自噬在先兆子癇發(fā)生發(fā)展的作用

自噬在前兆子癇發(fā)生開展的作用〔〕:

摘要：前兆子癇〔PE〕定義為孕20W后新發(fā)的高血壓伴隨蛋白尿、孕母多器官系統(tǒng)損害綜合征，是一種嚴(yán)重影響母嬰結(jié)局的妊娠疾病。盡管PE確實切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但人們認(rèn)為PE的發(fā)生與氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔ER〕應(yīng)激所致的不良胎盤誘發(fā)的"胎盤功能障礙";有關(guān)。自噬是一種細(xì)胞物質(zhì)消化機(jī)制，對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境及適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài)有重要作用。研究已說明在正常妊娠過程中自噬與胎盤形成親密相關(guān)，本文將討論自噬受損與前兆子癇發(fā)生之間的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：自噬；前兆子癇；滋養(yǎng)細(xì)胞

本文引用格式：田夢然,黃波.自噬在前兆子癇發(fā)生開展的作用[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(96):72-73,77.

AutophagyOccursintheDevelopmentofPreeclampsia

TIANMeng-ran,HUANGBo*

(GuiLinMedicalUniversity,GuilinGuangxi)

ABSTRACT:Pre-eclampsia(PE)isdefinedasnewlyoccurringhypertensionwithproteinuriaandmultipleorgansystemdamagesyndromeofpregnantmothersafter20Wpregnancy,whichisapregnancydiseasethatseriouslyaffectstheouteofmothersandinfants.AlthoughtheexactpathogenesisofPEhasnotbeenclarified,itisbelievedthatPEisrelatedtotheadverseplacentalinduced"placentaldysfunction";causedbyischemia,hypoxia,inflammation,oxidativestressandERstress.Autophagyisacellularmaterialdigestionmechanism,whichplaysanimportantroleinmaintainingintracellularenvironmentandadaptingtostress.Studieshaveshownthatautophagyiscloselyrelatedtoplacentalformationduringnormalpregnancy.Thispaperwilldiscusstherelationshipbetweenimpairedautophagyandthedevelopmentofpre-eclampsia.

KEYWORDS:Autophagy;Preeclampsia;Trophoblastcells

0引言

國際妊娠高血壓研究協(xié)會〔ISSHP〕〔2022〕對前兆子癇〔pre-eclampsia，PE〕定義修訂為孕20周后首次發(fā)現(xiàn)高血壓〔收縮壓ge;140mmHg和/或舒張壓ge;90mmHg〕，并伴隨大量蛋白尿〔蛋白尿/肌酐比ge;0.3；尿蛋白ge;300mg/d〕；可并發(fā)母體器官功能障礙〔如：腎功能不全、肝損害、神經(jīng)系統(tǒng)及血液學(xué)并發(fā)癥〕；子宮胎盤功能障礙〔如：不對稱子宮內(nèi)生長限制[IUGR]；子宮動脈多普勒改變〕。PE可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦發(fā)生急性腎功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血、短暫性腦缺血發(fā)作等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，亦可引起胎盤早剝、宮內(nèi)受限危害胎兒生長發(fā)育甚至導(dǎo)致胎兒死亡【1】。此外PE婦女比未前兆子癇的婦女后期出現(xiàn)諸如慢性高血壓、心血管疾病、中風(fēng)、糖尿病和終末期腎臟疾病等后遺癥的風(fēng)險顯著增高【2】。PE發(fā)病率約為2-8%，不同國家地區(qū)間存在差異，并呈現(xiàn)與開展程度負(fù)相關(guān)的趨勢，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因，對婦幼安康和生命平安造成嚴(yán)重威脅【3】。

PE的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，但研究說明PE的發(fā)生開展與胎盤發(fā)育過程中缺血缺氧、炎癥反響、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔ER〕應(yīng)激所致的"胎盤功能障礙";有關(guān)，而自噬在上述病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。本文就自噬在PE發(fā)生開展中的作用作一綜述。

