素材：人類表觀遺傳的可遺傳性-高一下學(xué)期生物人教版必修2

人類表觀遺傳的可遺傳性高中生物介紹了植物和動物的表觀遺傳現(xiàn)象。實際上人類的表觀遺傳也普遍大存在。然而教材卻少有提及。美國出版的一本著名的評述性科學(xué)雜志《科學(xué)家》（TheScientist）在2022年4月號這一期發(fā)表了一篇評論文章，題目為“人類表觀遺傳是否值得仔細(xì)研究？”因為表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）概念長期以來一直存在爭議，而一些研究人員特別希望有關(guān)環(huán)境暴露的跨代影響的新數(shù)據(jù)將有助于解決爭論。AndreaBaccarelli喜歡黑松露（一種菌類，而不是巧克力）。他說，他的父母也喜歡這種美味。他的祖父母也喜歡他們，他的曾祖父母也一樣。那么，他是否通過某種生物學(xué)機制繼承了前幾代人的偏好？或者，這種多代人對地下真菌團塊的喜愛是否與所有這些人在意大利北部Umbria地區(qū)的家庭住宅中經(jīng)常被黑松露包圍的這一事實有關(guān)呢？（說明：Umbria地區(qū)恰好是全球黑松露的盛產(chǎn)地）。

Baccarelli說，對黑松露的喜愛是否是從父母傳給孩子的這個問題是復(fù)雜的，而且經(jīng)常受到社會和政治的雙重指控，Baccarelli現(xiàn)在是哥倫比亞大學(xué)Mailman公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)系的系主任（Baccarelli將他對松露的喜愛歸因于他的童年是在Umbria度過的）。遺傳的細(xì)微差別最可能常見的框架是關(guān)于先天本性（nature）與后天培養(yǎng)（nurture）的古老辯論，即在確定性基因序列和不斷變化的環(huán)境影響之間進行拔河比賽的普遍觀念——科學(xué)家長期以來批評這種二分法過于簡單化，考慮到遺傳與環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。然而，在過去的幾十年里，關(guān)于遺傳的科學(xué)和公眾對話一直在努力解決一個明顯獨立的、非遺傳的遺傳維度。

這種轉(zhuǎn)變是由對表觀遺傳學(xué)的興趣激增所推動的——廣泛地說，是對影響基因表達方式的DNA序列之外的蛋白質(zhì)和其他因素的研究。在2000年代初期和2010年代初期，隨著研究人員深入研究基因調(diào)控的分子機制，其他積累起來的論文，據(jù)推測表明DNA甲基化、非編碼RNA和其他元素的變化可能提供了一種機制，通過這種機制一個人暴露于環(huán)境因素——例如有毒化學(xué)物質(zhì)、創(chuàng)傷，或者假設(shè)性地富含松露的飲食——可能對健康和行為產(chǎn)生代際（父母對孩子）甚至跨代（祖父母對孩子及以后）的影響。這些發(fā)現(xiàn)利用了一個古老且長期不可信的想法——通常與拉馬克和李森科等人的獲得性遺傳理論著作有關(guān)——在一個人的一生中獲得的特征可以被遺傳。現(xiàn)在，在這個研究興趣達到頂峰僅僅幾年之后，這一點變得非常清楚，即表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）的不同理論有如此多樣和復(fù)雜，以及它們依賴于多少經(jīng)常有爭議的假設(shè)。批評者指出，雖然似乎確實有證據(jù)表明植物和非人類動物存在某種表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance），但尚不確定環(huán)境對人類表觀基因組的影響有多大——其中大部分實際上是由基因組序列決定的——并且也不確定表觀基因組（epigenome）的變化在多大程度上影響基因表達和人類生物學(xué)。更重要的是，現(xiàn)在人們認(rèn)為，盡管不是全部，每一代中哺乳動物表觀基因組的大部分（盡管不是全部）都會被消滅并每代重新編程兩次，一次是在新受精的卵子中，另一次是在卵子和精子細(xì)胞的形成過程中，一些研究人員質(zhì)疑，在考慮基因、文化和其他現(xiàn)有因素后，進化生物學(xué)是否甚至需要額外的遺傳機制來解釋特征(characteristics)在多代之間的持續(xù)存在?！安弧！边@是萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(LUMC)的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)家BasHeijmans的評估，他研究忍受饑荒和其他環(huán)境條件的人的代內(nèi)表觀遺傳變化。“根據(jù)我們擁有的看起來合乎邏輯以及合理的數(shù)據(jù)，我認(rèn)為不存在表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）?！边@個想法在公共領(lǐng)域也失去了光彩。書籍、雜志和新聞報道曾經(jīng)稱贊它是革命性的，現(xiàn)在他們問這是否是一個“失敗的原因”(lostcause)，即一種證據(jù)已經(jīng)“崩潰”(crumbled)的現(xiàn)象。

