中大癲癇康復(fù)治療學(xué)講座：指南解讀兒童癲癇綜合管理

兒童及青少年癲癇綜合管理副標(biāo)題NICE2012及ILAE2013指南解讀兒童癲癇的特點(diǎn)兒童癲癇發(fā)病率高于成人，兒童癲癇的發(fā)病率為151/10萬/年發(fā)病率高診療與成人不同

認(rèn)知功能備受關(guān)注小兒處于生長發(fā)育階段，其病因及臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后等與成人有所不同兒童癲癇易影響患者精神心理發(fā)育，治療時(shí)更加關(guān)注認(rèn)知功能的保護(hù)臨床診療指南-癲癇病學(xué)分冊。人民衛(wèi)生出版社，2006.LoringDW,SeptemberPT.PsychiatricTimes,2005,22(10).兒童和青少年是癲癇高發(fā)人群20世紀(jì)90年代初中國五省市387例癲癇患者患病率調(diào)查分布百分比(%)癲癇患者起病時(shí)年齡分布王志文等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002;82(7):449-452.兒童癲癇的危害—認(rèn)知障礙納入1999年6月-2001年12月初診的癲癇患兒35例，對(duì)照組納入35例健康兒童智力測驗(yàn)采用中國修訂版韋氏兒童智力量表進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)智力測試，根據(jù)測查分?jǐn)?shù)計(jì)算言語商(VIQ)、操作商(PIQ)和總智商(FIQ)P＜0.01韋氏智力量表評(píng)分候梅等.中國康復(fù)理論與實(shí)踐.2002;8(11):649-651.傳統(tǒng)藥物苯巴比妥主要影響認(rèn)知速度和記憶功能苯妥英鈉易使患者注意力下降卡馬西平易使患者注意力下降新型藥物托吡酯對(duì)認(rèn)知的損害最明顯，表現(xiàn)為詞語記憶力和注意力的下降，思維速度減慢，影響智商丙戊酸鈉對(duì)兒童認(rèn)知的影響納入2004年12月-2007年12月新診斷的116例癲癇患兒，其中男60例，女56例。認(rèn)知功能測驗(yàn)采用韋氏兒童智力量表中國修訂本作為評(píng)定工具抗癲癇藥物也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙代表左腦功能的知識(shí)分提高，提示其言語理解和領(lǐng)悟無誤，甚至有提高韋氏兒童智力量表評(píng)分P＜0.05李冠慧等.中國誤診醫(yī)學(xué)雜志.2009,9(24):5823-5824各種抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響LoringDW,SeptemberPT.PsychiatricTimes,2005,22(10).理想的兒童癲癇治療藥物應(yīng)：廣譜療效確切安全性好保護(hù)認(rèn)知功能依從性好理想的兒童抗癲癇藥物兒童癲癇的綜合管理如何決策？

試驗(yàn)證據(jù)ExperimentalEvidence專家意見ExpertOpinion行動(dòng)Action個(gè)人經(jīng)驗(yàn)

PersonalExperience

診斷藥物選擇認(rèn)知損傷NICE2012指南框架2012年NICE指南更新英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所1.1決策原則1.5診斷1.6檢查1.9藥物治療1.12生酮飲食1.11精神心理學(xué)干預(yù)…………1.17青少年癲癇………………NICE2012

