精選雜環(huán)類藥物的分析講義

（優(yōu)選）雜環(huán)類藥物的分析第一頁，共八十一頁。

(1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大類藥物。(2)多為五元環(huán)或六元環(huán),單環(huán)或并合環(huán).(3)雜環(huán)結構較穩(wěn)定,不易開環(huán),其性質受雜原子種類、數(shù)目、位置影響.(4)雜環(huán)上取代基性質較活潑,常用于分析.(5)含氮雜環(huán),其堿性的強弱往往用于分析.雜環(huán)類藥物的特點:第二頁，共八十一頁。

第一節(jié)吡啶類藥物分析一、結構分析1.

結構：本類藥物均有吡啶環(huán)Naabbg吡啶

異煙肼尼可剎米

第三頁，共八十一頁。（1）母核能與金屬鹽反應生成有色沉淀；（2）堿性:吡啶環(huán)上氮原子具有叔胺性質，pKb=8.8（水中）；（3）異煙肼:酰肼基有強還原性,且能與羰基縮合,氧化還原滴定或比色測定；（4）尼可剎米:酰胺基堿性下可水解,放出NH(C2H5)2↑,可用于鑒別。（5）UR2、性質：第四頁，共八十一頁。1.

母核反應：（1）與金屬離子反應生成有色沉淀a.異煙肼,尼可剎米+HgCl2→白色沉淀↓

b.異煙肼+CuSO4→紅棕色↓（Cu2O）

尼可剎米+CuSO4+硫氰酸鉀→草綠色絮狀沉淀二、鑒別：第五頁，共八十一頁。（2）開環(huán)反應：適用于a，a’未取代，b，γ為烷基或羧基的衍生物。a.

戊烯二醛反應（k?nig反應）第六頁，共八十一頁。b.2，4-二硝基氯苯反應（Vongerichten反應）

CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaN醇制KOH加熱至熔融第七頁，共八十一頁。2.酰肼基團的反應CONHNH2NCOOHN4e+N2（1）還原反應：第八頁，共八十一頁。與芳醛縮合形成腙，如香草醛、水楊醛、二甲氨基苯甲醛（2）縮合反應：香草醛異煙腙第九頁，共八十一頁。3.

與酸堿共熱，以降解產(chǎn)物鑒別第十頁，共八十一頁。BP（1993）鑒別尼可剎米：取尼可剎米制成0.0015%（W/V）的鹽酸溶液（0.），在230-350nm的波長處有最大吸收，其百分吸收系數(shù)約為285。4、UR第十一頁，共八十一頁。三、有關物質檢查（一）異煙肼中游離肼的檢查異煙肼的合成：4-甲基吡啶異煙酸氧化縮合異煙肼雜質來源：原料引入和降解產(chǎn)生致癌物質第十二頁，共八十一頁。1、TLC法（Ch.P）雜質對照品法（1）樣品溶液異煙肼的水溶液（50mg/ml）（2）對照溶液硫酸肼加水制成每ml

0.20mg（相當于游離肼50ug）溶液（3）分離系統(tǒng)異丙醇-丙酮（3∶2）（4）點樣量樣品液：10l對照液：2l第十三頁，共八十一頁。（5）結果判斷在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應的位置上，不得顯黃色斑點。（6）限量計算2×5010×50×103=0.02%第十四頁，共八十一頁。TLC法（BP）雜質對照品法+自身對照法（1）樣品溶液異煙肼的丙酮-水（1∶1）溶液（100mg/ml）（2）對照溶液硫酸肼的丙酮-水（1∶1）溶液（0.05mg/ml）異煙肼的丙酮-水（1∶1）溶液（0.2mg/ml）

（3）分離系統(tǒng)乙酸乙酯-丙酮-甲醇-水（50∶20∶20∶10）（4）點樣量樣品液：5l對照液：5l第十五頁，共八十一頁。（5）結果判斷供試品色譜中出現(xiàn)的雜質斑點強度不大于對照溶液色譜斑點（異煙肼）；顯色后對照溶液色譜中硫酸肼斑點強度大于供試品溶液色譜中的雜質斑點。（6）限量計算5×0.055×100=0.05%第十六頁，共八十一頁。2、比濁法（JP）游離肼+水楊醛水楊醛腙+水楊醛連氮不溶于水（渾濁）第十七頁，共八十一頁。3、差示分光光度法游離肼對二甲氨基苯甲醛異煙肼+對二甲氨基芐叉對二甲氨基苯甲醛連氮λ456AmaxA4560游離肼+3%丙酮二甲基甲酮連氮A4560第十八頁，共八十一頁。根據(jù)：△A對456△A供456C對C供=即可計算供試品中游離肼的含量第十九頁，共八十一頁。（二）尼可殺米中有關雜質檢查TLC法（高低濃度對比法）（三）硝苯地平中有關物質檢查HPLC法第二十頁，共八十一頁。第二節(jié)喹啉類藥物一、結構分析1.