盡管有這種批評，許多研究人員并沒有放棄一代中的環(huán)境可以通過表觀遺傳機制影響后代的可能性。雖然沒有強有力的證據(jù)表明這種影響會在人類中大規(guī)模發(fā)生，尤其是在兩代或更多代人身上，但幾位與《科學(xué)家》雜志交談的研究人員表示，更多的流行病學(xué)的和機理的數(shù)據(jù)(epidemiologicalandmechanisticdata)可能會引發(fā)有利于這一現(xiàn)象的辯論。

南加州大學(xué)(USC)的環(huán)境流行病學(xué)家CarrieBreton說：“我可能有點懷疑我們是否有很多通過表觀遺傳學(xué)解釋的可遺傳性?！盋arrieBreton最近與人合寫了一篇關(guān)于人類和其他動物的表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）研究的綜述?！暗钱?dāng)我們談?wù)摥h(huán)境暴露導(dǎo)致可能影響健康風(fēng)險的表觀遺傳變化，以及這種個體效應(yīng)是否會持續(xù)時，我真的認(rèn)為有越來越多的證據(jù)支持這一點?！彼a充說，即使這種情況很少發(fā)生，“所需要的只是環(huán)境暴露來調(diào)整系統(tǒng)中可能仍然對你不利的少數(shù)基因座，并且這種影響可能會繼續(xù)存在?！?/p>

Baccarelli研究環(huán)境毒素如何引發(fā)DNA甲基化和基因表達的變化，他也持不可知論的觀點(agnosticview)。他說，2000年代初期的許多研究，特別是與動物模型中的跨代遺傳有關(guān)的研究，都沒有能夠被重復(fù)出來，而且通常很難解釋人的研究。綜上所述，他說，雖然“我們有足夠的證據(jù)來做更多的研究，我不確定我們有足夠的研究來證明這是一件事。”?verkalix市附近有一個北極駝鹿養(yǎng)殖場，在那里可以欣賞到北極光的壯麗景色，在很多方面都是典型的瑞典拉普蘭小鎮(zhèn)。但在科學(xué)界，斯堪的納維亞北部的這片森林地區(qū)以收集歷史記錄的數(shù)據(jù)集（adataset）而聞名，這些數(shù)據(jù)集包括20世紀(jì)之交的幾代人的出生和死亡日期、死因信息、家譜記錄、谷物價格，和糧食收獲統(tǒng)計。在2000年代初期，瑞典科學(xué)家使用該隊列（cohort）中數(shù)百人的數(shù)據(jù)來解決一個看似簡單的問題：幾十年后，年輕人的飲食能否影響孫輩的健康？該研究報告稱，在祖父（父親的父親）小時候有大量食物的人中，死于糖尿病的人數(shù)更多，這個結(jié)論是明確的。由于在僅僅三代人的過程中看到大規(guī)模的遺傳變化是不尋常的，作者在他們的論文中推測（speculated），觀察到的聯(lián)系背后的機制可能是表觀遺傳的，也許是通過某種飲食驅(qū)動的祖父生殖系的變化。幾年后，研究結(jié)果得到了擴展，在最近的后續(xù)行動中同一組和其他組都報告了祖父母的營養(yǎng)與其孫子女的至少一項健康結(jié)果之間的關(guān)系。結(jié)果似乎與同一時期發(fā)表的動物研究相吻合，例如，喂食高脂肪飲食的小鼠會在一代、二代甚至三代后促進代謝或體型效應(yīng)。