1自噬

自噬〔Autophagy〕是真核細(xì)胞利用溶酶體消化降解衰老受損的生物大分子、細(xì)胞器及入侵病原體的過程。在生理條件下，自噬維持根底程度，是機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。在饑餓、炎癥或其他病理條件下，自噬通過分解受損的細(xì)胞組分，快速補充生物合成底物，譬如在營養(yǎng)缺乏時維持三磷酸腺苷〔ATP〕的生成，促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)不利環(huán)境并進(jìn)步生存才能【4】。根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體的途徑的不同分為：微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬及巨自噬三種類型。微自噬是溶酶體膜向內(nèi)侵入細(xì)胞內(nèi)容物的降解過程。分子伴侶介導(dǎo)的自噬具有高度特異性，通過一種伴蛋白HSC70識別蛋白質(zhì)中的KFERQ序列，將這些蛋白帶到溶酶體膜通過LAMP-2A膜受體進(jìn)入溶酶體中進(jìn)展降解【5】。巨自噬是通過形成一種特殊構(gòu)造：自噬體，以捕獲細(xì)胞內(nèi)容物或靶向蛋白，通過自噬體與溶酶體交融將其內(nèi)容物遞送到溶酶體腔內(nèi)進(jìn)展降解【6】。在這三種類型中，巨自噬是細(xì)胞去除受損細(xì)胞器和其他大分子的主要途徑，是現(xiàn)階段研究最多最為深化的一種，因此多數(shù)情況下自噬即指巨自噬【7】。

自噬是連續(xù)動態(tài)的代謝過程。自噬一經(jīng)誘導(dǎo)，人類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復(fù)合物〔ULK1〕從雷帕霉素復(fù)合物1〔mTORC1〕中別離而被激活，介導(dǎo)隔離膜形成，然后在III類磷脂酰肌醇3激酶復(fù)合物〔PI3K〕復(fù)合物驅(qū)動的下，杯狀囊泡包裹需降解的細(xì)胞器，在多種自噬相關(guān)蛋白〔Atg〕Atg5-Atg12-Atg16L1和磷脂酰乙醇胺〔PE〕修飾的II類微管相關(guān)蛋白3偶聯(lián)物L(fēng)C3II-PE的調(diào)節(jié)下，隔離膜延伸形成封閉雙模構(gòu)造，即形成自噬體，自噬體與溶酶體交融形成自噬溶酶體。自噬體內(nèi)的大分子物質(zhì)被運送到溶酶體中并在溶酶體酶的作用下被降解再利用。上述過程是自噬的關(guān)鍵步驟，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都將影響整個自噬機(jī)制【4】。已有證據(jù)說明，諸多疾病的發(fā)生開展如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、病原體感染和代謝性疾病及PE等均涉及自噬的異常調(diào)控【4】。

2自噬與早期胎盤發(fā)育

在正常妊娠早期，胎盤氧濃度僅為2-5%，而蛻膜氧濃度約為8%[8]。此外，妊娠5-12周時絨毛間隙中的葡萄糖濃度僅為母體血清、體腔液和羊水中的四分之一至五分之一[9]。在此條件下，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜并深化到1/3肌層，置換子宮螺旋動脈內(nèi)皮細(xì)胞，破壞肌層和彈性體對子宮螺旋動脈進(jìn)展重塑。重塑后的子宮螺旋動脈收縮力降低，處于持續(xù)擴(kuò)張狀態(tài)，從而為胎兒生長所需的血液及氧氣供應(yīng)提供保障[10]。在此過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力增強(qiáng)，而血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮上皮細(xì)胞發(fā)生自噬[11]。