結構：本類藥物均有喹啉環(huán)硫酸奎寧硫酸奎尼丁第二十一頁，共八十一頁。2、性質：（1）堿性分子中兩個N原子，喹啉環(huán)上的N原子為芳香族氮，堿性較弱；喹核堿上的N原子為脂環(huán)氮，堿性強。（2）旋光性（3）熒光特性第二十二頁，共八十一頁。二、鑒別試驗1、綠奎寧反應（含氧喹啉衍生物）硫酸奎寧硫酸奎尼丁溴試液氨試液翠綠色藍色紫紅色H+H+2、光譜特征（Ch.P）第二十三頁，共八十一頁。3、無機酸鹽鹽酸環(huán)丙沙星（氯化物的鑒別）硫酸奎寧、硫酸奎尼丁（硫酸鹽的鑒別反應）三、特殊雜質檢查（一）硫酸奎寧中特殊雜質檢查1、酸度（控制酸性雜質）2、氯仿-乙醇中不溶物（控制醇中不溶性雜質和無機鹽類）3、其他金雞納堿（控制其他生物堿）第二十四頁，共八十一頁。第三節(jié)托烷類藥物硫酸阿托品一、結構分析1.

結構：本類藥物多為莨菪烷衍生的氨基醇和不同有機酸縮合成酯類的生物堿。第二十五頁，共八十一頁。氫溴酸東莨菪堿,HBr,3H2O2、性質（1）水解性（酯結構）（2）堿性（叔胺氮）（3）旋光性第二十六頁，共八十一頁。二、鑒別試驗1、托烷類生物堿的一般鑒別試驗托烷類生物堿發(fā)煙硝酸蒸干殘渣氫氧化鉀乙醇深紫色2、氧化反應3、沉淀反應4、硫酸鹽與溴化物反應莨菪酸硫酸苦杏仁的臭味（苯甲醛）第二十七頁，共八十一頁。三、氫溴酸東莨菪堿中特殊雜質檢查1、酸度2、其他生物堿3、易氧化物阿撲嗎啡、不飽和雙鍵的有機物第二十八頁，共八十一頁。第四節(jié)吩噻嗪類藥物一、結構分析硫氮雜蒽母核；共同點：第二十九頁，共八十一頁。不同點：R，R’取代基不同RR’鹽類藥名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl鹽酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl鹽酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N(CH3)2-HHCl鹽酸異丙嗪第三十頁，共八十一頁。二、性質1、紫外吸收光譜特征具有三個峰值205nm、254nm和300nm附近，兩個谷220nm和280nm附近；若被氧化則有四個吸收峰，可用于判斷樣品中有無氧化物。P1812、易氧化呈色母核中的硫遇氧化劑氧化為砜和亞砜呈現(xiàn)不同的顏色。第三十一頁，共八十一頁。3、與金屬離子絡合呈色未被氧化的S+Pd2+有色配位化合物砜（亞砜）+Pd2+三、鑒別試驗1、特征的紫外吸收第三十二頁，共八十一頁。2.顯色反應：(1)氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2

(2)（可用于比色測定）第三十三頁，共八十一頁。第五節(jié)苯駢二氮雜卓類藥物的分析

一.結構分析氯氮卓（1955年合成）

地西泮（1959年合成）

第三十四頁，共八十一頁。（1）二氮雜卓環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上氮原子具有強堿性，苯基的取代使堿性降低，可進行非水滴定法測定；（2）UV吸收，用于含量測定；共同點：第三十五頁，共八十一頁。（3）環(huán)比較穩(wěn)定，在強酸性下水解，形成相應的二苯甲酮衍生物，可用于鑒別和比色測定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多為游離堿，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。第三十六頁，共八十一頁。

