胃蛋白酶原與胃泌素17用于胃癌早期診斷的研究進展

胃蛋白酶原與胃泌素17用于胃癌早期診斷的研究進展〔〕:

摘要：胃蛋白酶原、胃泌素17都是由胃粘膜細胞分泌，當胃粘膜發(fā)生病理變化時，分泌胃蛋白酶原、胃泌素17的細胞數(shù)量隨之發(fā)生變化，如發(fā)生胃癌及癌前病變時，血清胃蛋白酶原、胃泌素17含量會改變，因此我們可以使用血清胃蛋白酶原與胃泌素17用于胃癌及癌前病變的診斷。

關鍵詞：胃蛋白酶原；胃泌素17；胃癌；癌前病變

本文引用格式：田欣欣，韓鋒，馬許輝，等.胃蛋白酶原與胃泌素17用于胃癌早期診斷的研究進展[J].世界最新醫(yī)學信息文摘,2022,19(98):158-160,166.

ResearchProgressofPepsinogenandGastrin17inEarlyDiagnosisofGastricCancer

TIANXin-xin1,HANFeng2,MAXu-hui1,SUOZhi-min2*

(1.DepartmentofGastroenterology,HuaiheHospitalofHenanUniversity,KaifengHenan;2.DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospitalofHenanUniversity,KaifengHenan)

ABSTRACT:Pepsinogenandgastrin17aresecretedbygastricmucosalcells.Whenpathologicalchangesoccuringastricmucosa,thenumberofcellssecretingpepsinogenandgastrin17changesaccordingly.Ifgastriccancerandprecancerouslesionsoccur,theamountofserumpepsinogenandgastrin17willchange,sowecanuseserumstomach.Proteinogenandgastrin17areusedinthediagnosisofgastriccancerandprecancerouslesions.

KEYWORDS:Pepsinogen;Gastrin17;Gastriccancer;Precancerouslesions

0引言

胃癌〔gastriccancer，GC〕是世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著國家的迅速開展，人們飲食構造的改變、工作壓力的增大及幽門螺旋桿菌〔Helicobacterpylori，Hpylori〕的感染，使得胃癌的發(fā)生趨向年輕化，胃癌發(fā)生的危險因素包括年齡、性別、家族史，高鹽飲食，萎縮性胃炎〔Atrophicgastritis〕和Hpylori感染【1】。根據(jù)中國癌癥中心的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示盡管胃癌的總體發(fā)病率在下降，但在我國所有惡性腫瘤中仍處于第二位，略低于肺癌[2,3]。由于早期胃癌〔earlygastriccancer，EGC〕無明顯病癥或僅有噯氣、上腹部不適等，不容易與慢性胃炎、消化性潰瘍等腹部疾病相鑒別，以致于發(fā)現(xiàn)時已是晚期，晚期胃癌患者預后差，終末期階段較痛苦，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對于改善患者的預后、進步患者的生活質(zhì)量尤為重要。目前胃癌的診斷仍需要胃鏡檢查及病理組織學活檢，但病人難以耐受此項檢查，依從性較差，因此近年來，不少學者試圖尋找一種更為便捷、經(jīng)濟的方法發(fā)現(xiàn)胃癌及癌前病變。目前認為引起胃癌的主要因素是Hpylori感染，1994年國際癌癥研究機構將Hpylori列為Ⅰ類致癌物【4】。胃蛋白酶原〔pepsinogen，PG〕是由胃粘膜細胞分泌，在胃腔內(nèi)轉變成胃蛋白酶后可水解食物中的蛋白質(zhì)，一局部可進入血液循環(huán)，血清中PG濃度較穩(wěn)定，因此血清PG含量可反映不同部位胃粘膜的分泌功能，進一步預測胃癌及癌前病變的發(fā)生。比方Miki【5】使用Hpylori抗體結合胃蛋白酶原的ABC方法用于預測早期胃癌的發(fā)生。但是可能由于存在地域差異或飲食構造的不同，ABC方法在我國人群的胃癌檢出率較低，因此Ni等人【6】那么對ABC方法進展了改進，使用Hpylori抗體結合胃蛋白酶原〔PG〕、胃泌素-17〔Gastrin17，G-17〕〔新ABC法〕新評分系統(tǒng)對EGC篩查有較好的預測價值。Tu等【7】使用五種生物標志物的組合，包括血清PGⅠ，PGⅡ，PGⅠ/PGⅡ(PGR)比值、G-17和抗HpyloriIgG抗體來挑選高危人群并預測胃癌〔GC〕的發(fā)生風險。近些年來關于非侵入性診斷EGC的研究逐漸增多，本文就胃蛋白酶原與胃泌素17用于胃癌早期診斷研究作相關闡述。

