新藥研發(fā)相關(guān)知識介紹課件

新藥研發(fā)相關(guān)知識介紹1新藥研發(fā)相關(guān)知識介紹1主要內(nèi)容新藥研究開發(fā)的基本概念新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)2主要內(nèi)容2藥品：指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。藥物的基本屬性:

安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性新藥:指(我國)未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。新藥注冊分類：中藥天然藥物化學藥品生物制品1.新藥研究開發(fā)相關(guān)概念3藥品：1.新藥研究開發(fā)相關(guān)概念3古代藥物：植物、動物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑→酊劑、醑劑、浸膏18世紀中期，開始用動物實驗對藥物進行毒性測試。19世紀后期，化學工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)。20世紀40-60年代是新藥研究的黃金時代。40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以末：新藥開發(fā)速度減慢藥物的起源4藥物的起源4世界新藥研發(fā)（上市）速度60年代844個70年代665個80年代518個90年代約400個5世界新藥研發(fā)（上市）速度5世界新藥類別分布抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%6世界新藥類別分布6世界十大制藥公司排行榜

1.Pfizer（輝瑞）美國2.Johnson&Johnson（強生）美國3.sanofi-aventis（賽諾菲-安萬特）德國,法國4.Novartis（諾華）瑞士5.GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）英國6.Roche（羅氏）瑞士7.MSD（默沙東/默克）美國

8.Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英國9.Wyeth（惠氏）美國10.Abbott（雅培）美國

7世界十大制藥公司排行榜7我國唯一一個在世界上獲得認可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾8我國唯一一個在世界上獲得認可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點：

成分不清；藥效不明；質(zhì)量不可控；劑型難以現(xiàn)代化。9中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點：成分不清；9日本和韓國的中藥和天然植物藥銷售量占全世界的前兩位，原料75％從我國購買，在國際市場上覆蓋率為80％。10日本和韓國的中藥和天然植物藥銷售量占全世界的前兩位，原料75中藥作為天然藥物的獨特優(yōu)勢中醫(yī)藥有系統(tǒng)而又完整的理論，有浩瀚的文獻，遣方用藥有規(guī)律可循。傳統(tǒng)中藥有悠久的臨床使用基礎(chǔ)，5000年歷史，療效直接從人體上取得傳統(tǒng)中藥研究資源十分豐富我國天然藥物共有12807種之多。其中植物藥為11146種，動物藥1581種，礦物藥80種，有完整記載的處方10萬余首，劑型43種，中成藥5000余種中藥講究炮制，講究藥物四性五味和歸經(jīng)。中藥多用復方，講究君臣佐使。11中藥作為天然藥物的獨特優(yōu)勢11中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導下,以現(xiàn)代科學技術(shù)為手段,研究中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分,闡明中藥的作用機制,并在中藥有效成分研究的基礎(chǔ)上,制定出國際上認可的中藥質(zhì)量標準;同時,要加強中藥新劑型的研究,健全現(xiàn)代化的中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理體制,使之符合國際上認可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理規(guī)范。中藥現(xiàn)代化的核心是創(chuàng)新和發(fā)展，其內(nèi)容包括原藥材的現(xiàn)代化、中藥劑型現(xiàn)代化、中藥質(zhì)量標準現(xiàn)代化、中藥生物技術(shù)現(xiàn)代化、中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化和中醫(yī)藥信息現(xiàn)代化。植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)：中藥材標準化生產(chǎn)！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索！12中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導下,以現(xiàn)代科學技術(shù)為手段,發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實驗平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)

新藥研發(fā)流程新藥證書13發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實驗1414

新藥研發(fā)涉及的學科藥物化學天然藥物化學生化藥學藥理學毒理學藥劑學制藥工藝學藥物分析化學15新藥研發(fā)涉及的學科藥物化學15新藥研發(fā)特點投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物，耗資巨大。周期長：現(xiàn)一般認為得到一個新藥需合成上萬個化合物，耗資數(shù)億美元，時間10-12年。風險高利潤高競爭激烈全球生物和醫(yī)藥業(yè)年產(chǎn)值2000億美元，其中R&D費用在130億美元。新藥開發(fā)成功率約為1/10000。從研發(fā)到市場準入平均花時4800個工作日，耗資3億美元。16新藥研發(fā)特點投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物2.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學從現(xiàn)有藥物改進—藥物合成—藥物化學藥物篩選—藥理學根據(jù)生理病理機制設(shè)計—藥理學有些新藥的發(fā)現(xiàn)是幾個途徑綜合的結(jié)果172.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學天然產(chǎn)物來源

