一次性使用系統(tǒng)驗(yàn)證的技術(shù)考量-20180726

一次性使用系統(tǒng)驗(yàn)證的技術(shù)考量-20180726第一頁，共51頁。第二頁，共51頁。第一部分

一次性系統(tǒng)案例應(yīng)用

第三頁，共51頁。第四頁，共51頁。第五頁，共51頁。第二部分

一次性系統(tǒng)驗(yàn)證法規(guī)指南

第六頁，共51頁。第七頁，共51頁。第八頁，共51頁。第九頁，共51頁。第十頁，共51頁。第十一頁，共51頁。第三部分

一次性系統(tǒng)驗(yàn)證內(nèi)容

第十二頁，共51頁。一次性系統(tǒng)-驗(yàn)證內(nèi)容第十三頁，共51頁。ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗(yàn)

SUS和藥品成分之間可能存在多種化學(xué)作用，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)先充分考慮這些相互作用的結(jié)果兼容性試驗(yàn)是為了證明SUS和工藝流體之間沒有發(fā)生負(fù)面影響：1.工藝流體對(duì)SUS的性能影響2.SUS是否會(huì)污染產(chǎn)品制藥企業(yè)可在供應(yīng)商的支持下選擇適宜的測(cè)試指標(biāo)ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗(yàn)第十四頁，共51頁。ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗(yàn)

第十五頁，共51頁。ChemicalCompatibilityTest化學(xué)兼容性試驗(yàn)

第十六頁，共51頁?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)影響因素和試驗(yàn)項(xiàng)目第十七頁，共51頁?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)第十八頁，共51頁。Extractable&LeachableTests溶出物/析出物試驗(yàn)

溶出物（可提取物）：一般由供應(yīng)商廠家拿模型溶劑與袋子做的測(cè)試，會(huì)溶出哪些物質(zhì)；

可能為：添加劑、聚合物、寡聚物或聚合物中的雜質(zhì)等。

析出物（浸出物）：一般由用戶用實(shí)際料液與袋子做的測(cè)試，會(huì)析出哪些物質(zhì)；

包含已知的溶出物及可能的溶出物和產(chǎn)品反應(yīng)產(chǎn)物。第十九頁，共51頁。相關(guān)溶出物/析出物的法規(guī)與指南InternationalStandards國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ICHQ1A:StabilitytestingofnewDrugProductsandSubstances:ContainerclosuresystemICHQ3A,Q3B:ImpuritiesinNewDrugSubstancesandProducts:Threshold(%)dependingofthemaxdailydoseICHQ3C=E.P.5.4=USP<467>:GuidelinesforresidualsolventsICHQ3DElementalImpuritiesICHQ7A:GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredientsISO10993part13:IdentificationandquantificationofdegradationproductsfrompolymericmedicaldevicesISO15747(2003):PlasticscontainersforintravenousinjectionUS/NorthAmerica美國(guó)Europe歐洲21CFRPart211.65:EquipmentconstructionCanadianFoodandDrugRegulations,GMP,PartC,Division2,SectionC.02.005:EquipmentFDACDER/CBERGuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics?USP<232><233><1663><1664>EUGMP,Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse,EuropeanCommission,Volume4,chapter3,paragraph3.39EMEA/205/04GuidelineonPlasticImmediatePackagingMaterialsOtherreferences其他參考PDATechnicalreport26:SterilizationFiltrationofLiquids(1998)PQRIpublication:SafetythresholdsandbestpracticesforextractablesandleachablesinOrallyInhaledandNasalDrugProducts;andinParenteralandOphthalmicDrugProductsASTME2097-00(2006):Standardguidefordeterminingtheimpactofexctractablesfromnon-metallicmaterialsonthesafetyofBiotechnologyProductsBPSARecommendationsforExtractablesandLeachablesTesting(Part1,2007;Part2,2008)BPOGStandardizedExtractablesTestingProtocolsforSUSystemsinBiomanufacturing,2014第二十頁，共51頁。溶出物/析出物評(píng)估流程1產(chǎn)品接觸?無需行動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)因素材料兼容性工藝位置超性質(zhì)表面積接觸溫度和時(shí)間預(yù)處理步驟相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)？包含供應(yīng)商數(shù)據(jù)，并為不進(jìn)行測(cè)試提供正當(dāng)理由是否否是開始評(píng)估繼續(xù)溶出物評(píng)估第二十一頁，共51頁。溶出物/析出物評(píng)估流程2溶出物數(shù)據(jù)是否可用？毒性風(fēng)險(xiǎn)的確定取決于基于溶出數(shù)據(jù)的潛在析出物的最大劑量是相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)=

