局部麻醉藥的研究課件

局麻藥神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展

局麻藥簡介局麻藥的分類和構(gòu)效關(guān)系局麻藥的作用機(jī)制局麻藥神經(jīng)毒性的影響因素展望局部麻醉藥是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動發(fā)生與傳遞的藥品，簡稱局麻藥.在保持清醒的情況下，可逆地引起局部組織痛覺消失.一般的局麻藥的作用局限于給藥部位并隨藥物從給藥部位擴(kuò)散而迅速消失.局部麻醉藥主要包括酯類和酰胺類.其中酯類麻醉藥主要有普魯卡因和丁卡因等，酰胺類主要包括利多卡因和布比卡因等.分類與構(gòu)效關(guān)系依中間鍵不同，局麻藥可分為兩大類酯類：普魯卡因氯普魯卡因丁卡因酰胺類：利多卡因布比卡因羅哌卡因依作用實(shí)效不同，局麻藥可分為三大類短效：普魯卡因氯普魯卡因中效：利多卡因長效：丁卡因布比卡因羅哌卡因局麻藥的作用機(jī)制局麻藥能阻止產(chǎn)生動作電位所必需的鈉離子內(nèi)流，因而引起局部麻醉作用。關(guān)于局麻藥如何阻止鈉離子內(nèi)流的學(xué)說較多。目前公認(rèn)的是受體學(xué)說：局麻藥通過對細(xì)胞膜電壓門控鈉離子通道的直接作用，從而抑制鈉內(nèi)流，阻斷動作電位的產(chǎn)生。局麻藥的親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄浴＞致樗幾饔糜谏窠?jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障，因此對脂溶性的要求與全身麻醉藥不同。局麻藥作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上Na﹢通道內(nèi)口，必須要有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位。而為了保持較高的局部濃度，維持相當(dāng)長的作用時間，藥物的脂溶性又不能太大，否則將易于穿透血管壁，被血流帶走，使局部濃度很快降低。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)，既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na﹢通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，局麻藥的親脂性部分和親水性部分必須保持適當(dāng)?shù)钠胶?。?860年第一個局部麻醉藥可卡因從古柯葉中成功提取，并在1884年首次成功應(yīng)用于眼科手術(shù)的表面麻醉。期間，氯普魯卡因、丁卡因、利多卡因、布比可以、羅哌卡因以及左旋布比卡因等一系列毒性更低，治療指數(shù)更高的局麻藥相繼發(fā)明，并獲得良好的臨床效果，但同時也有越來越多的患者因使用局麻藥而出現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥的報道。Zaric等在2009年發(fā)表的薈萃分析中，對16個試驗(yàn)進(jìn)行分析，在接受椎管內(nèi)麻醉的1467個患者中，共有125例出現(xiàn)了TNS癥狀。使用利多卡因做脊髓麻醉的確會增加發(fā)生TNS的危險，但無證據(jù)指出這種疼痛與任何神經(jīng)病變有關(guān)，而且這種神經(jīng)癥狀會在術(shù)后5d內(nèi)自動消失。2、局麻藥的劑量

局麻藥超極量使用被公認(rèn)是發(fā)生毒性反應(yīng)的一個重要原因，但即使在臨床使用劑量范圍內(nèi)，仍可觀察到神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。Zhong等通過放置鞘內(nèi)導(dǎo)管，每間隔90min對各實(shí)驗(yàn)組大鼠進(jìn)行一次不同劑量羅哌卡因的追加給藥.在連續(xù)給藥48h后，觀察到在臨床使用劑量范圍內(nèi)羅哌卡因即可引起顯著的神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為脊神經(jīng)膜磷脂和軸突的空泡化改變，神經(jīng)細(xì)胞凋亡集中于后根及鄰近白質(zhì)，故認(rèn)為即使是目前被認(rèn)為安全性最高的羅哌卡因也存在劑量依賴性的神經(jīng)毒性。4、局麻藥的作用時間

隨著人們對無痛要求的逐步提高，經(jīng)硬膜外病人自控鎮(zhèn)痛(Patientepiduralcontrolledanalgesia.PECA)已經(jīng)成為分娩鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要方式之一，取得良好的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時間。但隨著椎管內(nèi)應(yīng)用局麻藥時間的延長，由此引起的神經(jīng)功能障礙也成為局麻藥安全性考量的一個重要因素。5、局麻藥的比重

施行椎管內(nèi)麻醉時為了強(qiáng)調(diào)控制麻醉平面或者有意將麻醉效果控制在某一部位時，麻醉醫(yī)師常在局麻藥中加入葡萄糖以增加藥物比重。理論上認(rèn)為，高濃度的葡萄糖本身具有神經(jīng)毒性作用。Hashimoto等通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，10%葡萄糖本身并不具有神經(jīng)毒性，組織學(xué)發(fā)生的輕微改變也僅局限于微導(dǎo)管置入部位，可能與操作損傷有關(guān)。但與利多卡因聯(lián)合使用時，則可能加重利多卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。6、輔助藥物的應(yīng)用

為延長局麻藥的作用時間，增強(qiáng)其阻滯效果，同時減少局麻藥的大量應(yīng)用由此帶來的不良反應(yīng)，麻醉醫(yī)師常聯(lián)合應(yīng)用如腎上腺素、嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、可樂定、氯胺酮、咪唑安定等藥物，這些藥物是否本身具有神經(jīng)毒性作用呢?大量研究證實(shí)，舒芬太尼、可樂定本身雖存在潛在輕微的毒性作用，但并不增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。高濃度嗎啡可活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，其對神經(jīng)損傷可能具有一定保護(hù)作用。而利多卡因聯(lián)合氯胺酮和咪唑安定則可能通過線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。腎上腺素可收縮給藥部位血管，達(dá)到延長局麻藥作用時間的作用，但卻容易造成脊髓缺血，且局麻藥長時間作用于局部，從而加劇神經(jīng)毒性的發(fā)生。研究證實(shí)椎管內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用腎上腺素并不引起神經(jīng)毒性，但與局麻藥合用，則可增強(qiáng)局麻藥誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為腦脊液中谷氨酸的持續(xù)增加，神經(jīng)元空泡化改變。展望

神經(jīng)阻滯麻醉是臨床最常用的麻醉方式之一，局麻藥的安全性十分重要。目前研究多集中于局麻藥脂質(zhì)體包裹劑型、納米緩釋劑型、PLGA緩釋劑型等新劑型的研發(fā)，以及尋找更為安全有效的輔助用藥，以達(dá)到延長局麻藥作用時