抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略課件

抑郁癥的發(fā)病機制(jīzhì)與藥物干預(yù)杜怡峰山東(shāndōnɡ)省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科*第一頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁癥的危害與流行病學(xué)抑郁癥的概念(gàiniàn)抑郁癥的臨床表現(xiàn)與診斷抑郁癥的發(fā)病機理與藥物干預(yù)目錄第二頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..約15%的抑郁癥患者死于自殺(zìshā)自殺的高危因素：抑郁TheSuicideManArtist:édouardManetType:OiloncanvasLocation:抑郁癥：人類(rénlèi)健康的重大問題第三頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..NationalCollaboratingCentreforMentalHealth.Depression:Managementofdepressioninprimaryandsecondarycare.抑郁癥：人類健康(jiànkāng)的重大問題第四頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..2001～2005年中國山東、浙江、青海、甘肅四省精神障礙流行病學(xué)調(diào)查，樣本量113,000,000占中國成年(chéngnián)人口的12%，63004例完成第一階段的篩查PhillipsMR,etal.Lancet2009;373:2041-53.張明園.中華(Zhōnghuá)精神科雜志2011中國成年人群中（≥18歲），抑郁障礙(zhàngài)的現(xiàn)患率為6%，約有6100萬患者抑郁癥患者中，約有38.9%的患者伴有中重度失能中國抑郁障礙流行病學(xué)調(diào)查第五頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..國家(guójiā)共病調(diào)查復(fù)核（NCS-R）：在9090名成人調(diào)查對象中，抑郁障礙的終身患病率是16.2%，12個月內(nèi)的患病率是6.6%。國家酒精中毒和相關(guān)疾病流行病學(xué)調(diào)查（NSEARC）：43000名成人調(diào)查對象中，抑郁障礙的終身患病率是13.25%，12個月內(nèi)的患病率是5.28%AmericanPsychiatricAssociation.2010.ThirdEdition美國(měiɡuó)抑郁障礙流行病學(xué)調(diào)查美國兩大社區(qū)抑郁障礙(zhàngài)流行病學(xué)調(diào)查第六頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其(yǔqí)處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發(fā)生木僵；部分病例有明顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長者甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。抑郁癥的概念(gàiniàn)第七頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁癥可以表現(xiàn)為單次或反復(fù)多次的抑郁發(fā)作，以下是抑郁發(fā)作的主要表現(xiàn)。

1.心境低落主要表現(xiàn)為顯著而持久的情感低落，抑郁悲觀。輕者悶悶不樂、無愉快感、興趣減退，重者痛不欲生、悲觀絕望、度日如年、生不如死。典型患者的抑郁心境有晨重夜輕的節(jié)律變化。在心境低落的基礎(chǔ)上，患者會出現(xiàn)自我(zìwǒ)評價降低，產(chǎn)生無用感、無望感、無助感和無價值感，常伴有自責自罪，嚴重者出現(xiàn)罪惡妄想和疑病妄想，部分患者可出現(xiàn)幻覺。嚴重的患者常伴有消極自殺的觀念或行為，這是抑郁癥最危險的癥狀。抑郁癥的臨床表現(xiàn)第八頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..

2.思維遲緩患者思維聯(lián)想速度緩慢(huǎnmàn)，反應(yīng)遲鈍，思路閉塞，自覺“腦子好像是生了銹的機器”，“腦子像涂了一層糨糊一樣”。臨床上可見主動言語減少，語速明顯減慢，聲音低沉，對答困難，嚴重者交流無法順利進行。抑郁癥的臨床表現(xiàn)第九頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..

3.意志活動減退患者意志活動呈顯著持久的抑制。臨床表現(xiàn)行為緩慢，生活被動、疏懶，不想做事，不愿和周圍人接觸交往，常獨坐一旁，或整日臥床，閉門獨居、疏遠親友、回避社交。嚴重時連吃、喝等生理需要和個人衛(wèi)生都不顧，蓬頭垢面、不修邊幅，甚至發(fā)展為不語、不動、不食，稱為“抑郁性木僵”。仔細精神檢查，患者仍流露痛苦抑郁情緒，并常伴有焦慮，表現(xiàn)(biǎoxiàn)有坐立不安、手指抓握、搓手頓足或踱來踱去等癥狀。抑郁癥的臨床表現(xiàn)第十頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..

