臨床藥理學(xué)問(wèn)答題

臨床藥理重點(diǎn)記憶部分一，藥物監(jiān)測(cè)及計(jì)算什么是治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）?是指在藥物代謝動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液或其它體液中的藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。TDM主要用于設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化。

何時(shí)需要TDM何時(shí)需要TDM?不是所有的藥物都需要監(jiān)測(cè)，而是選擇適當(dāng)?shù)乃幬铮谶m當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般認(rèn)為需監(jiān)測(cè)的藥物是臨床常用藥物的l/10。下列情況可考慮監(jiān)測(cè):應(yīng)用治療指數(shù)窄，毒副反應(yīng)強(qiáng)的藥物時(shí)，如強(qiáng)心苷類藥物、地高辛、鋰鹽等。某些藥物給同一劑量后，個(gè)體間血藥濃度水平差距很大，病人間會(huì)出現(xiàn)較大的藥代動(dòng)力學(xué)差異時(shí)，如三環(huán)類藥物。一些非線性藥物，尤其是非線性發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時(shí)，如苯妥英鈉、茶堿等。藥物的消除器官或吸收器官功能受損（如腎功能較差的病人應(yīng)用氨基糖苷類抗生素；肝功能損害病人應(yīng)用利多卡因等）。長(zhǎng)期用藥出現(xiàn)藥效變化，病人往往不按規(guī)定服藥，或者使用后會(huì)產(chǎn)生耐受性；藥物能誘導(dǎo)（或抑制）肝酶活性以及一些不明原因。懷疑病人藥物中毒，尤其有些藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別時(shí)。如地高辛和苯妥英鈉。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時(shí)。藥物藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況時(shí)。例如普魯卡因胺。常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過(guò)量中毒以及為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)TDM的實(shí)施方法（一）申請(qǐng)（二）取樣時(shí)間：?jiǎn)蝿┝拷o藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度（安全有效范圍）的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。（三）測(cè)定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4,對(duì)映體的監(jiān)測(cè)（四）TDM結(jié)果的解釋了解患者情況，建立藥歷。根據(jù)信息，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案。治療方案調(diào)整二新生兒用藥新生兒用藥的常見(jiàn)特有反應(yīng)有哪些？?對(duì)藥物有超敏反應(yīng)?藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸?高鐵血紅蛋白癥?出血?神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)?灰嬰綜合征與成人相比新生兒藥代動(dòng)力學(xué)有何特點(diǎn)？臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝及排泄速度慢。隨出生體重、胎齡及生后日齡的改變，藥物代謝及排泄速度變化很大。病兒之間個(gè)體差異很大。在病理狀況下，各功能均減弱。吸收:胃酸過(guò)低或缺乏，服用不耐酸藥物，如青霉素G，利用高于年長(zhǎng)兒及成人。服用弱酸性藥物，如苯巴比妥，則相反。新生兒皮下脂肪少，注射容量有限，藥物容量過(guò)大時(shí)使流向皮膚的血流減少，導(dǎo)致周圍循環(huán)不良。影響藥物吸收，一般胃腸道外給藥不適合新生兒。分布：體液及細(xì)胞外液容量大：水溶性藥物的Vd增大，Cmax降低，最大效應(yīng)減弱；消除減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。細(xì)胞內(nèi)液較少，藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，使水溶性藥物能較快輸送至靶細(xì)胞。脂肪含量少：脂溶性藥物Vd降低，血漿中游離藥物濃度升高，是新生兒易致藥物中毒的原因之一血漿蛋白結(jié)合率低：血漿蛋白濃度低；蛋白與藥物的親和力低；血pH較低,影響藥物和白蛋白結(jié)合；血漿中存在競(jìng)爭(zhēng)抑制物，如膽紅素等；其它病理因素，如慢性嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致蛋白合成障礙等。給新生兒注射某些藥物容易產(chǎn)生過(guò)高游離血藥濃度而引起不良反應(yīng)。代謝：肝臟為藥物代謝最主要的器官，新生兒肝細(xì)胞攝取藥物能力減弱，新生兒肝對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化能力不足排泄:新生兒腎組織結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全，腎小球數(shù)量較少。