植物動物微生物海洋生物礦物

天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復雜，作用強度不同2.1天然產(chǎn)物18天然產(chǎn)物來源天然生物活性物質(zhì)的特點2.1

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-植物

白藜蘆醇19白藜蘆醇19從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等重要的抗感染藥物。青霉素

青霉菌

20從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合，從Puffer魚得到的Tetrodotoxin可阻斷鈉通道，從蜂毒中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道，而激活鉀離子通道。水蛭21從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個待開拓的新的藥物的研究資源22從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個待開拓的新的藥物的研究資源23232.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點：成功率大。改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，使藥物長效，速效，高效為研究目標。天然藥物的結(jié)構(gòu)簡化的代用品，還可以降低藥物的成本。242.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點：24近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。

25近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突3.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當數(shù)量是篩選得到的。在許多大制藥公司的研究室里，藥物篩選仍是常規(guī)和重要的工作。一個化合物現(xiàn)常用多個病理模型篩選。我國在上海也建立了國家的新藥篩選中心。263.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當數(shù)量是篩選得到的艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病原，逐一試驗所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明

27艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病該篩選方法存在的問題需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物，耗費巨大人力、物力、財力?，F(xiàn)一般認為得到一個新藥需合成上萬個化合物，耗資數(shù)億美元，時間10-12年。28該篩選方法存在的問題需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物HTS(High-throughputscreening):是一種藥物篩選新方法。采用分子、細胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對確定的分子靶點有相互作用的微量活性化合物。計算機控制，自動化操作，可實現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點。

HTS是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認識藥物的基本作用機制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細胞反應(yīng)方面。近年來也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。解決方案-高通量篩選29HTS(High-throughputsHTS篩選的基本步驟第一步：選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來源于國際上醫(yī)學生物學的新成果。目前國際常用的分子靶有以下幾類：A、細胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細胞核受體；E、轉(zhuǎn)運蛋白。第二步：建立穩(wěn)定表達分子靶的生物體系。靶是蛋白---克隆相對應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達和提純；靶是細胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細胞中，建立穩(wěn)定的細胞株。第三步：建立簡便快速的大規(guī)模的生物檢測方法。第四步：進行大規(guī)模的藥物篩選。30HTS篩選的基本步驟303.新藥開發(fā)研究概念：驗證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準新藥上市的過程為新藥開發(fā)研究。新藥開發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究兩個階段。313.新藥開發(fā)研究31藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗II期臨床試驗I期臨床試驗IV期臨床試驗新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖32藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨3.1臨床前研究3.1.1藥學研究：化學原料藥要確證藥物的化學結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。333.1臨床前研究3.1.1藥學研究：333.1.2藥效學研究：評價化學物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。評價方法：體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）

意義：A.發(fā)現(xiàn)研制新藥及對藥物進行再評價；為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)；補充臨床研究的不足；揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展作用機制及配伍規(guī)律研究。343.1.2藥效學研究：評價化學物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用3.1.3一般藥理學研究：指對新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。主要藥物作用特征、對機體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響。A.精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的外表、毛發(fā)、姿勢、步態(tài)等行為活動。有無麻醉、催眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。B.心血管系統(tǒng)：給藥后動物心率、心律、血壓、心電圖等有無變化。C.呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。353.1.3一般藥理學研究：35藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動力學，研究機體對受試藥物的處置規(guī)律。目的：了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律和特點內(nèi)容：吸收、分布、排瀉、血漿蛋白結(jié)合方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。

3.1.4藥代動力學研究(ADME)：36藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動力學，研究機體對受試藥物的處置3.1.5毒理學測定急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90-180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。373.1.5毒理學測定373.2臨床研究主要任務(wù)：A、按照GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。B、臨床研究是評價侯選藥物能否成為一個新藥的最終的標準，這一階段稱為Newdrugapplication,NDA.

新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。383.2臨床研究381、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步臨床藥理學及人體安全評價試驗。觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據(jù)。對象：健康志愿者。

2、Ⅱ期（phaseⅡ）：是隨機盲法對照臨床試驗。重新評價藥物的藥代動力學和排泄情況；對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。對象：少數(shù)病人志愿者。

3、Ⅲ期（phaseⅢ）：是擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。對象：更大范圍的病人志愿者。

