他汀相關肌病系列

他汀類藥物相關肌病四川省中西醫(yī)結合醫(yī)院李建君第一頁，共二十二頁。定義

他汀相關肌?。荷袩o統(tǒng)一描述，常泛指應用他汀藥物后引起的任何肌肉疾病。第二頁，共二十二頁。2002年ACC/AHA/NHLBI他汀使用及其平安性的臨床建議肌痛：肌肉疼痛或無力，無CK升高。肌炎：肌肉病癥+CK升高，無肌酐升高。橫紋肌溶解：肌肉病癥+CK升高〔>10ULN〕+肌酐升高〔常有褐色尿及尿肌紅蛋白〕。第三頁，共二十二頁。發(fā)生率在撫慰劑對照試驗中，不同他汀類藥物肌肉不適的發(fā)生率不同21個臨床試驗薈萃顯示，肌病比率5/10萬人/年，橫紋肌溶解1.6/10萬人/年，他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方研究將易患人群排除在外，實際發(fā)生率可能更高中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會。中華心血管病雜志，2007，35：390-413

第四頁，共二十二頁。不同他汀藥物導致肌痛病癥發(fā)生率2005年法國Bruckert等對7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉病癥及危險因素進行觀察研究〔PRIMO研究〕：發(fā)生率由高到低依次為辛伐他汀〔18.2%〕>阿托伐他汀〔14.9%〕>普伐他汀〔10.9%〕>氟伐他汀〔5.1%〕。美國食品和藥品監(jiān)督管理局〔FDA〕審閱了不良事件報告系統(tǒng)中關于致死性橫紋肌溶解的病例后認為：除西立伐他汀的發(fā)生率明顯高于其他他汀類藥物外，其他他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均較為罕見且彼此之間無顯著差異，臨床上多發(fā)生在合并多種疾病和〔或〕聯(lián)合使用多種藥物的患者。第五頁，共二十二頁。隨他汀劑量增加，肌肉的影響增大BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.第六頁，共二十二頁。高風險人群老年及女性患者系統(tǒng)疾?。喝缂谞钕俟δ軠p低、糖尿病、慢性肝腎功能不全特殊人群：如既往降脂治療有肌痛病癥史或肌痛家族史、曾有CK升高史等特殊狀態(tài)：如嚴重感染、圍手術期、創(chuàng)傷、強體力勞動等特殊藥物的合用〔影響CYP代謝藥物及皮質激素〕飲食：大量西柚汁、酗酒等高劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療〔尤其是吉非貝齊〕第七頁，共二十二頁。藥物和飲食不良作用機理