——兒童及青少年的定義兒童出生28天到11歲的癲癇患者青少年12歲到17歲的癲癇患者NICEclinicalguideline137NICE2012有關(guān)兒童癲癇診斷的建議兒童癲癇的診斷必須由癲癇專家或經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)的兒科醫(yī)師做出患者、家屬及護(hù)理人員應(yīng)和專科醫(yī)師一起共同參與患者的診斷腦電圖檢查參與人員對(duì)于兒童和青少年患者，當(dāng)有必要進(jìn)行腦電圖檢查時(shí)，一般在第二次癲癇發(fā)作后進(jìn)行。部分情況下，在經(jīng)?？漆t(yī)師評(píng)估后也可在首次癲癇發(fā)作后進(jìn)行當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)腦電圖對(duì)癲癇診斷或分類沒有幫助時(shí)，可考慮進(jìn)行睡眠狀態(tài)腦電圖檢查。對(duì)于兒童和青少年患者，可通過睡眠剝奪或使用褪黑素進(jìn)行睡眠狀態(tài)腦電圖檢查NICEclinicalguideline137NICE2012有關(guān)兒童癲癇診斷的建議對(duì)于兒童和青少年，進(jìn)行血、尿生化檢查有助于?？漆t(yī)師排除其他診斷，以及判斷癲癇的病因血生化檢查對(duì)于兒童和青少年，癲癇診斷不明確時(shí)可進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查心電圖診斷不明確時(shí)，應(yīng)請(qǐng)心內(nèi)科專家會(huì)診心電圖檢查NICEclinicalguideline137NICE2012有關(guān)兒童癲癇診斷的建議所有癲癇患者均應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、其中學(xué)習(xí)能力及認(rèn)知功能是最重要的評(píng)估項(xiàng)目以下情況應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估：癲癇患者在接受教育、從事職業(yè)工作方面存在困難癲癇患者主訴存在記憶或認(rèn)知功能下降或障礙MRI檢查提示認(rèn)知功能相關(guān)腦部區(qū)域存在異常神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估NICEclinicalguideline137癲癇類型一線用藥全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸鈉、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平強(qiáng)直或陣攣發(fā)作丙戊酸鈉失神發(fā)作丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯部分起源癲癇發(fā)作丙戊酸鈉、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、左乙拉西坦NICEclinicalguideline137NICE2012不同癲癇類型的治療推薦癲癇綜合征類型一線用藥BECTS丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平Panayiotopoulos綜合征丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平Gastaut型丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平特發(fā)性全面性癲癇丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯Dravet綜合征丙戊酸鈉、托吡酯Lennox–Gastaut綜合征丙戊酸鈉JME丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦兒童失神發(fā)作等失神綜合征丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯青少年失神發(fā)作等失神綜合征丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯NICEclinicalguideline137NICE2012癲癇綜合征的治療推薦NICE2012藥物治療建議選擇藥物時(shí)需個(gè)體化選藥抗癲癇藥物的選擇應(yīng)根據(jù)癲癇類型、癲癇綜合征類型、合并用藥、合并癥、患者的生活方式、患者及其家屬與看護(hù)者的意愿綜合考慮單藥治療換藥治療聯(lián)合治療應(yīng)盡可能進(jìn)行單藥治療，如果起始治療不成功，可先考慮更換另一種藥物繼續(xù)單藥治療若因不良反應(yīng)或癲癇繼續(xù)發(fā)作導(dǎo)致藥物治療失敗，添加藥物可逐步加至耐受劑量后先前藥物方可逐步減量僅當(dāng)單藥治療的嘗試無法控制癲癇發(fā)作時(shí)方可考慮聯(lián)合治療，若聯(lián)合治療的嘗試未能帶來預(yù)期收益，應(yīng)換回患者既往最易接受的治療方案因生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)差異，同一藥物長期治療過程中不建議更換不同商家的藥物NICEclinicalguideline137NICE2012精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)可作為藥物治療的補(bǔ)充精神心理學(xué)干預(yù)包括放松療法、認(rèn)知行為治療和生物反饋治療癲癇患者接受了最佳的藥物治療仍不足以控制癲癇時(shí)可以聯(lián)合精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)能夠提供部分患者的生活質(zhì)量精神心理學(xué)干預(yù)可用于治療耐藥的兒童和青少年癲癇患者精神心理學(xué)干預(yù)作為輔助療法不能替代藥物治療，目前尚不能證明其能夠減少癲癇發(fā)作頻率NICEclinicalguideline137NICE2012生酮飲食轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院的兒童和青少年在接受合適的藥物治療后仍未無明顯治療反應(yīng)的患者可考慮生酮飲食生酮飲食是2012更新的新增內(nèi)容NICEclinicalguideline137高脂低碳水化合物

適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)

ILAE指南：兒童癲癇治療的循證證據(jù)2013年ILAE指南更新國際抗癲癇聯(lián)盟國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)是一個(gè)由40多個(gè)國家的抗癲癇協(xié)會(huì)組成的全球性抗癲癇機(jī)構(gòu)ILAE每四年選舉一屆新的管理委員會(huì)來負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的工作。管理委員會(huì)負(fù)責(zé)組織世界各地的專家，就癲癇的分類、診斷、抗癲癇藥(AED)治療、癲癇的外科治療等問題開會(huì)討論。治療策略方面ILAE設(shè)有幾個(gè)分委會(huì)，其中包括制定治療指南的分委會(huì)。

