輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥與防治

輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥與防治

1生殖醫(yī)學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀生殖障礙——是21世紀(jì)僅次于腫瘤和心腦血管病的第三大疾病成為困擾夫妻雙方身心健康的世界性問題育齡夫婦不孕癥發(fā)病率10%~15%解決不孕癥的主要方法：生殖器矯形和功能修復(fù)；促排卵；輔助生殖技術(shù)（ART）全世界每年約有>30萬“試管嬰兒”出生，至今共有400萬試管嬰兒出生中國200家ART機(jī)構(gòu)，12家精子庫2010.6.30：不全統(tǒng)計約試管嬰兒之父RobertG.Edwards（85歲）獲得2010年諾貝爾獎2任何治療都必須尋求一個平衡點(diǎn)最大化的成功—最小化的不良影響

成功妊娠最少并發(fā)癥不孕治療328countries,725clinicsreported365103treatmentcycleswith:IVF132932,ICSI162149,FER60412,OD7548,PGD/PGS1956andIVM109.－－AssistedreproductivetechnologyinEurope,20034內(nèi)容輔助生殖技術(shù)（ART）并發(fā)癥發(fā)生的原因ART近期并發(fā)癥ART遠(yuǎn)期并發(fā)癥相關(guān)的倫理法律問題5ART并發(fā)癥發(fā)生原因不孕原因和其他原有疾病的潛在影響ART種類ART過程：促排卵（近期、遠(yuǎn)期影響）手術(shù)過程（麻醉、手術(shù)操作）妊娠相關(guān)并發(fā)癥對配子、胚胎的體外操作、培養(yǎng)和移植過程----子代安全性6ART定義輔助生殖技術(shù)（assistedreproductivetechnology，ART）指對配子、胚胎或者基因物質(zhì)的體內(nèi)、外系統(tǒng)操作而獲得新生命的技術(shù)以及誘導(dǎo)排卵、精子發(fā)生以及克隆技術(shù)等

ArtificialInsemination，AIInVitroFertilizationandEmbryoTransfer,IVF-ETControlledovarianstimulation,COScloningtechniqueART7ART近期并發(fā)癥

嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征（OHSS）

出血感染

卵巢扭轉(zhuǎn)血栓形成

臟器損傷

妊娠相關(guān)并發(fā)癥其他8卵巢過度刺激綜合癥（OHSS）卵巢對促性腺激素刺激的過度敏感所致是促排卵所致的特有并發(fā)癥嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡（33age，TemilolaAkinbolagbe，2005.4，UK首例）重度OHSS發(fā)生率約為0.008~10%OHSS的發(fā)生與正常反應(yīng)之間的差異十分接近，妊娠的獲得與OHSS的控制難平衡早發(fā)OHSS（HCG后3~7d）和晚發(fā)OHSS（HCG后12~17d）重在預(yù)防9OHSS的高危因素PCOS、LH/FSH>2、耐CC的Ⅱ度閉經(jīng)患者瘦、矮小的年輕（<35歲）婦女

過量Gn的應(yīng)用

E2>14800pmol/L（OHSS發(fā)生率33％）卵泡數(shù)>30個（獲卵>25個）

hCG支持黃體

前個周期為OHSS妊娠（LateOHSS）過敏體質(zhì)10病理及病理生理改變1）卵巢增大，特征是卵泡囊腫及黃體囊腫形成、間質(zhì)水腫2）血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，毛細(xì)血管通透性增加，

引起急性血液外移、胸水、腹水甚至全身水腫，血液濃縮，腎灌流量減少，低血容量休克，凝血障礙，血栓形成，肝腎功能受損是發(fā)病與死亡的主要原因

11發(fā)病機(jī)理（一）E2

只是卵巢反應(yīng)的指標(biāo)，并不引起OHSS卵巢腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ovrianrenin-angiotoninsystem,OVRAS）

ANGⅠhCGANGⅡ,OHSS的嚴(yán)重程度與血漿活性腎素呈正相關(guān)炎性介質(zhì)PE、histamine、5-HT、PDGF細(xì)胞因子