是否執(zhí)行溶出物測(cè)試潛在的析出物的最大劑量是否有風(fēng)險(xiǎn)?是繼續(xù)析出物評(píng)估否提交溶出物數(shù)據(jù)和文件第二十二頁，共51頁。溶出物/析出物評(píng)估流程3提交析出物數(shù)據(jù)和監(jiān)管文件執(zhí)行析出物測(cè)試提交析出物數(shù)據(jù)和監(jiān)管文件是否檢測(cè)到析出物?識(shí)別、量化并評(píng)估毒性是否第二十三頁，共51頁。溶出物/析出物評(píng)估方法溶出物?供應(yīng)商數(shù)據(jù)?工藝和產(chǎn)品特定的溶出物試驗(yàn)析出物?析出物存在于最終制劑中?工藝設(shè)備為潛在的來源限值評(píng)估?給藥方式?

基于每人每天攝入量第二十四頁，共51頁。溶出物/析出物評(píng)估金字塔制劑&灌裝下游上游第二十五頁，共51頁。通用溶出物數(shù)據(jù)組件研究：無菌連接器? 囊式過濾器? 熱塑塑膠管生物容器第二十六頁，共51頁。工藝特定的一次性系統(tǒng)的溶出物研究

合理的最差條件模型溶劑–

依據(jù)產(chǎn)品組成–模型溶劑

合理的最差測(cè)試條件–

依據(jù)工藝條件

用實(shí)際的工藝一次性系統(tǒng)或縮小規(guī)模的系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試–考慮表面積和體積的比率第二十七頁，共51頁。工藝特定的一次性系統(tǒng)的析出物研究用實(shí)際的工藝流體抽提

用實(shí)際的工藝條件(或稍差)進(jìn)行測(cè)試用實(shí)際的工藝一次性系統(tǒng)或縮小規(guī)模的系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試–

考慮表面積和體積的比率可能的抽提樣品預(yù)處理第二十八頁，共51頁。E/L-經(jīng)確認(rèn)的/驗(yàn)證的分析方法分析方法目標(biāo)化合物或性質(zhì)NVR（非揮發(fā)性殘留物）試驗(yàn)溶劑揮發(fā)后的所有溶出物的質(zhì)量FTIR（紅外線）對(duì)NVR的定性分析(聚合物的寡聚物等)紫外光譜–UV有發(fā)色基團(tuán)的化合物直接進(jìn)樣GC/MS（氣相質(zhì)譜）半揮發(fā)性物質(zhì)衍生化GC/MS（氣相質(zhì)譜）有機(jī)酸(特別是長(zhǎng)鏈脂肪酸)頂空進(jìn)樣GC/MS（氣相質(zhì)譜）揮發(fā)性物質(zhì)HPLC/UV/MS高聚物的添加劑或其降解產(chǎn)物ICP/MS（電感耦合等離子質(zhì)譜）金屬非特異性測(cè)試（綠色）：測(cè)定總的溶出物/析出物特異性測(cè)試（藍(lán)色）：發(fā)現(xiàn)/確認(rèn)溶出物/析出物第二十九頁，共51頁。E/L-案例分析-試驗(yàn)方案

