中大癲癇康復(fù)治療學(xué)講座：腦卒中后癲癇

腦卒中后癲癇海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科黃影柳概述自1864年Jackson首次報道腦血管疾病與癲癇的關(guān)系以來,人類已認(rèn)識到腦血管疾病,特別是腦卒中是癲癇最為常見的病因之一。腦卒中病程中的各種類型癲癇發(fā)作特別是強直-陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)對患者的病程進展和預(yù)后存在不良影響。因此,在臨床工作中腦卒中與癲癇,應(yīng)給予足夠的關(guān)注和重視。概述最近的研究表明，與對照組相比，60歲之后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作且既往無卒中病史的患者隨后發(fā)生卒中的相對危險比為2.89（95%CI：2.45–3.41；P<0.0001）。這個結(jié)果支持了老年人中的癲癇發(fā)作可能是其他潛在腦血管疾病的早期表現(xiàn)的假說。卒中后癲癇發(fā)作是否增加腦梗死再發(fā)的風(fēng)險仍然是一個有待解決的問題。定義腦卒中后癲癇又稱卒中后癲癇(post-strokeepilepsy)，是指腦卒中前無癲癇病史,在腦卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)的癲癇發(fā)作并排除腦部和其它代謝性病變,一般腦電監(jiān)測到的癇性放電與腦卒中部位具有一致性。post-strokeseizurestroke-relatedseizure

MyintPK,etal·Post-strokeseizureandpost-strokeepilepsy·PostgradmedJ,2006,82:568-572·分類ILAE1981:Seizuresinthefirstweekofstroke:“earlyseizure”Afterthefirstweek:“l(fā)ateseizure”國內(nèi)認(rèn)為以2周為界限：≤2周：卒中后早期癲癇發(fā)作

＞2周：卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作分類將腦卒中后癲癇進行早發(fā)性和遲發(fā)性分類,因其根本的原因是兩者的預(yù)后不同。絕大部分早發(fā)性癇性發(fā)作隨著原發(fā)病的緩解會自動緩解,而遲發(fā)性則絕大多數(shù)會反復(fù)發(fā)作,且需要抗癲癇藥物(AEDs)的長期干預(yù)。一項2021例的隨訪觀察,有9%在卒中后4周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作進行為期2年的隨訪,只有3%的患者最終反復(fù)發(fā)作成為癲癇。因此,早發(fā)性癲癇準(zhǔn)確的表述應(yīng)以腦卒中后早發(fā)性癇性發(fā)作更為恰當(dāng)。4周后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作,絕大部分會反復(fù)發(fā)作,所以,對卒中后遲發(fā)性癲癇定義的爭議不多。BladinCF,etal·SeizuresafterStroke:a

prospective

multicenterstudy·Archneurol,2000,57:1617-22·HesdorfferDC,etal.Isafirstacutesymptomaticseizureepilepsy?Mortalityandriskforrecurrentseizure.Epilepsia,2009;50(5):1102-8.發(fā)生率卒中后癲癇占所有癲癇患者的11%，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的22%，老年新診斷癲癇患者的55%（Camilo2004;Delorenzo1996;Herman2002）2010中國急性缺血性卒中診治指南早發(fā)性2%-33%晚發(fā)性3%-67%不同的流行病學(xué)調(diào)查對卒中后癲癇的發(fā)生率報告不同SoEL,AnnegersJF,HauserWA,O’BrienPC,WhishnantJP.Population-basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction.Neurology1996;46:350–355.發(fā)生率不同的原因觀察病例中卒中類型所占的比例不同。病人因意識及言語障礙，致使某些類型的癲癇可能被漏診，卒中后癲癇的實際發(fā)生率可能要比所報道的高。隨訪中無法排除其它因素所致的癲癇發(fā)作。國內(nèi)外研究卒中后癲癇的方法不同，國外偏重于研究卒中后癇性發(fā)作和癲癇，并將二者分為兩個問題來探討，國內(nèi)偏重于探討卒中后癲癇的發(fā)病率。國外研究以前瞻性研究為主，范圍以街區(qū)或城市的前瞻性研究，而國內(nèi)研究則主要以院內(nèi)資料的回顧性研究，主要是以醫(yī)院為核心的層級單位的回顧。危險因素So等進行了社區(qū)對照研究，對1897例急性卒中患者隨訪9個月，回歸分析發(fā)現(xiàn)，出血性卒中并發(fā)癲癇是缺血性卒中的2倍。Kammer&Olsen對1197例連續(xù)住院的卒中患者進行了7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)出血性卒中易于并發(fā)癲癇(OR3.3;95%CI1.3-8.6)，有早期癲癇發(fā)作者，遲發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率明顯提高（OR4.5;95%CI1.3-16.0）。SoEL,AnnegersJF,HauserWA,O’BrienPC,WhishnantJP.Population-basedstudyofseizuredisordersaftercerebralinfarction.Neurology1996;46:350–355.KammersgaardLP,OlsenTS.PoststrokeepilepsyintheCopenhagenstrokestudy:incidenceandpredictors.JStrokeCerebrovascDis.2005;14(5):210-4.危險因素第一次遲發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險為54-66%，這一數(shù)字在第一次早發(fā)性癲癇發(fā)作后約為43%。高危因素腦內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血皮層受累（出現(xiàn)轉(zhuǎn)換）大范圍神經(jīng)元損傷（多腦葉受累）年齡：35%(aged35–64years)vs67%(olderthan65years)心血管栓子脫落所致腦梗伴有殘疾的卒中患者AlbertiA,etal.Earlyseizuresinpatientswithacutestroke:frequency,predictivefactors,andeffectonoutcome.VascHealthRis