在?verkalix市的研究及其后續(xù)研究為人類的表觀遺傳的可遺傳性提供了令人信服的證據(jù)——或說明與此類研究相關(guān)的陷阱（pitfalls），這具體取決于你的觀點。這項原始研究的批評者指出，例如，小隊列可能包含多個兄弟姐妹和表兄弟對，這意味著單個的祖父母-孩子的觀察并不是真正獨立的。而且該項研究的作者同時分析了多種健康結(jié)果，增加了至少一種似乎與祖父母飲食有統(tǒng)計學(xué)顯著關(guān)系的可能性。

更一般地說，這些數(shù)據(jù)并不詳盡。盡管有幾項研究收集了有關(guān)父母收入、教育和其他社會文化因素的信息，但研究人員可能仍然錯過了他們確定的關(guān)聯(lián)的真正原因。Breton說，這一警告（caveat）廣泛適用于任何將環(huán)境因素與人類健康結(jié)果聯(lián)系起來的研究。“我們試圖測量盡可能多的我們認(rèn)為最重要的事情……但毫無疑問，我們無法測量所有重要的事情。”她說，“而且即使是我們測量的東西，它們也可能沒有被很好地測量，所以仍然有很多噪音?！?/p>

環(huán)境流行病學(xué)家現(xiàn)在正試圖通過從大型、多代人群中收集更多信息（在某些情況下，還包括生物樣本）來開發(fā)更好的數(shù)據(jù)集。Breton說，雖然這些研究仍然是觀察性的，但可以支持或駁斥健康結(jié)果與前幾代人反復(fù)出現(xiàn)的暴露之間的特定聯(lián)系，從而有助于研究人員決定追求哪一個研究。一個潛在的未來數(shù)據(jù)來源是關(guān)于環(huán)境對兒童健康結(jié)果的影響(ECHO)計劃，這是一個由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助的網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括在美國各地的70多個兒童及其家庭成員的隊列（cohorts）數(shù)據(jù)，這超過總計50,000多名兒童。ECHO南加州大學(xué)網(wǎng)站的負(fù)責(zé)人Breton說，研究人員幾十年前就開始跟蹤其中一些群體，并且在一些情況下已經(jīng)在收集來自第三代的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可用于調(diào)查父母的早年生活是否會影響他們的孩子或?qū)O子。“我們中的一些擁有年長的隊列（cohorts）數(shù)據(jù)的人認(rèn)為，這可能是一條非常有趣的前進道路?！彼f。目前，她和她的同事正在分析臉頰拭子樣本（cheekswabsamples），以評估三代人中DNA甲基化模式的一致性——這仍然是表觀基因組中研究最多的部分?！翱偟膩碚f，我們看到這些世代相關(guān)的基因位點（loci）百分比非常低，”她說。“這只是一項研究……但我認(rèn)為，最終不會有大量的基因位點是一成不變的，并且以一種具體的方式從一代人傳給下一代?！?/p>