4、Ⅳ期（phaseⅣ）：是新藥上市后監(jiān)測。注意罕見不良反應(yīng)。391、Ⅰ期（phaseⅠ）:初步臨床藥理學及人體安全評價試驗3.3新藥的申報與審批新藥的申報：完成Ⅲ期臨床試驗后經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，即發(fā)給“新藥證書”；持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”，并符合GMP要求的企業(yè)或車間可同時發(fā)給批準文號，取得批準文號的單位方可生產(chǎn)新藥。403.3新藥的申報與審批40新藥申報流程41新藥申報流程413.4上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機理和范圍；研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補充的劑量規(guī)格上市后的藥物副作用（Adversedrugreaction,ADR)報告發(fā)現(xiàn)并在15個工作日內(nèi)報告FDA年度報告423.4上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測42Thankyou!!!43Thankyou!!!43放映結(jié)束！無悔無愧于昨天，豐碩殷實的今天，充滿希望的明天。44放映結(jié)束！無悔無愧于昨天，豐碩殷實的今天，充滿希望的明天。4新藥研發(fā)相關(guān)知識介紹45新藥研發(fā)相關(guān)知識介紹1主要內(nèi)容新藥研究開發(fā)的基本概念新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)46主要內(nèi)容2藥品：指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。藥物的基本屬性:

安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性新藥:指(我國)未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。新藥注冊分類：中藥天然藥物化學藥品生物制品1.新藥研究開發(fā)相關(guān)概念47藥品：1.新藥研究開發(fā)相關(guān)概念3古代藥物：植物、動物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑→酊劑、醑劑、浸膏18世紀中期，開始用動物實驗對藥物進行毒性測試。19世紀后期，化學工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)。20世紀40-60年代是新藥研究的黃金時代。40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以末：新藥開發(fā)速度減慢藥物的起源48藥物的起源4世界新藥研發(fā)（上市）速度60年代844個70年代665個80年代518個90年代約400個49世界新藥研發(fā)（上市）速度5世界新藥類別分布抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%50世界新藥類別分布6世界十大制藥公司排行榜

1.Pfizer（輝瑞）美國2.Johnson&Johnson（強生）美國3.sanofi-aventis（賽諾菲-安萬特）德國,法國4.Novartis（諾華）瑞士5.GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）英國6.Roche（羅氏）瑞士7.MSD（默沙東/默克）美國

8.Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英國9.Wyeth（惠氏）美國10.Abbott（雅培）美國

51世界十大制藥公司排行榜7我國唯一一個在世界上獲得認可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾52我國唯一一個在世界上獲得認可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點：

成分不清；藥效不明；質(zhì)量不可控；劑型難以現(xiàn)代化。53中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點：成分不清；9日本和韓國的中藥和天然植物藥銷售量占全世界的前兩位，原料75％從我國購買，在國際市場上覆蓋率為80％。54日本和韓國的中藥和天然植物藥銷售量占全世界的前兩位，原料75中藥作為天然藥物的獨特優(yōu)勢中醫(yī)藥有系統(tǒng)而又完整的理論，有浩瀚的文獻，遣方用藥有規(guī)律可循。傳統(tǒng)中藥有悠久的臨床使用基礎(chǔ)，5000年歷史，療效直接從人體上取得傳統(tǒng)中藥研究資源十分豐富我國天然藥物共有12807種之多。其中植物藥為11146種，動物藥1581種，礦物藥80種，有完整記載的處方10萬余首，劑型43種，中成藥5000余種中藥講究炮制，講究藥物四性五味和歸經(jīng)。中藥多用復方，講究君臣佐使。55中藥作為天然藥物的獨特優(yōu)勢11中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導下,以現(xiàn)代科學技術(shù)為手段,研究中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分,闡明中藥的作用機制,并在中藥有效成分研究的基礎(chǔ)上,制定出國際上認可的中藥質(zhì)量標準;同時,要加強中藥新劑型的研究,健全現(xiàn)代化的中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理體制,使之符合國際上認可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理規(guī)范。中藥現(xiàn)代化的核心是創(chuàng)新和發(fā)展，其內(nèi)容包括原藥材的現(xiàn)代化、中藥劑型現(xiàn)代化、中藥質(zhì)量標準現(xiàn)代化、中藥生物技術(shù)現(xiàn)代化、中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化和中醫(yī)藥信息現(xiàn)代化。植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)：中藥材標準化生產(chǎn)！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索！56中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導下,以現(xiàn)代科學技術(shù)為手段,發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實驗平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)

新藥研發(fā)流程新藥證書57發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前臨床實驗5814

新藥研發(fā)涉及的學科藥物化學天然藥物化學生化藥學藥理學毒理學藥劑學制藥工藝學藥物分析化學59新藥研發(fā)涉及的學科藥物化學15新藥研發(fā)特點投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物，耗資巨大。周期長：現(xiàn)一般認為得到一個新藥需合成上萬個化合物，耗資數(shù)億美元，時間10-12年。風險高利潤高競爭激烈全球生物和醫(yī)藥業(yè)年產(chǎn)值2000億美元，其中R&D費用在130億美元。新藥開發(fā)成功率約為1/10000。從研發(fā)到市場準入平均花時4800個工作日，耗資3億美元。60新藥研發(fā)特點投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物2.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學從現(xiàn)有藥物改進—藥物合成—藥物化學藥物篩選—藥理學根據(jù)生理病理機制設(shè)計—藥理學有些新藥的發(fā)現(xiàn)是幾個途徑綜合的結(jié)果612.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學天然產(chǎn)物來源