1胃蛋白酶原

1.1胃蛋白酶原構造與功能

胃蛋白酶原是由胃內(nèi)主細胞合成，胃酸或已有活性的胃蛋白酶將胃蛋白酶原變?yōu)槲傅鞍酌付l(fā)揮生物學作用，是天冬氨酸蛋白酶家族成員之一。在胃蛋白酶原研究的早期，各種分類的名稱均被使用，如：在哺乳動物中，PG分為五種類型：PGA、PGB、PGC、PGF、PGY。其中PGC又稱為前胃亞蛋白酶，PGY稱為凝乳酶原[8]。在我們?nèi)祟愔校?種胃蛋白酶原A和2種前胃蛋白酶同工酶原在胃粘膜中檢測到，這些分子種類被命名為胃蛋白酶原1至7[9]。由于構造以及免疫學特征的不同，胃蛋白酶原分為兩種類型：PGⅠ〔1-5〕和PGⅡ〔6-7〕，這也是我們經(jīng)常使用的分類，并被廣泛應用于臨床研究中。PGⅠ主要由胃底主細胞分泌，PGⅡ除了由主細胞分泌，也由幽門腺和十二指腸近端粘膜分泌。胃粘膜萎縮時PGⅠ程度會降低，而PGⅡ通常變化不大，進一步導致PGⅠ與PGⅡ的比值下降。因此較低的PGⅠ程度或低的PGR都是胃粘膜萎縮的良好指標[10]。

1.2胃蛋白酶原與癌前病變

Hpylori感染通過慢性萎縮性胃炎、腸化生、異型增生一系列病理變化導致胃癌的開展。Hpylori經(jīng)口入胃，一局部被胃酸殺滅，沒被胃酸殺滅的幽門螺旋桿菌那么定植于胃粘膜細胞外表與黏液層之間。其產(chǎn)生的尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨可中和胃酸形成利于自身定居及繁殖的微環(huán)境，使感染慢性化。Hpylori感染可導致萎縮性胃炎的發(fā)生，而胃蛋白酶原程度又可作為胃萎縮的生物標志物[11,12]。所以近年來，常用PG值來區(qū)分是否有Hpylori感染，相關研究說明了Hpylori感染者的PGⅠ、PGⅡ低于非感染者，且在多變量邏輯回歸分析中，發(fā)現(xiàn)PGⅡ值是Hpylori相關的功能性消化不良病癥改善的重要預測標志物[13]。然而一項關于初中生的研究說明Hpylori感染者的PGⅠ和PGⅡ值高于非感染者，PGR低于非感染者。在非感染Hpylori的學生中，男生的PGⅠ和PGⅡ值高于女生[14]。這可能與兒童時期分泌胃蛋白酶原的胃內(nèi)主細胞發(fā)育不完全有關。初中生的年齡一般為12-15歲，有研究報道胃蛋白酶原程度與年齡相關，在生長階段〔1-16歲〕，PGⅠ程度隨著年齡增長而增長，PGⅡ在開始細微的下降后開始升高，兩者程度均在16歲之后與成年人的程度相似[15]。有研究還發(fā)現(xiàn)Hpylori感染的兒童PG值變化與未出現(xiàn)嚴重胃粘膜萎縮的成人相似[16]。隨著年齡的增長，血清PGⅠ和PGⅡ程度逐漸升高且男性的PGⅠ、PGⅡ和PGR高于女性。這說明血清PG程度與年齡、性別、Hpylori感染程度都是有關系的[17]。因此，我們在用PG篩查胃病時，應考慮年齡、性別和Hpylori感染程度的影響因素。