現(xiàn)有的他汀類藥物中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余均經(jīng)過肝臟細胞色素P450〔CYP〕酶系代謝。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物可阻礙他汀類藥物代謝而提高血藥濃度，增加肌病發(fā)生風險。第八頁，共二十二頁。藥物和飲食對他汀的影響辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝---抑制CYP3A4酶活性的藥物主要包括大環(huán)內酯類抗生素、唑類抗真菌藥、抗抑郁藥萘法唑酮、環(huán)孢菌素、非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫、胺碘酮。氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝---經(jīng)由CYP2C9代謝藥物主要為華法林、組織胺H2受體阻滯劑和質子泵抑制劑奧美拉唑，但后者與他汀發(fā)生臨床交互作用很少。貝特類尤其是吉非貝齊能抑制他汀類藥物葡萄醛酸化而影響其去除，合用增加肌病風險。飲用大量西柚汁〔≥1L/d〕會抑制腸道CYP3A4同工酶而影響他汀的代謝。第九頁，共二十二頁。高?；颊咧委熢敲礈p少藥物劑量或停藥更改他汀藥物種類必要時換用非他汀類間斷給藥嘗試應用輔酶Q10和維生素D第十頁，共二十二頁。維持原劑量或減量假設病癥可以耐受，CK正?；蜉p度升高(＜5ULN)，可繼續(xù)他汀治療(維持原劑量或減量)，根據(jù)后續(xù)病癥決定繼續(xù)應用或停藥。第十一頁，共二十二頁。更改他汀藥物種類根據(jù)肝臟細胞色素P450〔CYP〕酶系代謝途徑改換不同代謝途徑的藥物：如之前應用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀可改換氟伐他汀和瑞舒伐他汀。應盡量選擇誘發(fā)肌病可能性相對小的他汀類藥物PRIMO研究顯示，在多種他汀類藥物中，氟伐他汀治療后相關肌肉病癥發(fā)生率最低，且在FDA監(jiān)測藥物不良反響的資料中無致死性橫紋肌溶解的病例報道。瑞舒伐他汀〔經(jīng)由CYP2C9代謝〕，藥物間相互作用較少，較小劑量即可產(chǎn)生較強的降脂作用，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者。第十二頁，共二十二頁。他汀類藥物：藥代動力學和藥物間的相互作用第十三頁，共二十二頁。間斷給藥瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因為具有半衰期較長〔分別為19h和14h〕的特點，因此為他汀類藥物間斷用藥治療提供可能?？煽紤]隔日或每周2次給藥。第十四頁，共二十二頁。停藥假設患者肌肉病癥不可耐受，不管CK水平如何，停用他汀治療。病癥消失，可重新使用原有低劑量他汀或其他他汀。如CK中度或明顯升高，停用他汀治療?；謴秃髴匦伦屑毧紤]他汀治療的風險-獲益情況。發(fā)生橫紋肌溶解患者〔>10ULN〕，停止他汀治療。一旦恢復，應重新仔細考慮他汀治療的風險-獲益情況。第十五頁，共二十二頁。停藥后病癥反復謹慎考慮瑞蘇伐他?。?.5-5mg每日一或隔日一次或每周二次阿托伐他?。?-10mg隔日一次或10mg每周二次氟伐他汀：80mgqd第十六頁，共二十二頁。換用非他汀類降脂藥當患者對多種類、多劑量的他汀均無法耐受時可考慮非他汀類降脂藥，使用依折麥布或考來維侖單用或連用。第十七頁，共二十二頁。試用輔酶Q10或維生素D有研究顯示，補充輔酶Q10或維生素D治療可改善肌病的病癥，但是證據(jù)不充分。第十八頁，共二十二頁。橫紋肌溶解處理住院治療靜脈水化堿化尿液血液凈化治療第十九頁，共二十二頁。他汀相關性肌病的監(jiān)測及治療方法第二十頁，共二十二頁。謝謝！第二十一頁，共二十二頁。內容總結他汀類藥物相關肌病。他汀相關肌病：尚無統(tǒng)一描述，常泛指應用他汀藥物后引起的任何肌肉疾病。在撫慰劑對照試驗中，不同他汀類藥物肌肉不適的發(fā)生率不同。特殊人群：如既往降脂治療有肌痛病癥史或肌痛家族史、曾有CK升高史等。更改他汀藥物種類必要時換用非他汀類。病癥消失，可重新使用原有低劑量他汀或其他他汀。謝謝第二十二頁，共二十二頁。小兒急腹癥

小兒急腹癥小兒急腹癥泛指需要緊急處理的各類腹部疾病,基本病理改變包括炎癥、梗阻、穿孔和出血,依原因分為不需外科手術的內科性和需外科治療的外科性兩大類。隨年齡不同而好發(fā)疾病不同,臨床表現(xiàn)無特異性,易于誤診。一病史

1、腹痛的起病方式①若患兒病前無任何癥狀而突然發(fā)作瀕死樣（暴發(fā)性）腹痛，最可能是空腔臟器之游離穿孔或血管意外。②若腹痛起病迅速--開始中度嚴重而很快惡化--考慮急性胰腺炎，腸系膜血栓形成、腸絞窄或出血性壞死性小腸炎。③漸進性起病，緩慢加重之腹痛是腹膜炎之特征，闌尾炎常是這種起病。

2、腹痛性質①持續(xù)性疼痛，多為炎性病變引起，常見有急性闌尾炎、腹膜炎、憩室炎、急性膽囊炎、內臟穿孔。②陣發(fā)性疼痛多為梗阻病變引起，常見有腸套疊、單純性腸梗阻、嵌頓性疝、膽絞痛和腎絞痛。③持續(xù)性疼痛伴陣發(fā)性加重，多為炎性病變合并梗阻引起。常見有梗阻性闌尾炎，急性胰腺炎，出血性壞死性小腸炎，絞窄性腸梗阻或膽道感染。④疼痛部位牽涉或轉移常有特殊意義，膽道痛常牽涉至右肩胛，輸尿管痛常牽涉至會陰部。急性闌尾炎常有從臍周轉移至右下腹的過程。

