藥代動力學參數(shù)及PKPD理論與抗菌藥物臨床合理用藥課件

1藥代動力學參數(shù)及PK/PD理論與抗菌藥物臨床合理用藥

1藥代動力學參數(shù)及PK/PD理論與抗菌藥物臨床合理用藥

2抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反應藥動學(pharmacokinetics,PK)抗菌藥、細菌、人體相關示意圖2抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不3選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生3選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥4抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足4抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因藥物原因微生物相關的原5抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細菌培養(yǎng)MIC90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：藥效學與藥動學參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結果來確定。5抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學（Pharm6

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC67抗菌藥物的藥代動力學1、吸收吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等2、分布

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率3、代謝肝微粒體混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄大部分抗菌藥物經腎臟排泄，部分經肝膽系統(tǒng)排泄。血漿清除半衰期(T1/2β)、消除速率常數(shù)(Ke)、藥物清除率(CL)7抗菌藥物的藥代動力學1、吸收8藥時曲線8藥時曲線9抗菌藥物的藥效動力學1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示。MIC與MBC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌清除率以MIC實驗中藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可以比較不同抗菌藥的效價強度。9抗菌藥物的藥效動力學1、MIC、MBC1010113、殺菌曲線

以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線?？杀容^不同抗菌素的殺菌速度和持續(xù)時間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù)113、殺菌曲線1212135、抗生素后效應（PostantibioticEffect,PAE)

指細菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。它可被看作為病原體接觸抗生素后復蘇所需要的時間。

135、抗生素后效應（PostantibioticEff146、抗生素后促白細胞效應(PLAE)

指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更易被吞噬細胞識別和殺傷，產生了抗生素與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。

146、抗生素后促白細胞效應(PLAE)15抗菌藥物PK/PD研究基本理論

上述指標雖然在一定程度內反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物的濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學和藥效動力學參數(shù)合二為一。15抗菌藥物PK/PD研究基本理論上述16抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究16抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究17PK/PD關系曲線17PK/PD關系曲線18抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義18抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義19

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B19抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物20

第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應------無或輕、中度）-內酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）等在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌效果主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)20第一大類：21β內酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產生最低細菌耐藥性。％T＝A/B×100％21β內酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％22時間依賴性抗生素細菌成活率頭孢氨芐在體外的抗菌實驗22時間依賴性抗生素細頭孢氨芐在體外的抗菌實驗23β-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.0345825640頭孢氨芐500mgtid0.1052831640頭孢克肟200mgbid0.2068455845頭孢丙烯500mgbid0.25822453226頭孢呋辛500mgbid0.25642403224頭孢曲松1g.qd.im0.061000.510018023β-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)24氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24hAUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：濃度依賴型24氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥第二大類：濃度依賴型252526三種抗生素-綠膿桿菌26三種抗生素-綠膿桿菌27氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍內的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類27氨基糖苷類耳腎毒性氨基糖苷類28低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類28氨基糖苷類29氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經濟學價值氨基糖苷類29氨基糖苷類藥物每日一次給藥氨基糖苷類30氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.008.0加替沙星400mgqd240.5048.08.0035.0吉米沙星400mg(320mg)qd60.0358.00.2540.0格帕沙星600mgqd100.2540.04.0015.0左氧氟沙星500mgqd351.0035.08.0033.0莫西沙星400mgqd150.2560.04.0050.0曲伐沙星200mgqd7.50.1262.54.0031.0氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)30氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）AU31藥動/藥效參數(shù)與左氟沙星治療白細胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感染的藥效的相關性

24小時AUC/MIC峰值/MIC血藥濃度大于MIC的時間24小時Log10CFU/大鼠31藥動/藥效參數(shù)與左氟沙星治療白細胞減少癥小鼠肺炎鏈球菌感32MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念32MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染33MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無突變MSW療效可，易突變＜MIC無效，亦無突變Timepost-administration33MutantSelectionWindowMPCMI34MPC和突變選擇窗

藥效學理論的延伸對臨床治療和防止耐藥以及新藥開發(fā)具有重要意義目前尚在體外試驗和理論探索階段，需要在活體和臨床病人中進一步證實34MPC和突變選擇窗藥效學理論的延伸35謝謝35謝謝36藥代動力學參數(shù)及PK/PD理論與抗菌藥物臨床合理用藥

1藥代動力學參數(shù)及PK/PD理論與抗菌藥物臨床合理用藥

37抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反應藥動學(pharmacokinetics,PK)抗菌藥、細菌、人體相關示意圖2抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不38選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生3選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥39抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足4抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因藥物原因微生物相關的原40抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細菌培養(yǎng)MIC90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：藥效學與藥動學參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結果來確定。5抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學（Pharm41

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC642抗菌藥物的藥代動力學1、吸收吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等2、分布

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率3、代謝肝微粒體混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄大部分抗菌藥物經腎臟排泄，部分經肝膽系統(tǒng)排泄。血漿清除半衰期(T1/2β)、消除速率常數(shù)(Ke)、藥物清除率(CL)7抗菌藥物的藥代動力學1、吸收43藥時曲線8藥時曲線44抗菌藥物的藥效動力學1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示。MIC與MBC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌清除率以MIC實驗中藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可以比較不同抗菌藥的效價強度。9抗菌藥物的藥效動力學1、MIC、MBC4510463、殺菌曲線

以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線?？杀容^不同抗菌素的殺菌速度和持續(xù)時間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù)113、殺菌曲線4712485、抗生素后效應（PostantibioticEffect,PAE)

指細菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。它可被看作為病原體接觸抗生素后復蘇所需要的時間。

135、抗生素后效應（PostantibioticEff496、抗生素后促白細胞效應(PLAE)

指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更易被吞噬細胞識別和殺傷，產生了抗生素與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。

146、抗生素后促白細胞效應(PLAE)50抗菌藥物PK/PD研究基本理論

上述指標雖然在一定程度內反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物的濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學和藥效動力學參數(shù)合二為一。15抗菌藥物PK/PD研究基本理論上述51抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究16抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究52PK/PD關系曲線17PK/PD關系曲線53抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義18抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義54

抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B19抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物55

第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應------無或輕、中度）-內酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）等在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌效果主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)20第一大類：56β內酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產生最低細菌耐藥性。％T＝A/B×100％21β內酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％57時間依賴性抗生素細菌成活率頭孢氨芐在體外的抗菌實驗22時間依賴性抗生素細頭孢氨芐在體外的抗菌實驗58β-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.0345825640頭孢氨芐500mgtid0.1052831640頭孢克肟200mgbid0.2068455845頭孢丙烯500mgbid0.25822453226頭孢呋辛500mgbid0.25642403224頭孢曲松1g.qd.im0.061000.510018023β-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)59氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24hAUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大類：濃度依賴型24氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥第二大類：濃度依賴型602561三種抗生素-綠膿桿菌26三種抗生素-綠膿桿菌62氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍內的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類27氨基糖苷類耳腎毒性氨基糖苷類63低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類28氨基糖苷類64氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經濟學價值氨基糖苷類29氨基糖苷類藥物每日一次給藥氨基糖苷類65氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.008.0加替沙星400mgqd240.504