4.認知功能損害研究認為抑郁癥患者存在認知功能損害。主要表現(xiàn)為近事記憶力下降、注意力障礙、反應(yīng)時間延長、抽象思維能力差、學(xué)習(xí)困難、語言流暢性差、空間知覺、眼手協(xié)調(diào)及思維靈活性等能力減退。認知功能損害導(dǎo)致患者社會(shèhuì)功能障礙，而且影響患者遠期預(yù)后。抑郁癥的臨床表現(xiàn)第十一頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..5.軀體癥狀主要有睡眠障礙、乏力、食欲(shíyù)減退、體重下降、便秘、身體任何部位的疼痛、性欲減退、陽痿、閉經(jīng)等。軀體不適可涉及各臟器，如惡心、嘔吐、心慌、胸悶、出汗等。自主神經(jīng)功能失調(diào)的癥狀也較常見。病前軀體疾病的主訴通常加重。

睡眠障礙主要表現(xiàn)為早醒，一般比平時早醒2～3小時，醒后不能再入睡，這對抑郁發(fā)作具有特征性意義。有的表現(xiàn)為入睡困難，睡眠不深；少數(shù)患者表現(xiàn)為睡眠過多。抑郁癥的臨床表現(xiàn)第十二頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..核心癥狀：

情緒低落：“心情不好”，抑郁心境晨重夕輕；

興趣(xìngqù)缺乏、樂趣喪失：“沒意思”、“高興不起來”；

精力不足或過度疲勞.心理癥狀群：

三無：無助、無用、無望（絕）；

三自：自責、自罪、自殺（10-15%）（擴大自殺）；

精神病性癥狀：記憶力，注意力下降，遲滯或焦慮、激越.軀體（生物）癥狀群：

睡眠障礙（特別早醒）、食欲減退（70%）和體重下降（一月下降

5%）、性欲減退；

非特異軀體癥狀—頭痛、全身痛，全身不適，胃腸紊亂，心慌氣短、胸痛，尿頻等.抑郁癥的臨床表現(xiàn)癥狀(zhèngzhuàng)小結(jié)

第十三頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..環(huán)境/社會(shèhuì)壓力，身體狀況等因素遺傳(yíchuán)性格情緒中樞(zhōngshū)（邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、海馬回）軀體障礙、抑郁、焦慮、強迫、恐懼、失眠、不安下丘腦（神經(jīng)體液中樞）垂體（神經(jīng)內(nèi)分泌中樞）癥狀持續(xù)2周診斷為抑郁癥神經(jīng)體液、神經(jīng)內(nèi)分泌失衡植物神經(jīng)功能紊亂（出汗、惡心、頭暈、頭痛、乏力、血壓、心率、便秘、多尿）多系統(tǒng)表現(xiàn)的軀體癥狀心理變化神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)腎上腺、五羥色胺、多巴胺抑郁癥臨床癥狀的生物與心理學(xué)基礎(chǔ)第十四頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..情感調(diào)節(jié)障礙軀體不適

過度關(guān)注

普通生理狀態(tài)人格特性

因過度關(guān)注自己，對軀體不適感覺敏感，使注意力固定于此感覺，使之越來越嚴重，并認為是嚴重惡性疾病，并引焦慮(jiāolǜ)、緊張、不安、恐懼、失眠等癥狀,還可出現(xiàn)植物神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)一系列表現(xiàn)，產(chǎn)生情緒調(diào)節(jié)障礙。抑郁癥臨床癥狀(zhèngzhuàng)的生物與心理學(xué)基礎(chǔ)第十五頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁癥的診斷主要應(yīng)根據(jù)病史、臨床癥狀、病程及體格檢查和實驗室檢查，典型病例診斷一般不困難。抑郁癥狀的篩查量表常見不同系統(tǒng)的診斷標準目前國際上通用的診斷標準有《國際疾病分類(fēnlèi)》第10版（ICD-10）和美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）國內(nèi)主要采用ICD-10和《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版（CCMD-3）抑郁癥的診斷(zhěnduàn)第十六頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁發(fā)作診斷(zhěnduàn)標準(CCMD-3)癥狀(zhèngzhuàng)標準：（以心境低落為主，并至少有下列4項）⑥反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為；⑦睡眠障礙，失眠、早醒或睡眠多；⑧食欲降低或體重明顯(míngxiǎn)減輕；⑨性欲減退。①興趣喪失，無愉快感；②精力減退或疲乏感；③精神運動性遲滯或激越；④自我評價過低、自責或內(nèi)疚感；⑤聯(lián)想困難或自覺思考能力下降；抑郁癥的診斷第十七頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..嚴重標準：社會功能受損給本人造成痛苦或不良后果。病程標準：①符合癥狀標準和嚴重標準至少已持續(xù)2周；②可存在某些分裂性癥狀。但不符合分裂癥的診斷。若同時(tóngshí)符合分裂癥的癥狀標準，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作標準至少2周。排除標準：排除器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁抑郁發(fā)作(fāzuò)診斷標準(CCMD-3)抑郁癥的診斷(zhěnduàn)第十八頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..ⅰ.神經(jīng)(shénjīng)內(nèi)分泌學(xué)