VEGF、ILs(1、2、6、8)、endothelin(ET)、TNF等激活抗纖溶系統(tǒng)致血液濃縮NO

低濃度的NO使過氧化物對膜的破壞增加，導(dǎo)致膜滲透性增加

12輕度：包括Ⅰ、Ⅱ級。

Ⅰ級：有腹張和不適。

Ⅱ級：Ⅰ級+惡心、嘔吐和/或腹瀉。無腹部陽性體征，B超檢查卵巢增大(<5cm)，卵泡數(shù)>10個，盆腔內(nèi)可有少量液體中度：即Ⅲ級。上述癥狀加重，中等量腹水(<1.5L，B超發(fā)現(xiàn))，卵巢直徑5～12cm重度：包括Ⅳ、Ⅴ級。

Ⅳ級：在中度的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹水和/或胸水，伴有呼吸困難

Ⅴ級：除上述癥狀外，由于血液濃縮，血容量減少，腎臟灌注量減少，出現(xiàn)肝腎功能改變分輕、中、重度13一般重度

不同程度的卵巢增大，大量的腹水和/或胸水，紅細(xì)胞壓積>0.45，白細(xì)胞>15×109/L，少尿，血肌酐88.4～132.6μmol/L，肌酐清除率>50ml/min，肝功能異常，全身水腫極重度

不同程度的卵巢增大，極大量的腹水和/或胸水，紅細(xì)胞壓積>0.55，白細(xì)胞>25×109/L，少尿，血肌酐>141.4μmol/L，肌酐清除率<50ml/min，可有肝、腎功能衰竭，血栓形成，成人呼吸窘迫綜合征(RDS)重度（Navot分類法）14BournHallClinical分類法中度OHSS

腹部不適、疼痛、惡心、腹脹，僅有B超提示有腹水及卵巢增大而無臨床表現(xiàn)，血凝及生化正常重度OHSSA級：呼吸困難、少尿、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，

B超提示腹水及卵巢增大且伴有臨床表現(xiàn)血凝及生化正常

B級：除A級癥狀，大量腹水及嚴(yán)重的呼吸困難和少尿血凝及肝腎功能異常

C級：OHSS伴ARDS，腎衰或靜脈血栓形成15Prakash,A.etal.,OHSS:pathophysiology,preventionandmanagement,Obstetrics,GynaecologyandReproductiveMedicine(2009),16OHSS并發(fā)癥胃腸道癥狀：OHSS的首發(fā)癥狀血管并發(fā)癥：血管栓塞--腦部、四肢、臟器發(fā)生于排卵后3~7周肝臟損害：肝酶上升，持續(xù)時間>2月呼吸系統(tǒng)：胸水，ARDS腎臟損害：Cr，BUN，腎衰17OHSS預(yù)防所有的促排卵藥物均能引起OHSS的發(fā)生重點(diǎn)是控制多卵泡發(fā)育、預(yù)防嚴(yán)重的OHSS發(fā)生