植物動物微生物海洋生物礦物

天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復雜，作用強度不同2.1天然產(chǎn)物62天然產(chǎn)物來源天然生物活性物質(zhì)的特點2.1

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-植物

白藜蘆醇63白藜蘆醇19從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉素等重要的抗感染藥物。青霉素

青霉菌

64從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素、鏈霉素、氯霉素、土霉素、紅霉從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin可與乙酰膽堿結(jié)合，從Puffer魚得到的Tetrodotoxin可阻斷鈉通道，從蜂毒中得到的Apamis可阻斷鈣離子通道，而激活鉀離子通道。水蛭65從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-動物從蛇毒得到的a-Bungrotoxin從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個待開拓的新的藥物的研究資源66從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個待開拓的新的藥物的研究資源67232.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點：成功率大。改善藥物的吸收，減少藥物的毒副作用，減少耐受性，使藥物長效，速效，高效為研究目標。天然藥物的結(jié)構(gòu)簡化的代用品，還可以降低藥物的成本。682.2以現(xiàn)有的藥物為新藥研究基礎(chǔ)優(yōu)點：24近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（PrototypeDrug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以奧美拉唑為先導物的，其活性比奧美拉唑活性更強。

69近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突3.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當數(shù)量是篩選得到的。在許多大制藥公司的研究室里，藥物篩選仍是常規(guī)和重要的工作。一個化合物現(xiàn)常用多個病理模型篩選。我國在上海也建立了國家的新藥篩選中心。703.用藥理模型篩選新藥現(xiàn)在應(yīng)用的藥物中有相當數(shù)量是篩選得到的艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病原，逐一試驗所合成的化合物，得到了具有選擇性的抗梅毒的藥物胂凡納明

71艾利希研究抗梅毒藥物用螺旋體Treponema作感染兔子的病該篩選方法存在的問題需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物，耗費巨大人力、物力、財力。現(xiàn)一般認為得到一個新藥需合成上萬個化合物，耗資數(shù)億美元，時間10-12年。72該篩選方法存在的問題需要合成大量的化合物，耗用大量的實驗動物HTS(High-throughputscreening):是一種藥物篩選新方法。采用分子、細胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對確定的分子靶點有相互作用的微量活性化合物。計算機控制，自動化操作，可實現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點。

HTS是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認識藥物的基本作用機制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細胞反應(yīng)方面。近年來也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。解決方案-高通量篩選73HTS(High-throughputsHTS篩選的基本步驟第一步：選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來源于國際上醫(yī)學生物學的新成果。目前國際常用的分子靶有以下幾類：A、細胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細胞核受體；E、轉(zhuǎn)運蛋白。第二步：建立穩(wěn)定表達分子靶的生物體系。靶是蛋白---克隆相對應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達和提純；靶是細胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細胞中，建立穩(wěn)定的細胞株。第三步：建立簡便快速的大規(guī)模的生物檢測方法。第四步：進行大規(guī)模的藥物篩選。74HTS篩選的基本步驟303.新藥開發(fā)研究概念：驗證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準新藥上市的過程為新藥開發(fā)研究。新藥開發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究兩個階段。753.新藥開發(fā)研究31藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗II期臨床試驗I期臨床試驗IV期臨床試驗新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖76藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨3.1臨床前研究3.1.1藥學研究：化學原料藥要確證藥物的化學結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。773.1臨床前研究3.1.1藥學研究：333.1.2藥效學研究：評價化學物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。評價方法：體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）

意義：A.發(fā)現(xiàn)研制新藥及對藥物進行再評價；為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)；補充臨床研究的不足；揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展作用機制及配伍規(guī)律研究。783.1.2藥效學研究：評價化學物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用3.1.3一般藥理學研究：指對新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。主要藥物作用特征、對機體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響。A.精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的外表、毛發(fā)、姿勢、步態(tài)等行為活動。有無麻醉、催眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。B.心血管系統(tǒng)：給藥后動物心率、心律、血壓、心電圖等有無變化。C.呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。793.1.3一般藥理學研究：35藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄動力學，研究機體對受試藥物的處置規(guī)律。目的：了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律和特點內(nèi)容：吸收、分布、排瀉、血漿蛋白結(jié)合方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動