消化性潰瘍〔Pepticulcer，PU〕是一種多因素、全球性疾病，主要累及胃及十二指腸。其發(fā)生的主要環(huán)節(jié)是侵襲作用與防御機制之間失去平衡所致，如胃酸、胃蛋白酶的侵襲與胃粘膜粘液碳酸氫鹽屏障失衡，其中，胃潰瘍主要是粘膜屏障功能降低，而十二指腸潰瘍是胃酸的侵襲作用起主導。消化性潰瘍〔PU〕發(fā)生時，胃酸對胃粘膜產(chǎn)生自我消化，胃蛋白酶程度升高，其發(fā)生的最常見原因是Hpylori感染，另外與環(huán)境、生活方式、長期服用非甾體類抗炎藥、遺傳易感等有關。進食無規(guī)律、吸煙、長期精神緊張、應激及勞累那么是消化性潰瘍發(fā)生的主要誘因。Gantuya等人[18]研究發(fā)現(xiàn)胃蛋白酶原不僅是胃萎縮的預測指標，也可以預測慢性胃炎。也有研究報道胃蛋白酶原與消化性潰瘍有關，早期研究發(fā)現(xiàn)，在一個家族中，患有消化性潰瘍的人有較高程度的PGA，最近一項研究討論了PGⅠ、PGⅡ與兒童消化性潰瘍治療前后的相關性，結果發(fā)現(xiàn)PGⅠ在胃潰瘍治療后明顯低于治療前程度[15]。結果提示通過檢測血清胃蛋白酶原有望成為在胃鏡檢查前挑選兒童消化性潰瘍的重要手段。因此可以利用血清胃蛋白酶原挑選消化性潰瘍及評估胃粘膜狀態(tài)改變。

慢性萎縮性胃炎〔Chronicatrophicgastritis，CAG〕是公認的胃癌前病變〔Precancerouslesionsofgastriccancer〕，在胃癌發(fā)病率較高的人群中，CAG的患病率較高，而在患有CAG的人群中，胃癌的風險顯著增加[19,20]。當慢性胃炎向前開展，病變擴展至腺體深部，腺體破壞，數(shù)量減少，固有層纖維化，粘膜變薄，就開展成為萎縮性胃炎。胃鏡下，萎縮性胃炎的粘膜色澤變淡，皺襞變細而平坦，有時可見粘膜血管紋。慢性萎縮性胃炎可分為A型和B型，A型胃炎主要與自身免疫有關，病變主要累及胃體，B型胃炎主要與Hpylori感染有關，主要分布在胃竇[21]。慢性萎縮性胃炎發(fā)生時，分泌PGⅠ的主細胞數(shù)量會減少從而導致PGⅠ程度降低，而PGⅡ不僅由主細胞分泌，還由幽門腺和十二指腸近端粘膜分泌，所以PGⅡ程度一般變化不大，但當胃粘膜萎縮累及整個胃部時，PGⅡ也會下降，一般PGⅠ比PGⅡ下降的明顯，從而PGR也會下降。目前，診斷萎縮性胃炎仍需要胃鏡檢查及病理組織活檢，但由于其是一項有創(chuàng)檢查，本錢高且患者的耐受性較差，所以很難進展大規(guī)模篩查，幸運的是，當胃粘膜萎縮時，一些胃粘膜分泌的特定分子的血清濃度如胃蛋白酶原和胃泌素-17程度會發(fā)生變化，因此近年來常用PGⅠ及PGR程度來預測萎縮性胃炎。將胃蛋白酶原(PG)陽性定義為PGⅠ

萎縮性胃炎分為胃竇萎縮和胃體萎縮，胃泌素主要由胃竇粘膜G細胞分泌，當胃竇粘膜萎縮時，即胃竇粘膜不能或減少胃泌素的合成和釋放，導致血漿中G-17的降低[31]。當胃體胃底粘膜萎縮時，胃酸程度會下降，低胃酸會負反響胃泌素分泌程度，使胃泌素分泌增多。當胃竇和胃體同時存在萎縮時，血清G-17顯著降低[19],因此血漿中高G-17提示了胃萎縮主要發(fā)生在胃體和胃底，假設G-17沒有升高，胃萎縮主要出如今胃竇或同時存在于胃竇和胃體[32]。所以無論G-17降低或升高都可作為反映胃粘膜功能和構造的生物標志物，而PPI使用者胃粘膜正常時也會出現(xiàn)高的G-17程度，因此我們在用G-17篩查萎縮性胃炎時，應考慮PPI使用的影響因素。

