滑肌細胞增殖升高。為了抵抗平滑肌增殖過度,防止血管壁增厚,血管平滑肌細胞凋亡也增強,但血管平滑肌細胞的增殖始終占主導地位。增殖大于凋亡,使血管壁增厚。因此,促進血管平滑肌細胞凋亡防止過度增殖是抗AS的新思路。三、細胞凋亡不足與過度并存AS發(fā)病機制圖解內(nèi)皮凋亡↑平滑肌凋亡不足oxLDL↑activatedplt↑AgIIhypertension內(nèi)皮屏障↓平滑肌增殖>凋亡脂質(zhì)沉積血管壁增厚第五節(jié)細胞凋亡在疾病防治中的意義凋亡過程與調(diào)控一、合理利用凋亡相關(guān)因素低劑量照射誘導T細胞白血病細胞凋亡應用TNFα誘導凋亡治療某些腫瘤。機制：抑制Bcl-2抗凋亡作用激活I(lǐng)CE，促進凋亡細胞解體引發(fā)氧化應激，增強P53的抗凋亡作用高熱或高溫誘導腫瘤細胞的凋亡。NGF治療老年性癡呆切除睪丸治療前列腺癌凋亡過程與調(diào)控二、干預凋亡信號轉(zhuǎn)導應用藥物、凋亡信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中的酶類、代謝產(chǎn)物等干預凋亡信號轉(zhuǎn)導，促進該凋亡的細胞凋亡，用于調(diào)亡相關(guān)疾病的治療。阿霉素刺激腫瘤細胞Fas/FasL表達，促進凋亡SPP具有傳遞增殖信號拮抗凋亡作用，可用于治療AIDS，老年性癡呆。第五節(jié)細胞凋亡在疾病防治中的意義三、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因

運用分子生物學手段人為地控制凋亡相關(guān)基因的表達，便可能控制凋亡過程。用各種載體(如：腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或脂質(zhì)體)將野生型P53基因?qū)隤53基因發(fā)生突變的腫瘤細胞內(nèi)，恢復“分子警察”的職責，誘導腫瘤細胞凋亡。用“基因封條”即反義DNA，來抑制Bcl-2表達，提高對抗癌藥物的敏感性。第五節(jié)細胞凋亡在疾病防治中的意義四、控制凋亡相關(guān)的酶

核酸內(nèi)切酶和caspases是凋亡執(zhí)行階段的關(guān)鍵酶。若能抑制它們的活性，細胞凋亡過程必然受阻；反之，則加速。降低細胞內(nèi)、外Ca2+濃度，抑制DNase激活，使細胞凋亡受阻；反之，利用Ca2+載體提升細胞內(nèi)Ca2+水平，加速凋亡。鈣拮抗劑治療IRI。Zn2+能抑制DNase活性，可用于治療凋亡過度有關(guān)的疾病，如老年性癡呆、AIDS等。將Caspases基因轉(zhuǎn)入白血病細胞可其加速凋亡。Caspases抑制劑ZVAD.fmk可減少心肌細胞凋亡。第五節(jié)細胞凋亡在疾病防治中的意義五、防止線粒體跨膜電位的下降

線粒體功能失調(diào)在細胞凋亡的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。因此，維