3、食欲不振，惡心及嘔吐食欲不振，惡心及嘔吐是急腹癥的常見癥狀。兒童此消化道癥狀較成人表現(xiàn)更為明顯，仔細分析這些癥狀的特征對獲得正確的診斷有很大價值。4、

腹瀉、便秘

在多數(shù)急腹癥病例中，腸功能有某些改變是常見的，但其變化卻是無定的。若能十分肯定患兒在24-48小時內未曾排氣排便，即有一定程度的腸梗阻。若無嘔吐及無腹脹，則腸梗阻的診斷可能性不大。腹瀉是胃腸炎的典型表現(xiàn)，但它也可是盆腔闌尾炎的一個主要癥狀。二、

體格檢查

檢查注意點

1、爭取患兒的合作。要掌握患兒的心理活動，耐心接近患兒，取得患兒的信任及合作。2、使用鎮(zhèn)靜劑。對完全不能合作的患兒，可使用鎮(zhèn)靜劑（不能使用鎮(zhèn)痛藥），待患兒安靜后檢查。3、檢查手法輕柔。檢查手法過重，常出現(xiàn)假陽性體征。檢查方法是輕柔地將手放在腹壁上，并輕輕地、緩慢地下壓，比較各部位不同的變化及病兒的反應。4、反復檢查。小兒腹部體征掌握較困難。臨床上很難肯定診斷的，為防止誤診及漏診，需反復多次檢查，反復比較，方能確定診斷。

小兒患腹痛，可按腹痛發(fā)作部位分為以下幾種類型

1、上腹正中痛：多為消化性潰瘍、急慢性胃炎、急性胰腺炎、胸膜炎、大葉性肺炎、膽道蛔蟲癥等。

2、右上腹痛：多為肝炎、膽囊炎、膽石癥、腸蛔蟲癥、膽道蛔蟲癥。

3、左上腹痛：多為脾臟創(chuàng)傷等。

小兒患腹痛，可按腹痛發(fā)作部位分為以下幾種類型4、臍周圍痛：多為腸蛔蟲癥、腸痙攣、急慢性腸炎、過敏性紫癜等。

5、右下腹痛：多為急性闌尾炎、腸系膜淋巴結炎、腸結核等。

6、左下腹痛：多為痢疾、糞便堵塞、乙狀結腸扭轉等。

7、臍部痛：多為腎盂腎炎、輸尿管結石等。

從年齡看腹痛新生兒（先天畸形多見，如腸閉鎖，胎糞梗阻，胎糞性腹膜炎，先天性巨結腸，先天性無肛。新生兒生后嘔吐，無腹脹，無胎糞——高位閉鎖。如嘔吐并腹脹但無胎糞——肛門直腸畸形，先天性巨結腸。一月左右反復嘔吐，消瘦——（不含膽汁）肥厚型幽門狹窄，（含膽汁）腸旋轉不良。從年齡看腹痛8－12月肥胖者突發(fā)哭鬧——腸套疊。2－3歲陣發(fā)哭鬧嘔吐——粘連梗阻或嵌疝。4－5歲闌尾炎，蛔蟲梗阻，膽道蛔蟲，腹外傷多見。）嬰兒腸脹氣表現(xiàn)為嬰兒突然大聲啼哭，腹部膨脹，兩拳緊捏，兩腿間及腹部蜷曲。多見于一歲內的小嬰兒，因過食奶類、糖類或腹內吞人了大量氣體產(chǎn)生腹脹而導致腹痛。腸痙攣X線檢查

為最常用的診斷方法，如立位平片有膈下積氣，應考慮消化道穿孔。有階梯狀液平面，結腸內無氣為機械性腸梗阻；腹膜脂肪線消失，腸間隙增寬為炎癥。鋇劑灌腸在腸套疊時顯示充盈缺損，鋇餐檢查食道靜脈曲張等。