Manag,2008,4(3):715-20LeoneMA,etal.Riskfactorsforafirstepilepticseizureafterstroke:acasecontrolstudy.JNeurol

Sci,2009;277(1-2):138-42.HauserWA,AnnegersJF,KurlandLT.IncidenceofepilepsyandunprovokedseizuresinRochester,Minnesota:1935–1984.Epilepsia1993;34:453–468.高危因素靜脈梗塞引起的癲癇發(fā)作較動脈梗塞要少得多,但常在婦女妊娠和產(chǎn)褥期引起各種類型的頑固性癲癇發(fā)作妊娠尤其是產(chǎn)后婦女2周內(nèi)出現(xiàn)部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作,伴昏睡或嗜睡者,要考慮皮層靜脈血栓形成的可能血管畸形FerroJM,etal.Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis:riskfactorsandroleofantiepileptics.Stroke,2008,39(4):1152-8.高危因素卒中前病史卒中前癡呆患者腦梗死后發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的風(fēng)險顯著增高。發(fā)生機制缺血缺氧鈉泵衰竭鈉離子大量內(nèi)流細胞膜穩(wěn)定性破壞過渡去極化癇性放電腦梗塞出血后腦血管痙攣畸形血管盜血腦水腫應(yīng)激致激素水平變化水電解質(zhì)、酸堿平衡破壞谷氨酸釋放BBB損傷含鐵血黃素發(fā)生機制病灶周圍神經(jīng)元變性導(dǎo)致膜電位的改變和去極化卒中后囊腔的機械牽拉刺激膠質(zhì)細胞增生高血糖癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系JournalofClinicalElectroneurophysiology(China),September2005,Vol.14,No.3HamerHM.Seizuresandepilepsiesafterstroke.Nervenarzt,2009,80(4):405-14.癇性發(fā)作與卒中類型的關(guān)系癇性發(fā)作與卒中部位的關(guān)系Faught研究：殼核和丘腦出血很少引起癲癇發(fā)作，腦葉出血常并發(fā)癲癇：顳葉41%，頂葉41%，枕葉22%，額葉12%，島葉10%小腦及腦干出血極少繼發(fā)癲癇AVM及動脈瘤破裂引起的皮層型腦出血極易伴發(fā)早期癲癇Berger研究：排除中風(fēng)類型的影響，病灶大者并發(fā)癲癇的比例明顯高于病灶小者FaughtE,etal.Neurology,1989,39:1089BergerAR,etal.Neurology,1988,38:1363癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系許多研究對癇性發(fā)作“早期”和“晚期”進行了區(qū)分，早期癇性發(fā)作為卒中后1周至1個月不等，大多數(shù)研究采用2周。一般認(rèn)為，早期癇性發(fā)作高峰在卒中后最初24h內(nèi)。Sung和Chu的研究認(rèn)為血栓性卒中后癇性發(fā)作的時間分布呈雙峰，第1峰在2周內(nèi)，第2峰在6個月至12個月。出血性卒中相關(guān)性癇性發(fā)作高峰在卒中后1個月。早期癇性發(fā)作發(fā)生率占全部卒中后癇性發(fā)作的13%-60%?？偟膩碚f，73%發(fā)生在第1年內(nèi)，只有2%發(fā)生在梗死2年后。癇性發(fā)作與卒中時間的關(guān)系BladinCF,AlexandrovAV,Bellavance