一些調(diào)查代際（intergenerational,父母對孩子）和跨代（transgenerational,祖父母對孩子及以后）健康影響的隊列網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)開始發(fā)布數(shù)據(jù)。NIH研究員StephanieLondon及其同事于2018年成立的妊娠和兒童表觀遺傳學(xué)(PACE)聯(lián)盟旨在匯集近40項正在進行的兒童和父母研究。例如，在小鼠的研究中表明，喂食高脂肪飲食的雄鼠的雌性后代（女兒）的胰島素分泌受損以及某些胰腺細(xì)胞中有特定的DNA甲基化特征后，PACE小組將他們自己的大量數(shù)據(jù)與來自其他隊列的信息相結(jié)合，以挖掘可能的在父親的體重指數(shù)(BMI)與孩子的DNA甲基化模式之間的關(guān)聯(lián)。研究人員分析了近7,000個新生兒臍帶血和年齡較大兒童的血液樣本，結(jié)果顯示“幾乎沒有證據(jù)”表明與父親BMI有任何關(guān)聯(lián)。由于DNA甲基化模式因細(xì)胞類型和組織而異，作者在他們的論文中強調(diào)，他們的結(jié)果并不能完全排除這種聯(lián)系。較小的觀察工作，例如英國AvonLongitudinalStudyofParentsandChildren的研究和挪威的母嬰隊列研究，也繼續(xù)提供數(shù)據(jù)。雖然這些研究中出現(xiàn)了一些半一致的模式（semi-consistentpatterns）——諸如祖父母吸煙與孫子哮喘之間的關(guān)聯(lián)，以及更有爭議的是，父母早年創(chuàng)傷與兒童心理健康之間的聯(lián)系——但大多數(shù)人都承認(rèn)混雜因素，例如尚未排除產(chǎn)前暴露、教養(yǎng)或其他對兒童健康的影響。因此，這些研究人員對《科學(xué)家》雜志一致地表明，人類這些關(guān)聯(lián)背后的真正原因仍未解決。多項研究報告了兒童健康與父母或祖父母生活方式之間的關(guān)聯(lián)，盡管許多動物和人類研究暗示環(huán)境暴露與卵子或精子的表觀遺傳變化之間存在聯(lián)系。然而，人類缺乏支持這些相關(guān)性因果關(guān)系的證據(jù)。以下是對表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）感興趣的研究人員經(jīng)常研究的一些因素。已經(jīng)提出了許多環(huán)境因素來影響一個人的健康，并可能影響他們孩子的健康。這些環(huán)境因素包括來自接觸香煙或污染的有害化學(xué)物質(zhì)、生活方式環(huán)境（如運動和飲食）以及其他因素，包括年齡和壓力或創(chuàng)傷經(jīng)歷。

已報道的配子，尤其是精子細(xì)胞中的表觀遺傳變化以響應(yīng)環(huán)境因素，包括某些RNA水平、DNA甲基化模式和組蛋白修飾的變化。這些變化對基因表達的影響及其受精后的持久性在很大程度上是未知的。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了與父母或祖父母生活方式相關(guān)的兒童健康的許多方面。研究過的兒童健康指標(biāo)包括出生體重、全因死亡率（all-causemortality）以及患哮喘和代謝疾病的風(fēng)險等。

Confoundingfactors混雜因素父母對環(huán)境因素的接觸和五花八門的經(jīng)歷可以通過多種方式影響他們的孩子，而且大多數(shù)與卵子和精子的表觀基因組無關(guān)。例如，孩子通常會經(jīng)歷許多與父母相同的環(huán)境條件，而特定的經(jīng)歷可能會影響父母撫養(yǎng)孩子的方式。一些研究人員認(rèn)為，微生物從母親傳給孩子也有助于解釋父母接觸的環(huán)境與后代結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。在表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）研究中很難排除所有這些因素。

精子研究暗示環(huán)境對生殖系的影響RichardPilsner大約在十多年前和他的妻子開始計劃生育的時候就開始思考精子表觀遺傳學(xué)。在接受過環(huán)境健康科學(xué)培訓(xùn)后，Pilsner回憶起曾警告過他的妻子吸煙和其他可能影響受孕或胎兒發(fā)育的行為的風(fēng)險。這讓他們想知道是否他本人也會通過自己的生活方式無意中影響他未來的孩子。在加入UniversityofMassachusettsAmherst分校后，Pilsner決定深入研究父母接觸與兒童發(fā)育（betweenparentalexposureandchilddevelopment）之間的這種潛在聯(lián)系。2014年，他和同事發(fā)起了精子環(huán)境表觀遺傳學(xué)和發(fā)育研究，該研究組在征得參與者同意的情況下使用來自IVF診所的剩余樣本所構(gòu)成的隊列來研究父親接觸的環(huán)境與其精子表觀基因組之間的關(guān)系-----也許將來某一天還包括他們的孩子的表觀基因組和健康結(jié)果。