抑郁/焦慮和丘腦-垂體-腎上腺軸(ＨＰＡ)調(diào)

控紊亂,腦-體的關(guān)系

ⅱ.形態(tài)學(xué)

抑郁癥可能存在神經(jīng)解剖的易感性O(shè)’Connor,etal.QJM2000;93:323-33Miller,O’Callaghan.Metabolism2002:51:5-10抑郁癥的發(fā)病(fābìng)機理與藥物干預(yù)主要神經(jīng)生物學(xué)假設(shè)(jiǎshè)/發(fā)現(xiàn)社會心理因素第十九頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抑郁癥發(fā)病機制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、社會等各種因素有關(guān)。近年來抑郁癥生物學(xué)機制研究進展較快，包括多個方面，如神經(jīng)回路、海馬神經(jīng)可塑性、單胺類遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌與神經(jīng)免疫功能以及相關(guān)遺傳因素等。其中(qízhōng)，神經(jīng)回路和海馬神經(jīng)可塑性的研究是進一步明確抑郁癥發(fā)病機制的一大熱點，利用光感基因神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以鑒定出與抑郁癥相關(guān)的特定神經(jīng)回路。

抑郁癥的發(fā)病機理(jīlǐ)與藥物干預(yù)第二十頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..神經(jīng)回路邊緣皮質(zhì)系統(tǒng)存在特定的神經(jīng)回路與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，運用立體測量技術(shù)、正電子發(fā)射掃描技術(shù)(PET)、功能性核磁共振技術(shù)(fMRI)對抑郁癥患者研究以及對于抑郁癥患者死后的研究均顯示其大腦前額皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)灰質(zhì)體積減小。在情感性疾病中，最常見的功能異常(yìcháng)區(qū)是前額皮質(zhì)區(qū)、膝下扣帶回、海馬區(qū)和杏仁。前額皮質(zhì)區(qū)和膝下扣帶回與情感體驗和情感處理相關(guān)，皮質(zhì)下海馬區(qū)和杏仁核則與情感記憶的形成和消退有關(guān)。值得注意的是，雖然抑郁癥狀可能確實跟某些神經(jīng)回路相關(guān)，但目前的研究傾向于將大腦的特定區(qū)域?qū)?yīng)于某種特殊功能，這種假定其實是很局限的，因為不同的神經(jīng)回路之間是相互聯(lián)系的，應(yīng)當開展更系統(tǒng)的整體研究。抑郁癥的發(fā)病機理與藥物(yàowù)干預(yù)第二十一頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..海馬神經(jīng)可塑性和BDNF機制：★抑郁癥的發(fā)病與海馬體積縮小，神經(jīng)元的丟失等有關(guān)。★腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)對神經(jīng)元的生長、分化、存活以及損傷后修復(fù)均有重要作用?！锟挂钟羲幠芴岣唧w內(nèi)單胺類遞質(zhì)的水平，單胺類遞質(zhì)可通過中樞神經(jīng)信號通路調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)海馬的可塑性。

★cAMP-PKA-CREB-BDNF通路是研究最為透徹(tòuchè)的抗抑郁藥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。藥物：★選擇性cAMP磷酸二酯酶抑制劑：羅列普拉（Rolipram）

★SSRI抑郁癥的發(fā)病(fābìng)機理與藥物干預(yù)第二十二頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..抗抑郁藥物單胺類遞質(zhì)腦內(nèi)濃度(nóngdù)遞質(zhì)與受體結(jié)合G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）三磷酸腺苷（ATP）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）滅活激活蛋白激酶A（PKA）cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化水平BDNF等基因表達羅列普拉新型抗抑郁藥羅列普拉(rolipram)為選擇性cAMP磷酸二酯酶抑制劑通過(tōngguò)抑制磷酸二酯酶，防止cAMP滅活,使cAMP含量增高而有抗抑郁作用。cAMP-PKA-CREB-BDNF抗抑郁信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōnglù)第二十三頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..單胺類遞質(zhì)抑郁癥發(fā)生的“單胺”假說認為抑郁癥是由單胺類遞質(zhì)功能降低引起的。利血平能夠耗竭腦內(nèi)單胺的儲存，在治療的時候部分病人出現(xiàn)抑郁癥狀。目前，用于治療抑郁癥的藥物絕大多數(shù)都是通過急性升高單胺類遞質(zhì)的濃度而起作用，包括抑制遞質(zhì)再攝取的藥物【選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)】以及抑制遞質(zhì)降解的藥物【如單胺氧化酶抑制劑】。雖說基于單胺治療的這些化學(xué)物質(zhì)多是潛在的抗抑郁藥物，把抑郁癥這種多因素影響的復(fù)雜疾病僅僅歸結(jié)于由中樞單胺類遞質(zhì)的減少(jiǎnshǎo)引起的，顯然過于簡單。因為，SSRIs和單胺氧化抑制劑均可以使單胺類遞質(zhì)濃度急性升高，但它們卻通常需要數(shù)周才能起抗抑郁療效。抑郁癥的發(fā)病機理(jīlǐ)與藥物干預(yù)第二十四頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..單胺類遞質(zhì)

