正確處理派羅欣治療期間的不良反應(yīng)課件

干擾素治療沈陽(yáng)市傳染病院魏倪50年前1957年，AlickIsaacs和JeanLindenmann發(fā)現(xiàn)干擾素IssacsandLindenmann‘VirusInterference.I.Theinterferon’ProcRoySoc,1957;147:258-26740年前

1966-1971年美國(guó)學(xué)者RobertM.Friedman發(fā)表了一系列論文，闡述干擾素的抗病毒機(jī)制RobertM.Friedman干擾素抗病毒機(jī)制示意圖HBV顆粒前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶負(fù)鏈DNA細(xì)胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA細(xì)胞核THTc干擾素抗病毒治療的機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使NK、Tc細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用增強(qiáng)使吞噬細(xì)胞的活性增強(qiáng)誘導(dǎo)外周血液中單核細(xì)胞的2’，5’-寡腺甘酸合成酶的活性增加和誘導(dǎo)細(xì)胞表面主要組織相容復(fù)合物抗原的表達(dá)α干擾素抗病毒治療適應(yīng)證（7版?zhèn)魅静〗滩模┲委熉砸倚透窝椎闹刚鱄BV復(fù)制血清ALT異常治療慢性丙型肝炎的指征血清HCVRNA（+）和/或抗-HCV（+）血清ALT升高或肝活檢證實(shí)為慢性肝炎慢性乙型肝炎治療指南中國(guó)慢性乙肝防治指南-2005APASL-20052008“Keeffe”-20062008AASLD-20072009EASL-20032009慢性乙型肝炎HBeAg+HBVDNA≥20000IU/mlALT2~5ULNALT正常或1~2ULNALT≥2ULN若持續(xù)3-6月或擔(dān)心發(fā)展為肝功能失代償則治療觀察，若>40歲進(jìn)行肝活檢，有中重度炎癥或纖維化者則治療CHB抗病毒治療適應(yīng)癥

(2008APASL

)ALT>5ULN為治療適應(yīng)征，若DNA<200000IU/ml，無(wú)肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)可觀察3月，以判斷是否出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換HBeAg-HBVDNA≥2000IU/ml若持續(xù)3-6月或擔(dān)心發(fā)展為肝功能失代償則治療慢性乙型肝炎HBeAg+HBeAg－ALT>2ULNDNA≥2×104IU/mlALT持續(xù)正常ALT>2ULNHBVDNA≥2×104IU/ml持續(xù)3-6月治療,如有黃疸或肝功能失代立即治療如持續(xù)3-6月，>40歲做肝活檢，顯示中重度炎癥或顯著纖維化者可考慮治療持續(xù)升高治療CHB抗病毒治療適應(yīng)癥

(2007AASLD)ALT1-2ULNDNA≥2×104IU/ml監(jiān)測(cè)，不治療ALT持續(xù)正常HBVDNA<2×103IU/mlALT1-2ULNHBVDNA2×103-4IU/ml如持續(xù)升高做肝活檢，顯示中重度炎癥或顯著纖維化者可考慮治療治療時(shí)機(jī)-權(quán)衡利弊的結(jié)果

1.不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性2.治療后長(zhǎng)期獲益的可能性3.確定的療程后持續(xù)病毒抑制或長(zhǎng)期治療過(guò)程中獲得持續(xù)抑制病毒的可能性患者年齡和意愿、費(fèi)用利益風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)不良結(jié)局長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答副作用耐藥復(fù)燃反彈加劇

關(guān)于IFN療程

中國(guó)指南:IFN:HBeAg陽(yáng)性患者6月,HBeAg陰性患者至少1年。Peg-IFN:HBeAg陽(yáng)性患者1年,HBeAg陰性患者至少1年APASL:

IFN:HBeAg陽(yáng)性患者4-6月,HBeAg陰性患者至少1年P(guān)eg-IFN:HBeAg陽(yáng)性患者至少6月,HBeAg陰性患者至少1年關(guān)于IFN療程

AASLD(建議26）:

IFN:HBeAg陽(yáng)性患者4月,HBeAg陰性患者至少1年P(guān)eg-IFN:HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者均為1年“Keeffe”

IFN在常規(guī)治療中已被Peg-IFN取代，12月療程獲益似乎優(yōu)于4-6月療程，但目前仍不能確定（HBeAg陰性患者）EASL:Peg-IFN:HBeAg陽(yáng)性及HBeAg陰性患者均1年丙型肝炎的治療策略主要目標(biāo)=“治愈”無(wú)病毒1阻止疾病進(jìn)展

（壞死/纖維化）無(wú)癥狀

次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2改善患者生存質(zhì)量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治療指征只有確證為血清HCVRNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。最近研究顯示，對(duì)于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽(yáng)性也應(yīng)治療。

（慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限）。急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測(cè)到HCVRNA陽(yáng)性，即應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療。

《中國(guó)丙肝防治指南》關(guān)于IFN療程（中國(guó)丙型肝炎防治指南）

急性丙肝:療程24周慢性丙肝:

1、基因1型及或HCVRNA≥2×106拷貝/ml者

IFN及

PegIFN：療程均為48周。

2、非1型及或HCVRNA<2×106拷貝/ml者

IFN:療程24-48周。PegIFN：療程24周：如何處理干擾素治療期間的

不良反應(yīng)流感樣癥狀的表現(xiàn)及處理lFN最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。首次用IFN治療時(shí)，患者可產(chǎn)生發(fā)熱寒顫心率加快不適肌痛頭痛疲乏等癥狀其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，體溫多在38~40oC，多發(fā)生于用藥后4～8小時(shí)內(nèi)，持續(xù)4～12小時(shí)大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀，隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在7～10天內(nèi)消失多數(shù)無(wú)需特殊處理，對(duì)有些病人可在睡前注射，注射前半小時(shí)-1小時(shí)服用對(duì)乙酰氨基酚干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)及處理不良反應(yīng)處理厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時(shí)候多吃惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包；考慮使用止吐藥避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心腹瀉補(bǔ)充水分，對(duì)癥處理食欲不振味覺(jué)異常惡心和嘔吐腹瀉等劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強(qiáng)，但一般無(wú)需治療干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－皮膚病變的處理軀干和四肢可出現(xiàn)暫時(shí)性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，還可以誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚病變與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別對(duì)此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長(zhǎng)時(shí)間洗澡，以保持皮膚濕度；使用潤(rùn)膚液必要時(shí)請(qǐng)皮膚科專家會(huì)診干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－脫發(fā)的處理脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時(shí)間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在藥后3個(gè)月左右。劑量大發(fā)生在1.5個(gè)月左右，通常經(jīng)過(guò)1～3個(gè)月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng)用過(guò)程中也伴有毛發(fā)再生α-IFN劑型引起的脫發(fā)多于-IFN劑型。脫發(fā)屬一過(guò)性，不需積極處理干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常抑郁躁狂焦慮非特異癥狀派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者M(jìn)arcellinP,etal.LiverInternational.2008;28(4):477-85.預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，對(duì)有精神病及家族史患者不宜用干擾素應(yīng)對(duì)患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)．預(yù)測(cè)其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患嚴(yán)密觀察精神神經(jīng)癥狀，對(duì)失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無(wú)緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神?？茖?duì)癥治療陸重琳,等.南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2000;19(3):201-202內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低的過(guò)程IFN暴露幾小時(shí)之后就開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞下降治療后1-2周下降至基線值的40%-60%4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后≥3天白細(xì)胞開(kāi)始升高停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，白細(xì)胞降低者仍會(huì)通過(guò)自身免疫調(diào)節(jié)使白細(xì)胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機(jī)制IFN對(duì)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過(guò)性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過(guò)程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細(xì)胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平；病毒對(duì)骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白細(xì)胞下降的比例沒(méi)有顯著差別干擾素治療時(shí)中性粒細(xì)胞變化趨勢(shì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)

(×109/L)時(shí)間(周)

BL 4 8 12 16 20 24 28323640 4448 5256 606468721.5122.533.50.50派羅欣180μg

+安慰劑IFNα-2b3MIU+利巴韋林派羅欣180μg

+利巴韋林

FriedMW.Hepatology,2002,S237-S244.27%2%9%63%01020304050607080至少1次<1500/mm3患者比例(%)干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少的患者比例至少1次<1000/mm3至少1次<750/mm3至少1次<500/mm3中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC]<500細(xì)胞/mm3)有可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。DoμglasT.Dieterich,JerryL.Spivak.CID2003:37-533干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無(wú)關(guān)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線：3800±1700/mm3

；低點(diǎn)：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細(xì)胞（×103/μl）4.003.002.001.00治療中并發(fā)感染治療中無(wú)并發(fā)感染治療周數(shù)Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)生感染比例與中性粒細(xì)胞未減少患者相似012243648治療周數(shù)1.00.20.0未感染的人數(shù)比例N=192OR=1.2;95%CI,0.6-2.4P=0.7中性粒細(xì)胞≥1000/mm3,中性粒細(xì)胞＜1000/mm3,派羅欣III期臨床試驗(yàn)中

血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液參數(shù)派羅欣粒細(xì)胞

<750/L<500/L降低劑量25%停藥直至粒細(xì)胞>1000/L,

繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞血小板

<75,000/L<50,000/L<25,000/L─降低劑量達(dá)50%停藥對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_(kāi)始治療。

對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子

(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié)國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)：治療中中性粒細(xì)胞的減少僅是一過(guò)性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過(guò)程中中性粒細(xì)胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無(wú)需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后，都能堅(jiān)持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥1.JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.2.Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.3.SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查JamieC.Mandac,etal.TheClinicalandPhysiologicalSpectrumofInterferon-AlphaInducedThyroiditis:TowardaNewClassification.HEPATOLOGY2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測(cè)TSH和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽(yáng)性TSH異常而TAb+/-每三個(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后每?jī)蓚€(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見(jiàn)后甲狀腺功能減退癥的處理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.1996Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2001.甲狀腺