1、芳伯胺基反應：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反應)2、茚三酮反應：地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反應）3、硫酸熒光反應：本類藥物→加硫酸，在紫外燈下，呈熒光。地西泮（黃綠色）；氯氮卓（黃色）二、鑒別第三十七頁，共八十一頁。（一）有關物質檢查（TLC）（二）降解產(chǎn)物的檢查地西泮注射液（HPLC）系統(tǒng)適用性試驗三、特殊雜質檢查第三十八頁，共八十一頁。第六節(jié)、含量測定（一）非水堿量法：在水中堿性較弱，不能順利地進行中和滴定（滴定突躍不明顯，難以判斷滴定終點）。在酸性非水介質中（如HAc中），則能顯示出較強的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進行中和滴定。第三十九頁，共八十一頁。吩噻嗪類藥物母核上氮原子堿性極弱,不能進行滴定,10位取代基上N原子為堿性,可在非水介質中以高氯酸標準液，以CV為指示劑。第四十頁，共八十一頁。1．測定方法＊供試品：以消耗標準液8ml計算。＊溶劑：HAc，一般用量10~30ml，＊滴定劑：0.1mol/LHClO4/無水HAc溶液＊指示劑：結晶紫＊做空白試驗第四十一頁，共八十一頁。2．討論①

適用范圍Kb﹤10-8的有機堿鹽。Kb為10-8~10-10

選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12

選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑第四十二頁，共八十一頁。＊HA不同，對滴定反應的影響也不同。②

鹽的滴定置換滴定，即用強酸（HClO4）置換出與生物堿結合的較弱的酸（HA）。第四十三頁，共八十一頁。HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3在HAc中酸強度不相同。HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞其它弱酸在水中酸強度相等第四十四頁，共八十一頁。（1）

氫鹵酸鹽的測定排除方法：加入過量的HgAc2/HAc溶液氫鹵酸HAc中酸性較強，對滴定有影響。第四十五頁，共八十一頁。（2）硫酸鹽的測定（以硫酸奎寧的測定為例）a.直接滴定法注意硫酸鹽的結構，正確判斷反應的摩爾比。第四十六頁，共八十一頁。兩個N原子喹啉N，屬于芳環(huán)族N，堿性較弱喹核N，屬于脂環(huán)族N，堿性較強第四十七頁，共八十一頁。在水中硫酸是二元酸，能夠解離出兩個氫離子，即在冰醋酸中硫酸是一元酸，能夠解離出一個氫離子，即第四十八頁，共八十一頁?？鼘幣c硫酸結合時，一分子的硫酸能與兩分子的奎寧結合，即：第四十九頁，共八十一頁。滴定反應如下：+3HClO4+用HClO4直接滴定硫酸喹寧時，摩爾比是1∶3第五十頁，共八十一頁。用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪堿）的結構如下：反應的摩爾比是1∶1第五十一頁，共八十一頁。b.加入高氯酸鋇消除H2SO4的影響

第五十二頁，共八十一頁。加入高氯酸鋇，摩爾比是1∶2第五十三頁，共八十一頁。c.

硝酸鹽的測定＊HNO3在冰HAc中為弱酸，不影響滴定突躍。＊HNO3具有氧化性，應采用電位法指示終點或將HNO3破壞分解后再進行測定。d.

磷酸鹽及有機酸鹽的測定磷酸、有機酸為弱酸，不干擾滴定。第五十四頁，共八十一頁。最常用的指示劑是結晶紫CrystalViolet（CV）紫藍藍綠黃綠黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）終點的顏色應用電位法校準。③

終點指示方法第五十五頁，共八十一頁。④

注意事項a.

水分的影響及排除冰HAc和HClO4中都含有一定量的水分▲排除法：＊配制時，根據(jù)冰HAc和HClO4含水量，加入計算量的醋酐。＊費休氏（Fischer）水分測定法準確測出冰HAc和HClO4中含水量，準確加入醋酐。第五十六頁，共八十一頁。b.

標準溶液的穩(wěn)定性

水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/C

冰HAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性。

測定樣品與標定標準溶液時溫度不同，應對濃度進行校正。第五十七頁，共八十一頁。其中：0.0011：gHAc的膨脹系數(shù)t0和t1：標定標準溶液和測定樣品時的溫度F0和F1：t0和t1所對應的標準溶液的F值說明：t1-t0>10C或貯存時間超過30天則在臨用前必須重新標定標準溶液的濃度。校正公式：第五十八頁，共八十一頁。二、提取中和法1．基本原理利用本類藥物的鹽類可溶于水,游離藥物不溶于水而溶于有機溶劑的性質進行提取，然后進行滴定的方法。即：第五十九頁，共八十一頁。第六十頁，共八十一頁。2．討論(1)