細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在20%O2下，野生型絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞〔EVT〕系和自噬缺陷的EVT細(xì)胞系中侵襲力相似。然而，在缺氧條件下〔O2：2%；25.6mmHgO2〕，雖然細(xì)胞活力和增殖程度相似，但自噬缺陷細(xì)胞系的侵襲深度明顯淺于野生型EVT細(xì)胞系[12]。當(dāng)原代培養(yǎng)的滋養(yǎng)細(xì)胞在低氧或缺氧-復(fù)氧條件下培養(yǎng)時，可觀察到胎盤絨毛膜板衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞中自噬增強(qiáng)[13,14]。利用EVT細(xì)胞和人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞〔HUVEC〕的成管試驗評估血管重塑的實驗發(fā)現(xiàn)，在低氧程度下〔2%O2〕，EVT細(xì)胞和HUVEC不能形成血管；但在氧氣濃度為8%〔近似生理條件下胎盤和蛻膜中10-18周孕齡的氧程度〕時，6h內(nèi)即可觀察到管狀區(qū)域形成，并在12h時大局部被EVT細(xì)胞占據(jù)；自噬缺陷的EVT細(xì)胞與HUVEC共同培養(yǎng)時，管狀區(qū)域仍然被HUVEC占據(jù)，在缺氧條件下補充ATP可拮抗自噬缺陷的EVT細(xì)胞侵襲損害[15]。小鼠模型中，母體饑餓可致胎盤自噬增強(qiáng)。臨床上也觀察到手術(shù)產(chǎn)婦禁食，導(dǎo)致嬰兒臍帶血中較低葡萄糖程度，從而增加了胎盤的自噬作用[16]。研究說明，參與自噬啟動的Beclin-1和自噬特異性標(biāo)志物L(fēng)C3-II廣泛分布于妊娠早期深度侵襲胎盤、子宮肌層和血管周圍區(qū)域的EVT細(xì)胞內(nèi)[17]。因此，在妊娠早期胎盤低氧環(huán)境下〔2%O2〕，自噬可能是幫助EVT細(xì)胞在缺氧和饑餓條件下，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及侵襲力的重要機(jī)制，對早期胎盤生長發(fā)育起著重要的作用[18]。

3自噬與子癇前期

已有證據(jù)說明，在氧化應(yīng)激、炎癥反響、和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔ER〕應(yīng)激等病理條件下機(jī)體為維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)而啟動自噬過程，而PE與上述病理學(xué)過程親密相關(guān)，提示通過干預(yù)自噬通路或容許為PE的防治提供科學(xué)根據(jù)。

3.1自噬與氧化應(yīng)激

在前兆子癇胎盤活檢樣本中檢出自噬選擇性降解的物質(zhì)p62/SQSTM1的EVT細(xì)胞中積累，顯示自噬受損[19],降低EVT侵襲力，重塑缺陷的滋養(yǎng)螺旋動脈，對血管收縮性物質(zhì)敏感，致使胎盤灌注缺乏或缺血-再灌注[20]，從而引發(fā)可溶性FMS樣酪氨酸激酶1〔sFlt-1〕過度產(chǎn)生[20]。sFlt-1在血液中與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胎盤生長因子(PLGF)結(jié)合。高sFlt-1和低VEGF/PLGF程度是高血壓發(fā)病的重要因素[21]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶〔E-NOS〕誘導(dǎo)的一氧化氮〔NO〕是血管張力的主要調(diào)節(jié)因子，對血管的舒張功能起主導(dǎo)作用。在前兆子癇中，E-NOS和抗氧化劑血紅素加氧酶2〔HO2〕表達(dá)減少，阻礙NO生成，使得全身多系統(tǒng)血管舒張不良，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增加、缺血與微栓子的形成[22]。多器官缺血誘導(dǎo)產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子1-alpha;〔HIF-1alpha;〕進(jìn)一步引起sFlt-1程度的升高，引損害胎盤功能[23]。