從研究父母環(huán)境如何影響后代的角度來看，關(guān)注精子具有優(yōu)勢。首先，由于父親和他們的孩子在身體上是分開的，它繞過了子宮內(nèi)暴露的一些混雜影響，這些影響導(dǎo)致對該領(lǐng)域研究的普遍批評-----他們將產(chǎn)前和代際的和跨代的效應(yīng)混為一談（theyconflateprenatalwithinter-andtransgenerationaleffects）。此外，它可以幫助研究人員了解代際真實的傳遞（what’sphysicallytransmittedacrossgenerations），而不是試圖從父母生活方式和兒童健康關(guān)聯(lián)中推斷出來。以精子為中心的方法也在動物文獻中興起-----在嚙齒動物模型中對精子表觀遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)面經(jīng)歷（例如接觸有害化學(xué)物質(zhì)或創(chuàng)傷）和據(jù)稱正面的經(jīng)歷（運動）都與精子中DNA甲基化和RNA修飾的不同的水平，以及在子代表型中的可測量變化相關(guān)。

現(xiàn)在在密歇根州WayneStateUniversity大學(xué)的Pilsner研究小組，已經(jīng)完成了幾項使用SEEDS數(shù)據(jù)集的研究。在幾年前的一項小規(guī)模研究中，該團隊跟進了其他小組的報告，即暴露于許多日常塑料中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)會改變嚙齒動物精子中的DNA甲基化。Pilsner及其同事使用尿液樣本測量了近50名男性接觸鄰苯二甲酸鹽（phthalates）的情況，確定了暴露于化學(xué)品的人的精子中的130多個基因組區(qū)域存在甲基化程度的差異。這些區(qū)域被發(fā)現(xiàn)在許多參與生長和發(fā)育的基因周圍。獲得性狀的遺傳：從拉馬克到現(xiàn)在盡管表觀遺傳的可遺傳性（epigeneticinheritance）理論在過去20年左右引起了新的興趣，但它們所應(yīng)用的想法已經(jīng)存在幾個世紀(jì)了。拉馬克(Jean-BaptisteLamarck)假設(shè)，動物在其一生中獲得的特征——例如，在多年伸展到高的葉子之后會延長脖子——可以被后代繼承。他提出了獲得性遺傳這個想法，其版本自古希臘時代就開始流傳，以解釋物種是如何進化的。蘇聯(lián)農(nóng)業(yè)學(xué)家TrofimLysenko拒絕了數(shù)十年的遺傳學(xué)研究，同時推動了他自己的理論，即生物體在其環(huán)境中獲得的特征如何被遺傳。他將利用這個想法制定導(dǎo)致作物歉收和饑荒的災(zāi)難性農(nóng)業(yè)政策。胚胎學(xué)家ConradWaddington創(chuàng)造了“表觀遺傳學(xué)”一詞來描述將生物體的基因型與其表型聯(lián)系起來的發(fā)育過程。該術(shù)語稍后將被用于描述其他學(xué)科的工作，包括基因表達調(diào)控的研究。隨著DNA甲基化和組蛋白修飾與特定DNA序列表達的變化相關(guān)聯(lián)，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究開始了。這項被稱為表觀遺傳學(xué)的研究還需要等待很多年。發(fā)現(xiàn)印記基因（imprintedgenes）——生物體在出生時即被甲基化的序列，其表達取決于它們從父母親中的哪一方繼承的——因而提出了DNA甲基化將信息從父母傳給孩子的想法。包括表觀遺傳學(xué)一詞在內(nèi)的論文數(shù)量猛增，而該領(lǐng)域為對遺傳提供了遺傳的解釋的替代方案（alternativetogeneticexplanationsforinheritance）的想法在公眾眼中獲得了關(guān)注。新聞報道稱，該領(lǐng)域正在“改寫遺傳規(guī)則”最近，研究人員探索了兒童某些健康狀況的另一個擬議風(fēng)險因素：父親年齡高。雖然科學(xué)家們提出了多種機制，包括精子中累積的突變和精子中DNA結(jié)構(gòu)完整性降低，這可以解釋公開報告的高齡父親與兒童某些癌癥和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險之間的聯(lián)系，但Pilsner的小組發(fā)表的數(shù)據(jù)表明精子甲基化也可能發(fā)揮作用。具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn)男性年齡與兒童胚胎發(fā)生和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因的特定表觀遺傳模式有關(guān)。從這些研究中很難判斷精子中觀察到的表觀遺傳變化是否會持續(xù)到受精后或?qū)蟠a(chǎn)生生物學(xué)影響。確實，啟發(fā)了SEEDS(精子環(huán)境表觀遺傳學(xué)和發(fā)育研究，SpermEnvironmentalEpigeneticsandDevelopmentStudy)鄰苯二甲酸酯項目的某些嚙齒動物研究表明，暴露在外的雄性精子中的DNA甲基化改變在下一代完全恢復(fù)。但是Pilsner及其同事最近的一項小鼠研究報告稱，雖然DNA甲基化模式在精子和新受孕后代的胚胎細(xì)胞之間確實存在差異，但后者與前者的關(guān)系始終如一?！拔覀兛吹搅宋覀兯f的放大效應(yīng)——我們看到胚胎中的變化比我們在精子中看到的要多得多”，擁有與年齡有關(guān)的精子表觀遺傳變化相關(guān)的臨時專利（provisionalpatents）的Pilsner說?！坝心撤N信號正在傳遞?！彼a充說，他現(xiàn)在正在與魁北克McGill大學(xué)的表觀遺傳學(xué)家SarahKimmins合作，Kimmins的團隊已經(jīng)證明，在某些小鼠模型中，可以使組蛋白（將DNA包裝成染色體的蛋白質(zhì)）甲基化的變化從精子到胚胎。研究人員現(xiàn)在正與他們的同事一起研究這些和其他類型的表觀遺傳修飾。蘇黎世大學(xué)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的神經(jīng)表觀遺傳學(xué)家IsabelleMansuy說，這種對表觀遺傳學(xué)更整體的分析方法,在對表觀遺傳感興趣的研究人員中越來越受歡迎。最近Mansuy總結(jié)了100多項關(guān)于環(huán)境暴露的潛在代際的和跨代的效應(yīng)（inter-andtransgenerationaleffectsofenvironmentalexposure）的研究，他說，所涉及的途徑可能會很復(fù)雜，而不是嚴(yán)格的一對一的DNA甲基化拷貝。Mansuy說，“我希望人們不要認(rèn)為只有一種機制”。