主要以原型由腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌排泄的藥物消除較慢。新生兒腎對(duì)酸、堿與水、鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，應(yīng)用利尿劑時(shí)，易出現(xiàn)酸堿及水鹽平衡失調(diào)。新邕兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性？?日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異。?新生兒時(shí)期個(gè)體差別較任何年齡組均大。?多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應(yīng)來(lái)決定用藥。?新生兒藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成人高2~3倍。新生兒藥物監(jiān)測(cè)應(yīng)用指征?血藥濃度與療效和毒性關(guān)系密切；?已有公認(rèn)的有效血藥濃度范圍和潛在中毒濃度；?有效血藥濃度范圍狹窄；?毒性反應(yīng)較大，采用個(gè)體化給藥方案可明顯降低其發(fā)生率；?機(jī)體藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大，從給藥劑量難以預(yù)測(cè)血藥濃度；?藥物中毒表現(xiàn)與其所治療疾病癥狀相似。三、抗生素的合理應(yīng)用抗菌藥臨床應(yīng)用的基本顧（一）診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥。（二） 盡早查明感染病原體，根據(jù)病原體種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥。（三） 按照藥物的抗菌作用、適應(yīng)證、體內(nèi)特點(diǎn)和不良反應(yīng)選擇用藥。（四） 綜合患者生理、病理狀況制定抗菌藥（五） 抗菌藥的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用必須有明確的指征盡量避免抗菌藥的局部應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥應(yīng)有明確指征選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性新生兒患者抗菌藥物的應(yīng)用新生兒感染時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用毒性大的抗菌藥物，如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、氯霉素等。確有應(yīng)用指征時(shí)，必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)此調(diào)整給藥方案，個(gè)體化給藥，以確保治療安全有效。新生兒期避免應(yīng)用或禁用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗菌藥物。如四環(huán)素類、喹諾酮類禁用，磺胺類藥和呋喃類藥避免應(yīng)用。新生兒期應(yīng)用青霉素類、頭孢菌素類等B內(nèi)酰胺類藥物需減量，以防止藥物在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生?？咕幬镌谛律鷥旱乃幋鷦?dòng)力學(xué)亦隨日齡增長(zhǎng)而變化，因此使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)按日齡調(diào)整給藥方案。小傾生素應(yīng)用氨基糖苷類抗生素：該類藥物有明顯耳、腎毒性，小兒患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用。確實(shí)需要?jiǎng)t在治療過(guò)程中嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。有條件者應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥。萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素：該類藥也有一定腎、耳毒性，小兒患者僅在有明確指征時(shí)方可選用。在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥。四環(huán)素類抗生素：可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒。喹諾酮類抗菌藥：對(duì)骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人。抗菌藥物的降階梯療法？是針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房感染采用的抗菌藥使用策略，指治療開(kāi)始使用足夠廣譜的抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，等細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏結(jié)果出來(lái)后，再針對(duì)性地?fù)Q用窄譜抗生素。碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽?、美羅培南/西司他?。ū赌埽┑取？