3.2自噬與炎癥

在缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子HIF-1a，在胎盤灌注缺乏所致的缺氧狀態(tài)下被激活，從而誘導(dǎo)活性氧〔ROS〕產(chǎn)生[24]，高程度的R0S刺激胎盤釋放抗血管生成因子，可溶性內(nèi)皮糖蛋白〔sEng〕，在缺氧條件下抑制EVT中的自噬，進(jìn)一步損害EVT侵襲力和血管重塑[25]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞〔Treg〕在植入和同種異體妊娠維持中起重要作用。轉(zhuǎn)化生長因子beta;〔TGF-beta;〕的存在是幼稚CD4+T細(xì)胞向外周Treg細(xì)胞分化的必要條件。高表達(dá)的sENG可損害TGF-beta;1與其受體結(jié)合，抑制TGF-beta;活性，從而損害Treg細(xì)胞的分化，降低了母體免疫耐受，導(dǎo)致全身炎癥的發(fā)生[26]。炎性狀態(tài)下，激活的NF-kappa;B可上調(diào)HIF-1的表達(dá)，導(dǎo)致ROS進(jìn)一步產(chǎn)生[27]。大量產(chǎn)生的ROS在介導(dǎo)氧化應(yīng)激同時，可以造成p38MAPK發(fā)生磷酸化并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、啟動多種炎性因子的表達(dá)，從而進(jìn)一步增高孕母的炎病癥態(tài)[28]。

3.3自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

真核細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)〔ER〕在所有的蛋白質(zhì)合成、構(gòu)造修飾、及分泌和膜蛋白的正確折疊中起著核心作用[29]。一旦錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)在ER中積累，未折疊蛋白質(zhì)反響〔UPR〕就會被激活，從而增加蛋白質(zhì)折疊和蛋白質(zhì)降解活性。生理性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子A〔VEGFA〕的產(chǎn)生，對胎盤正常發(fā)育至關(guān)重要[30]。然而胎盤過度ER應(yīng)激發(fā)現(xiàn)是有助于PE或胎兒生長受限〔FGR〕的病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素[31]。在使用自噬體-溶酶體交融抑制劑bafilomycinA1〔Baf〕的情況下，用ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑作用絨毛外滋養(yǎng)層〔EVT〕細(xì)胞系HchEpC1b細(xì)胞，檢出自噬體泛素化蛋白的伴侶p62及LC3-II和的表達(dá)程度增加，LC3-II/LC3-I比率顯著增加，相反，用Baf干預(yù)ER應(yīng)激的EVT細(xì)胞，獲得了相似的結(jié)果。通過LysoTracker探針檢測評估溶酶體的降解才能，發(fā)現(xiàn)ER應(yīng)激誘導(dǎo)的EVT細(xì)胞LysoTracker陽性點數(shù)明顯減少，ER應(yīng)激可降低溶酶體蛋白LAMP1和LAMP2的表達(dá)程度，說明過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會下調(diào)溶酶體蛋白表達(dá)，溶酶體功能受到抑制[32]。這些發(fā)現(xiàn)提示過度的ER應(yīng)激會導(dǎo)致溶酶體數(shù)目減少抑制溶酶體功能，進(jìn)而在自噬體-溶酶體交融步驟中阻斷自噬，降低自噬通量。自噬抑制通過降低滋養(yǎng)細(xì)胞中未折疊或長壽蛋白的消化率，潛在地增強(qiáng)了ER應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬受損互相交織，可能導(dǎo)致PE病理生理的惡性循環(huán)。

4總結(jié)與展望

前兆子癇發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，且至今沒有特異性有效的臨床治療方法。自噬是一個動態(tài)而復(fù)雜的分解代謝過程，任何一個環(huán)節(jié)受損或中斷都將影響到自噬系統(tǒng)的完成，正確的評價自噬通量顯得尤為重要。隨著自噬的發(fā)現(xiàn)和研究開展，自噬與前兆子癇的關(guān)系逐漸被關(guān)注，本文綜述了自噬受損與氧化應(yīng)激、炎癥及ER應(yīng)激幾種因素之間的聯(lián)絡(luò)和互相串?dāng)_、協(xié)同破壞滋養(yǎng)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良可能的機(jī)制，指在為PE發(fā)生開展過程中自噬損傷可能的作用和機(jī)制提供參考。

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