3胃蛋白酶原及胃泌素17與胃癌

普遍認為，胃腺癌的開展順序是從正常的胃粘膜到慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎〔CAG〕、腸化生〔IM〕、異型增生〔也稱為不典型增生〕，最后是胃癌[33]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療作為胃癌的二級預防策略，是降低胃癌死亡率和延長胃癌患者生存率的關鍵，因此預測和挑選高風險胃癌尤其重要。胃癌的發(fā)生是多因素多過程的綜合結果。先前的研究說明血清胃蛋白酶原〔PG〕程度可用于測定胃萎縮的存在和程度[34]。也有研究說明，胃蛋白酶原C不僅存在于胃組織中，也存在于胰島組織[35]、前列腺[36]和肺[37]中，并且作為腫瘤診斷標志物，在前列腺癌中表達上調(diào)[38]，在乳腺癌[39]和胃癌[40]中表達下調(diào)，還有研究發(fā)現(xiàn)PGC主要定位于腫瘤細胞的細胞質(zhì)中，并且在肝癌組織中表達上調(diào)，與腫瘤的大小及不完全肝癌包膜形成有關[41]。這些研究提示我們胃蛋白酶原不僅僅與胃癌相關，也在其他組織中表達并且與其他腫瘤存在相關性，可深化探究是否可作為腫瘤診斷標志物進一步在人群中推廣使用。在轉基因小鼠的短期實驗研究中，p53基因的完全缺失改變了PG表達，雜合子小鼠需要相對較長時間才能降低PGC蛋白的表達[42]。這些結果提示我們胃蛋白酶原的降低可能與抑癌基因的缺失有關，我們可以通過評估胃蛋白酶原的mRNA表達預測胃粘膜狀態(tài)的改變。

胃泌素與胃腸道腫瘤的發(fā)生有關，作為一種生長因子增加腫瘤的擴散和血管生成并能傳遞抗凋亡特性及轉錄激活等作用[36]。胃泌素-17-白喉類毒素免疫原〔G17DT〕，類似于G17的合成肽，可通過自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生所需要的抗體[23]，早在1999年Watson等人[43]通過對注射人胃癌細胞株的小鼠進展G17DT的注射延長了小鼠的存活時間，隨后Gilliam等人[44]在晚期胃癌患者中給予不同劑量的G17DT免疫原，在承受G17DT治療的60%患者中，成功產(chǎn)生了抗胃泌素-17抗體及承受高劑量G17DT治療的患者顯示抗體反響更明顯。因此Ajani等人[45]研究了晚期胃癌或食管癌患者承受了G17DT、順鉑和5氟尿嘧啶治療，其中高劑量的G17DT進展肌肉注射發(fā)現(xiàn)：應答者的總生存期明顯長于無應答者。這些研究說明胃泌素17可為胃癌的治療提供一個新的視角。PGR和G17結合檢測可進步慢性萎縮性胃炎診斷的準確性[46]，當結合檢測得到陽性結果時，需要使用胃鏡仔細挑選患者，以便早期診斷和治療。因此，當出現(xiàn)胃腸道疾病，特別是消化性潰瘍、萎縮性胃炎等癌前病變和胃癌時，血清胃蛋白酶原和胃泌素具有診斷價值[47]。

4總結與展望

近年來，胃癌及癌前病變的診療已有大量的相關研究，而胃蛋白酶原與胃泌素17與胃癌及癌前病變具有一定的相關性。胃粘膜分泌PG及G-17，一局部透過毛細血管進入血液循環(huán)，因此可以通過測定血液中PG及G-17程度間接評價胃功能狀態(tài)。上消化道器官功能是否會影響下消化道器官以及胃癌相關的標志物血清程度改變是否與結腸癌〔CRC〕的開展相關尚不清楚。有流行病學研究說明上消化道器官〔胃〕與下消化道器官〔結腸和直腸〕在起源和癌癥的開展上有很多相似之處，例如，飲食的改變、活動規(guī)律和吸煙都與其致癌作用有關[48]，最近有研究發(fā)現(xiàn)PGII、G-17和HPIgG與CRC風險有關[49]。而一項薈萃分析說明血清胃蛋白酶原測定不推薦用于食管鱗狀細胞癌的診斷[50]。如上文所述，PG不僅存在于胃組織中，也存在于胰島、前列腺、乳腺、肝細胞中，而G-17也存在于十二指腸、空腸、胰島中，幾乎對整個胃腸道均有作用。胃蛋白酶原、胃泌素17用于胃癌及癌前病變的診斷已經(jīng)有大量文獻報道，但用于胃癌或其他癌癥的治療及與其他腫瘤的相關性研究仍較少，其詳細分子機制及與其他腫瘤相關性仍有待于進一步研究，或能為胃癌及其他腫瘤的治療提供新的視角。

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