A,et

al.Seizuresafterstroke:aprospectivemulticenterstudy.ArchNeurol.2000;57:1617-16221897patientsavailableforanalysis.Duringthestudy,seizuresoccurredin168patients(8.9%),including140(8.6%)of1632withischemicstrokeand28(10.6%)of265withhemorrhagicstroke.發(fā)作類型國內(nèi)數(shù)據(jù)：單純部分性發(fā)作：61%部分繼發(fā)全面性發(fā)作：28%癲癇持續(xù)狀態(tài)：9%國際研究：部分性發(fā)作占42%-89%復(fù)雜部分性發(fā)作占3%-14.3%癲癇狀態(tài)占4%-10%遲發(fā)性癲癇中則以全身強直-陣攣性發(fā)作多見發(fā)作類型癲癇持續(xù)狀態(tài)卒中人群的1%卒中后癲癇的10%DeReuckJ,VanMaeleG.Statusepilepticusinstrokepatients.EurNeurol,2009;62(3):171-5

.臨床表現(xiàn)癲癇，失神及精神運動性發(fā)作極少見早發(fā)性癲癇發(fā)作形式單一，晚發(fā)性復(fù)雜不同程度的肢體活動障礙不全或完全性運動性失語偏身或單肢感覺減退BergesS,MoulinT,BergerE,etal.Seizuresandepilepsyfollowingstrokes:recurrencefactors.EurNeurol.2000;43(1):3-8.診斷臨床表現(xiàn)腦電圖：78%呈局灶性棘波者臨床有癇性發(fā)作；呈局灶性慢波、彌散性慢波和EEG正常的患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險分別為20%、10%和5%神經(jīng)影像學(xué)：皮層受累是癲癇發(fā)生的高危因素排除其它可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素：基礎(chǔ)疾病、致癇藥物、撤藥反應(yīng)（如苯二氮卓類）、代謝紊亂（如血糖異常）EEG---PLEDSilvermanIE，RestrepoL,.MathewsG.Poststroke

Seizures.ArchNeurol.2002;59:195-202再灌注損傷誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)SilvermanIE，RestrepoL,.MathewsG.Poststroke

Seizures.ArchNeurol.2002;59:195-202治療《中國腦血管病防治指南》卒中需緊急處理的情況：嚴(yán)重高顱壓卒中類型的治療消化道出血癲癇血糖異常發(fā)熱治療治療時機是否應(yīng)在首次卒中后癲癇發(fā)作開始AEDs治療?藥物選擇

哪種AEDs最適合卒中患者?何時停藥

1-2年？治療到目前為止，尚沒有針對卒中后癲癇發(fā)作和癲癇癥患者抗癲癇治療的最佳時機和類型進行的專門評述。首次或第二次卒中后癲癇發(fā)作后開始抗癲癇藥物（AEDs）治療的決定應(yīng)個體化，主要取決于首次癲癇發(fā)作對功能的影響以及患者的優(yōu)先選擇。卒中后癲癇的發(fā)作頻率以及預(yù)測因素（卒中部位、亞型和嚴(yán)重性）對于決定一名卒中患者何時接受抗癲癇治療是很重要的。RyvlinP,MontavontA,NighoghossianN.Neurlology2006;67(S4):S3–S92008卒中并發(fā)癥的處理預(yù)防性的抗驚厥治療并無效果。卒中發(fā)生時有癇性發(fā)作的患者，如果神經(jīng)功能缺損與急性腦缺血有關(guān)，可以靜脈使用rt-PA(IV類證據(jù)，優(yōu)良臨床實踐)。2009年未更新2009AHA/ASA動脈瘤性SAH的治療指南20%以上的SAH患者伴有癲癇,通常發(fā)生在出血后24h內(nèi)。