RomainBarrès是哥本哈根大學(xué)和UniversitéC?ted’Azur大學(xué)的表觀遺傳學(xué)家，他負(fù)責(zé)抗肥胖配子表觀遺傳學(xué)聯(lián)盟（GECKO，GameticEpigeneticsConsortiumagainstObesity），RomainBarrès也持類似觀點?！拔覀冋J(rèn)為表觀遺傳修飾相互影響（theepigeneticmodificationstalktoeachother），”他說。“如果你只在一組組織（asetoftissues），例如血液中研究DNA甲基化，可能會錯過全貌”。未能在跨代中或在一單個的人的一生中找到一個保守的信號“并不意味著信號完全消失了。也許它被整合到另一個表觀遺傳標(biāo)記中，如小RNA或染色質(zhì)構(gòu)象”。

意識到表觀基因組可能會隨著時間而改變這一事實，Barrès的團隊一直在嘗試研究特定的生活事件，而不是終生暴露。幾年前，他的團隊追蹤了因肥胖而接受減肥手術(shù)的人精子中DNA甲基化模式的變化。使用另一個數(shù)據(jù)集，研究小組發(fā)現(xiàn)，即使在控制基因序列變異的情況下（evenwhencontrollingforgeneticsequencevariation），苗條和肥胖的男性在精子DNA甲基化模式和非編碼RNA水平上也存在差異。使用新的隊列，研究人員發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖的男性在接受手