咕幬锏淖饔脵C(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成（萬(wàn)古霉素、B-內(nèi)酰胺類）損傷細(xì)菌細(xì)胞膜（多粘菌素類）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類）抑制細(xì)菌核酸合成（喹諾酮、磺胺類）干擾細(xì)菌的能量代謝（抗霉素A）增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能（亞胺培南）抗菌藥的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)與療效的關(guān)系：抗菌藥的療效取決于體內(nèi)感染灶中藥物能達(dá)到有效濃度，并清除其中的病原菌。指標(biāo)包括最低抑菌濃度MBC和最低沙菌濃度PAE，但MBC或PAE值并不能說(shuō)明藥物抑菌或殺菌活性的持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，也不能反應(yīng)藥物與細(xì)菌停止接觸后有持續(xù)抗菌作用或抗菌素后效應(yīng)（PAE）等，因此，只有將藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）二者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效。并防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥?？咕幐鶕?jù)對(duì)細(xì)菌的殺菌活性分為濃度依賴性和時(shí)間依賴性兩類。濃度依賴性：有氨基甘類、氟喹諾酮類、甲硝唑等時(shí)間依賴性：根據(jù)有無(wú)抗菌素后效應(yīng)分為PAE無(wú)或短的時(shí)間依賴性抗菌藥（青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)類脂類的大部分和克林霉素），PAE長(zhǎng)的時(shí)間依賴性抗菌藥（阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、糖肽類、利奈唑胺、鏈陽(yáng)性菌素類、酮內(nèi)脂類和氟康唑等）B-內(nèi)酰胺類抗生素特征結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有&內(nèi)酰胺環(huán)，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，作用機(jī)理：與青霉素結(jié)合蛋白PBPs）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成?？咕攸c(diǎn)：繁殖期殺菌劑。藥效特征：藥效呈時(shí)間依賴性，即藥效取決于（C>MIC），最佳血藥濃度為4-5MIC,達(dá)到10倍時(shí)，作用反而下降聯(lián)合用藥：■與四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌藥聯(lián)用，呈現(xiàn)拮抗作用，療效降低。■與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用抗綠膿桿菌等…協(xié)同，可破壞生物擴(kuò)大抗菌譜。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，清除細(xì)菌生物被膜的細(xì)菌，當(dāng)生物被膜被大環(huán)內(nèi)酯類抗生素破壞后邛內(nèi)酰胺類抗生素就能發(fā)揮其強(qiáng)大的殺菌作用而將細(xì)菌清除，兩者聯(lián)合相得益彰。與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，呈現(xiàn)協(xié)同作用，但不可同瓶滴注，因氨基糖苷類的糖氨基與陋酰胺環(huán)交聯(lián)斷裂生成氨基酰胺化合物而失活。給藥方案:t1/2短，無(wú)明顯PAE,應(yīng)保持大部分時(shí)間SC>MIC,日劑量q12h-q6h,NS100ml靜脈給藥氟喹諾酮類的應(yīng)用注意事項(xiàng)對(duì)喹諾酮類藥物過(guò)敏的患者禁用。2.18歲以下未成年患者避免使用。避免與制酸劑、含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物合用。妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用。不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。引起皮膚光敏反應(yīng)等。、心衰的臨床用藥治療心力衰竭藥物分類增強(qiáng)心肌收縮力：強(qiáng)心藥減輕心肌負(fù)荷：血管擴(kuò)張藥，利尿藥3抑制心臟重構(gòu)：ACE抑制藥,AT1阻斷藥醛固酮拮抗藥4.-受體阻斷藥強(qiáng)心苷藥理作用1.正性肌力作用2,對(duì)交感神經(jīng)功能的影響3.對(duì)衰竭心臟心肌耗氧的影響4,對(duì)心臟電生理作用強(qiáng)心苷不良反應(yīng)及其防治,心臟毒性反應(yīng)：引起心律失常.視覺(jué)異常：黃視、綠視，中毒先兆神經(jīng)系統(tǒng)毒性：胃腸道反應(yīng)：注意與CHF引起的癥狀區(qū)別中毒的預(yù)防劑量個(gè)體化。警惕中毒先兆必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度注意避免各種促發(fā)因素(電解質(zhì)紊亂、疾病因素、老年、藥物相互作用)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制藥治療心衰藥理作用擴(kuò)血管作用:循環(huán)中和局部組織Angn~t抑制血管和心肌損傷緩激肽激活tNO、PGI2生成降低血管緊張素H、醛固酮水平預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚與心臟的構(gòu)型重建。