18OHSS預(yù)防措施病例選擇促排卵方案選擇Costing方案減量或撤消hCG注射或GnRH-a替代hCG提前取卵（LOS方案）凍存所有的胚胎黃體期P支持注射hCG日白蛋白輸注自然周期取卵或IVM活性物質(zhì)抑制劑手術(shù)19重度OHSS治療——總結(jié)晶體液：保持水電解質(zhì)平衡膠體：白蛋白或其他膠體溶液擴(kuò)容，白蛋白效果最佳，50ml~100ml/次，2~12小時重復(fù)靜脈點(diǎn)滴低分子右旋糖酐：可擴(kuò)容，增加尿量，減少血液粘滯度和血管內(nèi)血栓形成，改善微循環(huán)利尿劑：盡量避免應(yīng)用，只有在充分?jǐn)U容治療后尿量仍少可適量應(yīng)用，可選用甘露醇及速尿多巴胺：可以擴(kuò)張腎血管，增加尿量，防止水、鈉滯留肝素治療：5000U，2/日靜滴或皮下注射，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血液高凝狀態(tài)B超下放胸腹水：大量胸腹水、出現(xiàn)呼吸困難、尿少，經(jīng)擴(kuò)容、利尿治療效不佳，紅細(xì)胞壓積不下降，肝、腎功能損害者此法對緩解癥狀效果好，病情反復(fù)時，可重復(fù)應(yīng)用。須注意電解質(zhì)、白蛋白的丟失，補(bǔ)充血容量妊娠終止：經(jīng)上述治療不理想，發(fā)生多臟器功能衰竭先兆，應(yīng)果斷采取治療性人流20能完全去除OHSS的發(fā)生？完全避免的方法：放棄促排卵周期IVMLOS方案自然周期取卵（有自發(fā)排卵）要獲得妊娠，下述方法有效，但不能完全避免OHSS：低劑量Gn方案促排卵Coasting方案GnRH拮抗劑方案，同時以GnRH-a取代hCG黃體期繼續(xù)GnRH-a給藥一周單囊胚移植（無早期OHSS時，可減輕晚期OHSS）凍存所有胚胎避免取卵周期妊娠（不能避免早期OHSS）黃體酮維持黃體期21取卵穿刺的損傷與出血損傷：腸管、輸尿管、膀胱甚至血管出血：腹腔內(nèi)出血，發(fā)生率0~1.3％，多在取卵后～4h少量盆腔內(nèi)出血，多能自止多量不可控制的內(nèi)出血，可發(fā)生休克，應(yīng)在輸液或輸血條件下，立即剖腹手術(shù)治療陰道出血：陰道壁或?qū)m頸穿刺點(diǎn)的少量出血可用紗布壓迫止血，2～4小時內(nèi)取出偶見陰道壁，甚至直腸隔撕裂損傷，腹膜后血腫22感染（0.4％）一般在取卵或胚胎移植后1～7d內(nèi)發(fā)生發(fā)生原因：原有生殖道炎癥盆腔內(nèi)異囊腫、輸卵管積水等穿刺臟器損傷消毒不嚴(yán)預(yù)防術(shù)前注意外陰、陰道、宮頸的清潔和沖冼手術(shù)時盡量減少穿刺次數(shù)，避免損傷腸管有助于減少手術(shù)后感染的發(fā)生，必要時應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。處理：應(yīng)放棄后續(xù)ART的步驟，并進(jìn)行相應(yīng)的治療23卵巢扭轉(zhuǎn)發(fā)生原因卵巢部分卵泡內(nèi)出血，造成增大的卵巢重心偏移突然改變體臨床表現(xiàn)突發(fā)一側(cè)下腹劇痛，進(jìn)行性加重伴惡心、嘔吐，甚至休克處理不全扭轉(zhuǎn)可自然復(fù)位完全扭轉(zhuǎn)者立即手術(shù)扭轉(zhuǎn)發(fā)生于ET前凍存所有胚胎24血栓形成（少見）原因重度OHSS肥胖繼發(fā)盆腔感染后臨床表現(xiàn)

下腹痛、下肢脹痛，發(fā)生率10/1000-15/10000（Fertil&Steril,InPress,Availableonline2010.8.2）處理抬高下肢，并做下肢按摩使用抗菌素及適量肝素25妊娠相關(guān)并發(fā)癥26自然流產(chǎn)發(fā)生率約10～25％原因：超生理狀態(tài)的內(nèi)分泌環(huán)境卵子、胚胎染色體畸變患病率增高不育癥患者普遍年齡偏高促排卵藥物的應(yīng)用感染27異位妊娠（ectopicpregnancy）發(fā)生率為2.1%～30%（2005.8～2008.7我院6.2％（103/1658））發(fā)生部位：宮頸、宮角、輸卵管、卵巢、腹腔、宮內(nèi)外同時妊娠（heterotopicpregnancy，HP

）原因：輸卵管手術(shù)后、既往有EP史、盆腔炎史和有不孕史的患者以及子宮環(huán)境不良者激素比例不當(dāng)操作影響胚胎進(jìn)入輸卵管的機(jī)制移植培養(yǎng)液受流體力學(xué)的作用經(jīng)子宮的輸卵管開口處進(jìn)入輸卵管；受重力的吸引作用胚胎進(jìn)入輸卵管，此時該輸卵管低于子宮底部；由于自發(fā)作用或者是由子宮收縮引起逆流作用胚胎從宮腔進(jìn)入輸卵管；胚胎移植技術(shù)及移植過程