可在SAH后的超急性期,對患者預(yù)防性應(yīng)用抗驚厥藥(Ⅱb類，B級證據(jù))。不推薦對患者長期使用抗驚厥藥(Ⅲ類，B級證據(jù))。但若患者有以下危險因素,如大腦中動脈瘤、腦實質(zhì)內(nèi)血腫、腦梗死以及高血壓史等則可考慮使用抗驚厥藥(Ⅱb類，B級證據(jù))。2011AHA/ASA腦出血指南有臨床發(fā)作的癇樣發(fā)作需要抗癲癇治療(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))；(Revisedfromthepreviousguideline)精神狀態(tài)的改變伴EEG癲癇波的患者，應(yīng)給予抗癲癇治療(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))；不推薦預(yù)防性抗癲癇治療(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))；(Newrecommendation)卒中后2~3個月再次發(fā)生的癇樣發(fā)作，按癲癇的常規(guī)治療進行長期藥物治療(Ⅳ級推薦，D級證據(jù))。藥物一級與二級預(yù)防2010年系統(tǒng)綜述評價AEDs預(yù)防卒中后癲癇的療效檢索并分析1950－2009年隨機對照研究的數(shù)據(jù)評價藥物對卒中后癲癇的預(yù)防作用KwanJ,WoodE.Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterstroke.CochraneDatabaseSystRev,2010,(1):CD005398.藥物一級與二級預(yù)防沒有隨機對照研究評價AEDs與安慰劑比較對預(yù)防卒中后癲癇的療效有三項RCT評價不同藥物之間對卒中后癲癇的二級預(yù)防的療效：一項在老年患者（meanage72）中的研究評價CBZ，LTG

(lamotrigine)，GPB(gabapentin)的療效SANAD研究一項卒中后癲癇的LTG與CBZ的隨機對照研究三項RCT評價目前仍沒有充分的證據(jù)支持常規(guī)應(yīng)用AEDs用于一級及二級預(yù)防卒中后癲癇。預(yù)防積極對腦血管疾病進行一級、二級預(yù)防以降低腦卒中發(fā)病率是預(yù)防腦卒中后癲癇最有效的措施（2010中國急性缺血性卒中診治指南）Gilad等進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中早期癲癇發(fā)作接受2年治療的患者癲癇再發(fā)的風(fēng)險下降，但停止治療后癲癇風(fēng)險與未接受治療的患者比較無顯著差異。GiladR,LamplY,EschelY,SadehM.Antiepileptictreatmentinpatientswithearlypostischemicstrokeseizures:aretrospectivestudy.Cerebrovasc