長(zhǎng)期應(yīng)用可緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又降低CHF患者的死亡率，是治療CHF的基礎(chǔ)藥物CHF的一般治療原則對(duì)CHF合并無(wú)癥狀性心律失常，不主張常規(guī)使用抗心律失常藥對(duì)心瓣膜病所致CHF盡可能手術(shù)或介入治療，糾正瓣膜異常，不宜長(zhǎng)期藥物治療盡量避免使用非甾體抗炎藥物，否則會(huì)削弱抗CHF藥物的療效嚴(yán)格掌握輸液指征，能量合劑一般不用于CHFCHF發(fā)作或加重的主要誘因?yàn)楦腥?、勞累，其次為心律失常、缺血、高血壓和妊娠等，?yīng)給予相應(yīng)的處理五、課后問(wèn)題老年人藥動(dòng)學(xué)的主要變化有哪些？藥物的吸收胃內(nèi)pH的影響胃酸分泌I,胃內(nèi)pH"但經(jīng)被動(dòng)吸收的藥物變化不大，而經(jīng)主動(dòng)吸收的藥物吸收減少。胃腸活動(dòng)度的影響—般影響不大，但伴有腹瀉者則吸收減少。胃腸與肝血流的影響胃腸與肝血流I,使地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氫氯噻嗪等吸收1,使普萘洛爾、拉貝洛爾、利多卡因等藥物的首關(guān)效應(yīng)降低而血藥濃度增加。局部血液循環(huán)差，肌內(nèi)、皮下注射吸收差。藥物的分布機(jī)體組成成分的影響血漿蛋白結(jié)合率的影響（三） 藥物的代謝首關(guān)效應(yīng)顯著的硝酸甘油、嗎啡等生物利用度L肝微粒體藥酶活性I,異戊巴比妥、苯巴比妥、吲哚美辛、氨茶堿等血藥濃度L肝微粒體藥酶活性不受戊巴比妥、苯妥英鈉的誘導(dǎo)，很少發(fā)生耐受性。4.II相反應(yīng)代謝酶如乙醇脫氫酶、異煙肼等的乙酰化反應(yīng)酶不受年齡的影響（四） 藥物的排泄腎功能I,主要經(jīng)腎排泄的藥物如氨基糖苷類、四環(huán)素類、地高辛、苯巴比妥等排泄I。膽汁分泌功能I,部分經(jīng)膽汁排泄的藥物如洋地黃毒苷、己烯雌酚等排泄I。老年人藥效學(xué)較年輕人有何特點(diǎn)？（一） 神經(jīng)系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響中樞興奮藥對(duì)老年人的作用I。中樞抑制藥對(duì)老年人的作用L氨基糖苷類、依他尼酸對(duì)老年人易致聽(tīng)力損害。（二） 心血管系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年人對(duì)B受體激動(dòng)藥和B受體阻斷藥的反應(yīng)性I。老年人對(duì)升壓藥反應(yīng)性f老年人對(duì)利尿藥、降壓藥敏感性L老年人對(duì)肝素、口服抗凝藥非常敏感。（三） 內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響老年人糖皮質(zhì)激素對(duì)葡萄糖代謝的抑制作用輕，對(duì)糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白異化作用敏感性增強(qiáng)，易致骨質(zhì)疏松或骨折。應(yīng)用胰島素易引起低血糖反應(yīng)或昏迷。性激素分泌I,更年期后適當(dāng)補(bǔ)充性激素。（四）免疫系統(tǒng)變化對(duì)藥效學(xué)的影響患嚴(yán)重感染性疾病時(shí)一般主張當(dāng)無(wú)肝、腎功能障礙時(shí)，抗菌藥的劑量可稍增加或療程適當(dāng)延長(zhǎng)。老年人安全合理用藥的一般原則有哪些？（一）用藥應(yīng)使患者受益受益/風(fēng)險(xiǎn)比值＞1,才可用藥（二） 用藥方案簡(jiǎn)明（三） 小劑量應(yīng)用小劑量（成人劑量的1/5~1/4）起始，逐漸增量，以獲得最大療效和最小不良反應(yīng)為準(zhǔn)。（四） 擇時(shí)用藥四環(huán)素類、鐵劑：飯后服用健胃藥、利膽藥、驅(qū)腸蟲(chóng)藥、鹽類瀉、胃腸解痙藥：飯前服用胰島素：上午10點(diǎn)用藥糖皮質(zhì)激素：隔日7~8點(diǎn)給藥阿司匹林：早餐后用藥鐵劑：晚餐后用藥（五）控制療程，及時(shí)停藥控制嗜好與注意飲食吸煙增強(qiáng)尼可剎米、咖啡因、茶堿、非那西丁、安替匹林的代謝。飲酒可加速戊巴妥鈉、華法林、安乃近、甲苯磺丁脲等的代謝。喝茶可妨礙鐵劑、氟奮乃靜、氟哌利多的吸收。提高用藥的依從性盡量簡(jiǎn)化治療方案，用藥簡(jiǎn)單，盡量減少用藥次數(shù)和合并用藥。何謂藥品不良反應(yīng)及藥源性疾??？?jī)烧哂泻螀^(qū)別？藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)的定義：為了預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應(yīng)。合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。排除藥物過(guò)量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤、不依從用藥弓I起的反應(yīng)。包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)等。?藥源性疾病(druginduceddiseases,DID)由藥物引起的人體功能或結(jié)構(gòu)的損害，并有臨床過(guò)程的疾病。它既是醫(yī)源性疾病的組成部分之一，又是藥物不良反應(yīng)的延伸。區(qū)別：密切聯(lián)系，又有區(qū)別反應(yīng)程度和持續(xù)時(shí)間上不同:藥源性疾病是反應(yīng)程度較重、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的不良反應(yīng)發(fā)生條件不同:藥源性疾病既包括發(fā)生不良反應(yīng)的條件，還包括由于超量、超服、誤服、錯(cuò)誤用藥以及不正常使用等情況而引起的疾病在內(nèi)。藥物中毒可引起藥源性疾病，但藥源性疾病不全是藥物中毒引起，一般不包括超量