機制：抑郁癥是由于腦內(nèi)中樞和外周5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降或缺乏(quēfá)所致。藥物：★三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）★單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）★選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）★選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）★去甲腎上腺素能和特異性5-HT受體拮抗劑類(NASSA)抑郁癥的發(fā)病機理(jīlǐ)與藥物干預(yù)第二十五頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..黛力新是小劑量氟哌噻噸與小劑量美利(měilì)曲辛的合劑0.5mg氟哌噻噸和10mg的美利曲辛C=CH-CH2-CH2-NCH3CH3CH3CH3氟哌噻噸(Flupentixol)美利曲新(Melitracen)C=CH-CH2-CH2-NN=CH-CH2OHCF3S黛力新抑郁癥的發(fā)病(fābìng)機理與藥物干預(yù)第二十六頁，共三十五頁。26抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..藥理作用突觸后膜D1受體氟哌噻噸大劑量小劑量作用部位作用部位突觸前膜D2受體（自身調(diào)節(jié)受體）作用結(jié)果作用結(jié)果降低DA能活性促進DA的合成和釋放，增加突觸間隙DA含量美利曲新抑制突觸前膜對NE和5-HT的再攝取作用增加突觸間隙中的單胺類遞質(zhì)含量抗焦慮抑郁作用部位作用結(jié)果黛力新抑郁癥的發(fā)病機理(jīlǐ)與藥物干預(yù)第二十七頁，共三十五頁。27抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..單胺類受體

研究比較多的是5-HTR。抑郁癥患者腦內(nèi)5-HTR數(shù)量(shùliàng)較正常人低，受體敏感性顯著下降。

機制：5-HT2CR與G蛋白偶聯(lián)，作用于磷脂酶C(PLC)，通過磷脂酰肌醇信號通路中的二?；视?DAG)和三磷酸肌醇(IP3)激活后續(xù)細胞內(nèi)的級聯(lián)反應(yīng)，抑制多巴胺和去甲腎上腺素的釋放來調(diào)節(jié)情緒。藥物：阿戈美拉汀(Agomelatine)：褪黑素受體激動劑等抑郁癥的發(fā)病機理與藥物(yàowù)干預(yù)第二十八頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..谷氨酸與其受體機制：谷氨酸（Glu）是興奮性氨基酸，能激活多種不同的受體來發(fā)揮不同的生理功能。神經(jīng)細胞膜上的NMDA受體被過量的Glu激活，使Ca2+通道開放，

Ca2+大量內(nèi)流，最終致使神經(jīng)元變性、死亡(sǐwáng)。藥物：

NMDA受體拮抗劑：金剛烷胺、氯胺酮、MK801抑郁癥的發(fā)病(fābìng)機理與藥物干預(yù)第二十九頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..γ-氨基丁酸（GABA）

機制：GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA在眶額葉(orbitalfrontalcortex，OFC)廣泛分布，參與抑郁等精神障礙的形成。

GABA可能通過GABA-B型受體增加眶額葉區(qū)鉀蛋白(dànbái)-7(kalirin-7)的表達，防止神經(jīng)元退行性變化而產(chǎn)生抗抑郁作用。抑郁癥的發(fā)病機理(jīlǐ)與藥物干預(yù)第三十頁，共三十五頁。抑郁癥的發(fā)病機制與干預(yù)策略..其他機制細胞因子利用細胞因子治療常導(dǎo)致抑郁癥。促炎細胞因子，包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。最近有臨床前研究提示，阻斷前炎性細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以產(chǎn)生抗抑郁的療效。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調(diào)節(jié)受損

臨床發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)大部分抑郁患者體內(nèi)的HPA軸出于亢奮狀態(tài)，認為應(yīng)激可激活HPA軸，能使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）過度分泌，而長期CRH亢進導(dǎo)致CRH受體功能下降。遺傳

5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）與抑郁癥密切相關(guān),其中S/S基因型是抑郁癥的易感基因型，L/L基因型可能是抑郁癥的保護因子。神經(jīng)肽P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y