ILAE證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)I級(jí)代表性人群的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及其meta分析，且符合以下六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無發(fā)作治療療程大于48周雙盲設(shè)計(jì)優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說明；非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低不超過20%研究退出：癲癇突發(fā)時(shí)接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析II級(jí)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及其meta分析，符合以下六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無發(fā)作治療療程24周到48周雙盲設(shè)計(jì)優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說明；非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低幅度為21%—30%研究退出：癲癇突發(fā)時(shí)接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)III級(jí)不符合I級(jí)和II級(jí)證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，例如：開放性研究有強(qiáng)制退出標(biāo)準(zhǔn)的研究失敗的優(yōu)效性研究，但符合方案集的數(shù)據(jù)未提供非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低幅度超過30%非劣效性研究對(duì)照組樣本量不足IV級(jí)非隨機(jī)前瞻性對(duì)照研究、非對(duì)照研究、病例報(bào)告、專家意見Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE主要推薦級(jí)別定義推薦級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論A級(jí)超過1項(xiàng)I級(jí)的研究或meta分析或超過2項(xiàng)II級(jí)的研究或meta分析起始單藥治療有效B級(jí)1項(xiàng)II級(jí)的研究或meta分析起始單藥治療很可能有效C級(jí)超過2項(xiàng)III級(jí)的雙盲或開放性研究起始單藥治療可能有效D級(jí)1項(xiàng)III級(jí)的雙盲或開放性研究或超過1項(xiàng)IV級(jí)的臨床研究專家委員會(huì)報(bào)告、專家意見起始單藥治療有潛在療效Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013兒童癲癇治療分類推薦兒童部分起源的癲癇兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)無無B級(jí)無無C級(jí)VPA,CBZ,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,PB,PHT,TPMD級(jí)——OXC兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作2006-2012年間無新證據(jù)更新Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013兒童癲癇治療分類推薦兒童部分起源的癲癇兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童失神發(fā)作2項(xiàng)RCT（I級(jí)證據(jù)1項(xiàng)III級(jí)證據(jù)1項(xiàng)）1項(xiàng)meta分析1項(xiàng)系統(tǒng)綜述

新證據(jù)匯總（2006-2012）

獲得新的I級(jí)或II級(jí)證據(jù)

獲得新的III級(jí)證據(jù)VPA,ESM,LTGLEVEpilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074兒童癲癇重要研究證據(jù)更新隨機(jī)雙盲優(yōu)效性研究共納入453例兒童失神發(fā)作癲癇患者比較了丙戊酸鈉、乙琥胺和拉莫三嗪三種治療失神發(fā)作的抗癲癇藥物療效、耐受性及神經(jīng)心理學(xué)影響主要轉(zhuǎn)歸：16周治療后癲癇無發(fā)作次要轉(zhuǎn)歸：注意力障礙GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.兒童癲癇重要研究證據(jù)更新研究使用的藥物劑量若癲癇在療程中未能控制，相應(yīng)藥物劑量在16周內(nèi)每1-2周進(jìn)行加量最大劑量限制：乙琥胺2000mg/d拉莫三嗪600mg/d丙戊酸鈉3000mg/dGlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.丙戊酸鈉和乙琥胺療效優(yōu)于拉莫三嗪

丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺治療16周時(shí)癲癇無發(fā)作率丙戊酸鈉58%拉莫三嗪29%乙琥胺53%治療20周時(shí)癲癇無發(fā)作率：丙戊酸鈉66%拉莫三嗪39%乙琥胺58%治療16、20周丙戊酸鈉與乙琥胺療效相當(dāng)，顯著優(yōu)于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.不良事件評(píng)估評(píng)估17種不良事件8例嚴(yán)重不良事件乙琥胺4例拉莫三嗪2例丙戊酸鈉2例13例因中重度皮疹導(dǎo)致治療失敗GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.次要轉(zhuǎn)歸：神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估（注意力障礙）Connorscontinuousperformancetest（CPT）丙戊酸鈉的CPT評(píng)分顯著高于乙琥胺和拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.兒童失神發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)無VPA,ESMB級(jí)無無C級(jí)ESM,LTG,VPALTGD級(jí)——無Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013兒童癲癇治療分類推薦兒童部分起源的癲癇兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）兒童部分起源的癲癇2項(xiàng)RCT（III級(jí)證據(jù)2項(xiàng)）4項(xiàng)meta分析

新證據(jù)匯總（2006-2012）

獲得新的I級(jí)或II級(jí)證據(jù)

獲得新的III級(jí)證據(jù)無CBZ,VGB,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074兒童部分起源癲癇推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)OXCOXCB級(jí)無無C級(jí)CBZ,PB,PHT,TPM,VPACBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD級(jí)——CLB,CZP,LTG,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2013兒童癲癇治療分類推薦兒童部分起源的癲癇兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作兒童失神發(fā)作兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）青少年肌陣攣癲癇（JME）BECTs推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE2006ILAE2013A級(jí)無無B級(jí)無無C級(jí)VPA,CBZVPA,CBZD級(jí)——GBP,LEV,OXC,STM2