在一次性系統(tǒng)上進(jìn)行設(shè)計(jì)

預(yù)處理:模擬工藝滅菌方式

測(cè)試設(shè)備:–

PTFE

泵,PTFE

管道,

玻璃容器測(cè)試參數(shù):–測(cè)試溫度:

25

至

30℃（工藝溫度:

15

至

25℃）–測(cè)試接觸時(shí)間:

循環(huán)方式24

小時(shí)和浸泡方式7

天（工藝接觸時(shí)間:

過濾16小時(shí)接觸時(shí)間和儲(chǔ)存7

天）第三十頁，共51頁。E/L-案例分析-數(shù)據(jù)解讀*低于檢測(cè)限化合物或金屬離子溶出物析出物每日總攝入量μg/天/病人2–丙醇<4mg<3mg<3μg*2,4–二特丁基苯酚<1mg<1mg<1μg硬酯酸<3mg<2mg<2μgCa,Na,Al<2mg<0.05mg*<0.05μg*最終生物容器含

10L

產(chǎn)品2–丙醇的濃度是0.3mg/L或0.3

μg/mL一個(gè)劑量是5mL，同時(shí)一個(gè)病人每天的攝入量是兩劑:一個(gè)病人一天的總攝入量是

10

mL

–含

3μg

的

2-丙醇.第三十一頁，共51頁。AdsorptionTest吸附性試驗(yàn)

吸附是指SUS吸附產(chǎn)品或溶液組份。膜、管路、連接器和濾器等都可能存在吸附風(fēng)險(xiǎn)，吸附作用機(jī)制可能是離子鍵、范德華力和疏水作用等。溶液組成、產(chǎn)品濃度、接觸時(shí)間和流這等因素也可能會(huì)影響吸附程度。小規(guī)模進(jìn)行，大規(guī)模確認(rèn)。AdsorptionTest吸附性試驗(yàn)第三十二頁，共51頁。濾芯-吸附性-材質(zhì)

第三十三頁，共51頁。濾芯-吸附性-試驗(yàn)-1計(jì)算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(過濾)/A(離心)×100%吸附率=100%－Recovery%其中：A為UV吸光度或HPLC峰面積值。第三十四頁，共51頁。濾芯-吸附性-試驗(yàn)-2結(jié)論：回收率在98%~102%之間，即吸附率及引入的干擾不超過2%，濾膜吸附作用可忽略不計(jì)依據(jù)出自《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》采用紫外檢測(cè)可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，如回收率不低于95%，空白介質(zhì)吸光度不超過0.05濾芯材質(zhì)，濾芯孔徑，保留時(shí)間，藥物性質(zhì)，藥物濃度等都會(huì)影響其吸附性第三十五頁，共51頁。IntegrityTest完整性檢測(cè)

濾器完整性破壞性試驗(yàn)非破壞性試驗(yàn)袋子完整性：焊接強(qiáng)度袋子完整性裝配完整性IntegrityTest完整性檢測(cè)第三十六頁，共51頁。完整性檢測(cè)（濾器）-法規(guī)及指南第三十七頁，共51頁。完整性檢測(cè)（濾器）-檢測(cè)類型第三十八頁，共51頁。微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)-生物負(fù)荷美國(guó)檢測(cè)與材料學(xué)會(huì)注冊(cè)為標(biāo)準(zhǔn)方法，編號(hào)為ASTMF838-15＂細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)中通常選用缺陷型假單胞桿菌(107

cfu/cm2)“生物負(fù)荷（挑戰(zhàn)水平）計(jì)算：過濾器生物負(fù)荷=BV/A，B=微生物計(jì)數(shù)（cfu/ml）V=總體積（ml）A=過濾器總面積（cm2）過濾器生物負(fù)荷耽誤（cfu/cm2）第三十九頁，共51頁。完整性檢測(cè)-微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)-影響因素

第四十頁，共51頁。完整性檢測(cè)-微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)-