28HCGvaluesbelowwhichthepregnancyhasahighriskofbeingectopicornonviable

DayHCG–lowerlimitforlikelyviablepregnancy20420IU/l252800IU/l309600IU/l3522000IU/l29EP的臨床表現(xiàn)特征，包括其四聯(lián)征：腹痛；附件包塊；腹膜刺激癥狀；子宮增大除上述四聯(lián)癥外，腹腔內(nèi)大出血時發(fā)生休克HP的臨床表現(xiàn)術(shù)中子宮增大符合停經(jīng)月份；EP手術(shù)治療后無撤退性陰道出血，而妊娠癥狀持續(xù)存在；IUP伴不明原因腹腔內(nèi)出血，甚至休克；具備EP四聯(lián)征者，診斷結(jié)合超聲征象處理EP同自然發(fā)生，HP需特殊處理，盡可能保留宮內(nèi)妊娠，保守觀察或手術(shù)手術(shù)：鏡下或進(jìn)腹，或經(jīng)陰道妊娠囊穿刺注藥異位妊娠（ectopicpregnancy）30子宮如孕40+天大，宮腔內(nèi)見兩個胚囊，囊長分別為2.6cm，1.7cm，芽長均為0.3cm，均可探及心搏，其中一個胚囊位于偏右宮角

子宮如孕80+天大，宮腔內(nèi)見兩個胚囊，內(nèi)見胎兒，頭臀高分別為4.6cm，4.8cm，胎心胎動均可及。其中一胚囊外側(cè)緣距右宮角漿膜層最近處0.31cm

31早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高，約為20％（2004.11～2008.10我院約42.6％）原因：多胎的發(fā)生率顯著增加，從而早產(chǎn)的發(fā)生率增加，雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率約為54％；年齡普遍較大，易發(fā)生早產(chǎn)；原有生殖道慢性炎癥，操作刺激炎癥發(fā)作或?qū)е码[匿性感染，易發(fā)生胎膜早破，導(dǎo)致早產(chǎn)后果：新生兒患病率（腦癱、運(yùn)動-神經(jīng)-智力發(fā)育異常）和死亡率增加新生兒的肺發(fā)育不成熟低體重兒增加處理：重在預(yù)防。多胎減胎、抗感染、保胎分娩時盡可能縮短第二產(chǎn)程32先天性畸形發(fā)生率為2.25%左右，與自然生育人群比較先天性畸形和染色體畸變率未見增高男性新生兒其尿道下裂發(fā)生的危險性升高5倍與黃體酮有關(guān)？ICSI？父母本身遺傳背景？33妊娠高血壓和妊娠期糖尿病妊娠高血壓（pregnancy-inducedhypertension，PIH）妊娠期糖尿病（gestationaldiabetes,GD）的發(fā)生率均增加，藥物誘導(dǎo)排卵后PIH和GD的發(fā)生率分別為22.5％和2.8％，IVF/ICSI后的PIH和GD與自然妊娠無顯著差異（10.7％VS11.2％，0VS0.5％）原因：藥物促排卵后妊娠者PCOS占的比例高年齡大

ToughS,

Increasedrisksofpregnancycomplicationsandadverseinfantoutcomesassociatedwithassistedreproduction

。InternationalCongressSeries,2004,

1271(9):376-379

34多胎妊娠發(fā)生率：自然妊娠的發(fā)生率不到3%，IVF-ET后的發(fā)生率可達(dá)15％～31%（我院29.4％）原因：促排卵藥物應(yīng)用，多卵泡發(fā)育移植多個胚胎危害：母嬰并發(fā)癥增加母：娠高血壓綜合征、妊娠糖尿病、妊娠期出血、營養(yǎng)不良、產(chǎn)后出血，嬰兒：早產(chǎn)、低體重新生兒、剖宮產(chǎn)率、新生兒患病率和死亡率增加35多胎妊娠預(yù)防和治療預(yù)防控制卵泡發(fā)育數(shù)目控制胚胎移植數(shù)目：單胚胎移植單囊胚移植，單卵雙胎（monozygotetwins，MZTs）發(fā)生率↑多胎減滅治療加強(qiáng)孕期管理，必要時宮頸環(huán)扎術(shù)提早入院待產(chǎn)加強(qiáng)早產(chǎn)兒監(jiān)護(hù)和治療36ART遠(yuǎn)期并發(fā)癥罹患癌癥的潛在危險婦女卵巢功能的影響子代安全性37腫瘤患者不孕治療的原則有生殖器腫瘤史的