堿化試劑①

常用的堿化試劑NaOH、NH3、Na2CO3、NaHCO3、Ca(OH)2、MgO等。②

對堿化試劑的要求堿化試劑堿性大于被測藥物的堿性，即堿化試劑的pKb＜被測藥物的pKb第六十一頁，共八十一頁。③選用堿化試劑時應考慮的因素?。哂絮ソY構（阿托品）易水解，與強堿接觸時分解，不能用強堿性堿化試劑。ⅱ＊有脂肪性物質共存時，不能用強堿性的堿化試劑，以免形成乳化而難以用有機溶劑提取。第六十二頁，共八十一頁。④氨水是最常用的堿化試劑。

NH3優(yōu)點氨Kb值：1.75×10-5一般生物堿Kb：10-6~10-9氨堿性適當，能使大部分生物堿游離，又不能使酯結構水解。此外，氨具有揮發(fā)性，多余的氨可加熱除去。第六十三頁，共八十一頁。(2)

提取溶劑

①

提取溶劑要求?。慌c水相混溶ⅱ．沸點低，容易揮散除去ⅲ．對所提取藥物有極大的溶解度，而對其它共存物質不溶或極少溶解ⅳ．與堿化試劑或被測藥物不起任何化學反應第六十四頁，共八十一頁。②

常用的提取溶劑氯仿、乙醚，有時也使用混合溶劑＊氯仿：?。戎卮?，易于分離ⅱ．對大部分雜環(huán)類藥物都有較大的溶解度ⅲ．不燃燒，使用安全※氯仿在堿性下受熱很容易分解，尤其是堿性較強時更容易分解。第六十五頁，共八十一頁。＊乙醚：?。悬c太低，極易揮發(fā)ⅱ．容易被氧化，著火ⅲ．在水中的溶解度較大ⅳ．在乙醚中溶解的本類藥物不多

乙醚的應用不如氯仿廣泛。第六十六頁，共八十一頁。原理:適當pH下,用硫酸鈰氧化吩噻嗪進行測定。開始時,吩噻嗪失去一個電子→游離基（紅色）等電點吩噻嗪失去2個電子→無色

終點：紅色→無色（自身指示劑）條件：在硫酸酸性下三、鈰量法：第六十七頁，共八十一頁。（1）賦形劑不干擾,復方制劑中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥類藥物等不干擾；（2）反應為一價還原（Ce4+→Ce3+）,對環(huán)上取代基無作用；（3）用于原料藥，也可用于制劑分析。優(yōu)點：第六十八頁，共八十一頁。四、比色法（一）酸性染料比色法1．原理:

第六十九頁，共八十一頁。2．主要條件最主要條件是水相的pH。※要求：能使有機堿全部以鹽的形式存在，酸性染料能夠解離成離子，以便它們定量地結合成離子對而轉溶于有機相，且又能將剩余的染料完全保留在水相。第七十頁，共八十一頁?！飌H（酸性）BH+，In－BH+In-，有機溶劑提取的是HIn★pH（堿性）

In-，BH+BH+In-，有機溶劑提取的是B第七十一頁，共八十一頁。水相pH的選擇方法：理論計算。實驗求得。＊用待測的有機堿加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分別用有機溶劑提取后測定有機溶劑提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所對應的pH值就是水相的最佳pH值。第七十二頁，共八十一頁。

原理：

吩噻嗪類藥物可與一些金屬離子（如Pd2+）在適當pH值的溶液中形成有色的絡合物，進行比色測定。Pd2+SS2Cl-NSRR'PdCl2pH2（二）鈀離子比色法：第七十三頁，共八十一頁。（1）鈀離子試劑：PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽。

＊用PdCl2時，形成的有色絡合物水中溶解度小,樣品量大時,產(chǎn)生沉淀.＊十二烷基硫酸酯鈀鹽,其絡合物溶解度大,吸收強度增大（約2倍）.（2）本法優(yōu)點：氧化產(chǎn)物不干擾。討論：第七十四頁，共八十一頁。(1)

直接分光光度法(2)萃取后分光光度法(3)萃取-雙波長分光光度法(4)二階導數(shù)分光光度法五、UV法第七十五頁，共八十一頁。λ249nm處測定，百分吸收系數(shù)法計算。直接分光光度法：鹽酸異丙嗪片的含量測定吩噻嗪類母核在紫外區(qū)有三個吸收峰205nm、254nm和300nm附近。鹽酸異