Dis2001;12:39–43.AEDs選擇的影響因素幾項研究結(jié)果共同表明，大部分第一代AEDs（尤其是苯妥英）并不是卒中患者最適合的治療選擇，因為它們可能對功能恢復(fù)和骨骼健康帶來有害影響，藥代動力學(xué)特點不理想，與抗凝藥或水楊酸鹽類藥物存在相互作用，耐受性欠佳，并且缺少針對老年患者的A級證據(jù)。AEDs藥物影響卒中后恢復(fù)的可能性：苯妥英和苯二氮卓類藥物可能影響腦梗死后的功能預(yù)后。AEDs與抗凝藥和抗血小板藥物之間的相互作用：第一代AEDs與缺血性卒中二級預(yù)防藥物之間存在藥物間相互作用。苯巴比妥、苯妥英和卡馬西平均是肝酶誘導(dǎo)劑，而苯妥英、苯二氮卓類藥物和丙戊酸與血漿蛋白高度結(jié)合，從而導(dǎo)致下列現(xiàn)象的發(fā)生：苯妥英和華法林的血漿濃度相互影響，從而使兩種藥物均很難維持在穩(wěn)定的治療范圍。相比之下，新型AEDs（包括拉莫三嗪、加巴賁丁、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦）與抗凝藥或抗血小板藥物之間無顯著的相互作用。AEDs選擇的影響因素根據(jù)目前有限的臨床數(shù)據(jù)，我們似乎更應(yīng)該關(guān)注傳統(tǒng)AEDs對卒中恢復(fù)潛在的損害，而不是寄望于新型AEDs神經(jīng)保護作用的假說。中國指南2010目前缺乏卒中后是否需預(yù)防性使用抗癲癇藥或治療腦卒中后癲癇的證據(jù)不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物（Ⅳ推薦，D級證據(jù)）孤立發(fā)作一次或急性期的癇性發(fā)作控制后，不建議長期使用抗癲癇藥物（Ⅳ推薦，D級證據(jù)）腦卒中2～3個月后再發(fā)的癲癇，建議按癲癇的常規(guī)治療進行長期藥物治療（Ⅰ推薦，D級證據(jù)）卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)，可按癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療原則進行處理（Ⅰ推薦，D級證據(jù)）老年患者對AEDs有特殊需求老年患者的特點：老年人生理變化對藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的影響影響：老年人患者體內(nèi)AEDs蛋白結(jié)合率減少、藥物分布容積減少同時肝臟、腎臟藥物清除率降低、肝臟的降解能力下降對不良反應(yīng)更敏感：老年人AEDs不良反應(yīng)的發(fā)生率是青年人的2-3倍，常見的如神經(jīng)毒性作用、認(rèn)知功能損害等。服藥依從性差：記憶力、認(rèn)知功能減退、缺乏照顧等原因?qū)е侣┓?、錯服AEDs理想的AEDs應(yīng)具備的條件與其他藥物不會發(fā)生相互作用與其他AEDs藥物不會發(fā)生相互作用適當(dāng)?shù)闹委焺┝坎槐蝗梭w代謝不與蛋白結(jié)合每次服藥1-2次安全性良好，副作用少治療指數(shù)高認(rèn)知功能影響小能使精神獲益老年人（＞60歲）部分性發(fā)作起始的癲癇GBP，LTG被證實起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作有效（A級）CBZ起始單藥治療老年人新診斷的或是未經(jīng)治療的部分起源的癲癇發(fā)作有效（C級）TPM，VPA（D級）全面性發(fā)作成人全面強直陣攣發(fā)作：CBZ，LTG，OXC，PB，PHT，TPM，VPA（C級）GBP，LEV，VGB（D級）全面性發(fā)作高級別證據(jù)較少！

Glauser

Tet

al.Epiepsia2013單藥治療的深入解讀單藥治療的優(yōu)點選好一個可靠的藥物對患者非常重要！方便對療效和不良反應(yīng)的判斷無藥物之間的相互作用減輕經(jīng)濟負擔(dān)方案簡單，依從性好藥物不良反應(yīng)相對較少致畸性較聯(lián)合用藥小中國癲癇診療指南2005中國抗癲癇協(xié)會國際主要指南的最新趨勢認(rèn)知功能生活質(zhì)量個體化治療一些患者的認(rèn)知功能障礙比癲癇發(fā)作本身更嚴(yán)重，特別是對兒童和老年人評估癲癇的影響應(yīng)超越發(fā)作本身，應(yīng)從整體生活質(zhì)量考慮藥物的選擇應(yīng)權(quán)衡療效與安全性初始治療應(yīng)首選單藥治療NICEclinicalguideline137：Theepilepsies:thediagnosisandmanagementoftheepilepsiesinadultsandchildreninprimaryandsecondarycare標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物與新藥比較的多中心隨機對照的臨床試驗

SANAD＝StandardandNewAntiepilepticDrugs一項迄今為止癲癇治療領(lǐng)域最大的隨機對照研究；入組病人最多，隨訪時間最長目的

:比較單藥治療的癲癇病人的轉(zhuǎn)歸(VPAvs

新型AEDs)設(shè)計:前瞻性，實用性，隨機，非盲法，平行組臨床試驗德巴金治療全面性發(fā)作：SANAD研究1年緩解率:丙戊酸鈉優(yōu)于拉莫三嗪緩解率1.00.80.60.40.20丙戊酸鈉托吡酯拉莫三嗪Log-rankteststatisticp=0.0410123456隨機化后的治療時間（年）顯著優(yōu)于拉莫三嗪

(拉莫三嗪:丙戊酸鈉0.76[0.62–0.94]).托吡酯介于兩者之間(托吡酯:丙戊酸鈉0.93[0.76–1.15])TheSANADStudygroup.Lancet.2007;369:1016-1026從隨機抽樣到治療失敗的時間

丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯和拉莫三嗪HR(95%CI),HR>1表明藥物比對照藥的治療失敗率更高TheSANADStudygroup.Lancet.2007;369:1016-1026丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯和拉莫三嗪托吡酯:丙戊酸鈉=1