B超檢查

B超具有無創(chuàng)傷、可重復、影像清晰、簡單易行的優(yōu)點，是一重要的診斷方法。B超診斷不受器官功能的影響，故對腹腔內病變能很好顯示，不影響其正確性。一些急腹癥，如肝脾腎外傷破裂以及并發(fā)癥如闌尾膿腫、美克爾憩室膿腫、腸間隙膿腫、腸套疊、卵巢囊腫扭轉等，腫物直徑在2～3CM以上者均可探及，并可在B超指示下行膿腫穿刺。但有些急腹癥不能被超聲波探及，如消化性潰瘍、腸梗阻、大量氣腹等。

CT

懷疑肝脾胰損傷時可選用，如肝破裂顯示脾斷裂像及脾周圍液體存在。急性胰腺炎表現(xiàn)胰腺腫大，炎癥浸潤及壞死所致低密度區(qū)等，但小兒脂肪少，胃腸道含氣多，不合作，易使CT出現(xiàn)假象，故在診斷小兒急腹癥時作為輔助方法選擇應用。兒內科疾病腹內疾病：急性胃炎、胃腸炎、胃及十二指腸潰瘍、腸痙攣性絞痛、腸及膽道蛔蟲癥、腸系膜淋巴結炎、急性壞死性腸炎、病毒性肝炎、先天性膽總管囊腫、各種胰腺炎、各種腹膜炎、肝膿腫、膈下膿腫、尿路感染，細菌性痢疾等。．腹外疾病呼吸系統(tǒng)疾病（上呼吸道感染、扁桃體炎、大葉性肺炎、急性胸膜炎）、心血管疾?。毙孕牧λソ?、心包炎、心肌炎）、變態(tài)反應性疾病（過敏性紫瘢、蕁麻疹、哮喘）、神經(jīng)系統(tǒng)疾（肋間神經(jīng)痛、腹型癲癇）、代謝性疾?。ǖ脱前Y、尿毒癥、卟啉?。魅静。▊?、流行性腦脊髓膜炎）以及敗血癥、帶狀皰疹、鉛中毒等兒外科疾病急性闌尾炎、胃和十二指腸潰瘍合并穿孔、機械性腸梗阻、腸套疊、腸系膜動脈栓塞、急性腸扭轉、回腸憩室炎并發(fā)穿孔，梗阻、原發(fā)性或繼發(fā)性腹膜炎、嵌頓性腹股溝疝、泌尿道結石、腎盂積水、肝破裂、脾破裂、卵巢囊腫扭轉、睪丸蒂扭轉、髂窩膿腫等。四、外科急腹癥的診斷線索

1）任何患兒急性腹痛持續(xù)6小時以上，應認為有外科情況，直至被否定為止。2）疼痛、嘔吐及發(fā)熱在許多急性腹痛中是常見的，有外科情況時疼痛常出現(xiàn)于嘔吐及發(fā)熱之前，而在非外科情況疼痛常在它們之后。3）腹部體征有明確的壓痛、肌緊張等腹膜刺激征者多為外科疾病或內科疾病引起的外科問題，需外科處理。

4）腹部外傷后出現(xiàn)的急性腹痛。5）腹部有腸型及腫塊。6）腹痛有固定的位置、固定的壓痛、固定的性質，說明組織或器官有器質性病變，多為外科疾病。嬰幼兒闌尾炎10－12歲多見，小于3歲者發(fā)病率低。易誤為上感或腸炎。因為一旦堵塞易壞疽穿孔，應早期手術。常有上感咽炎扁桃體炎腸炎史，春秋季多見，高熱惡心嘔吐腹瀉是早期最常見癥狀，多大于38度，可伴有驚厥。惡心嘔吐多在腹痛后數(shù)小時，但也有先嘔吐的，即可以嘔吐為首發(fā)癥狀，盲腸后位盆位闌尾炎多無嘔吐。頻繁嘔吐和持續(xù)腹瀉－——可以脫水酸中毒。查體方法：允許左手自由活動，醫(yī)生兩手同時按左右下腹，如果患兒左手去抓醫(yī)生右手說明有壓痛，此時左手用力按左下腹，患兒置之不理說明余腹無壓痛。查體壓痛點比**高，有腹肌緊張（如無緊張可以摸到髂動脈搏動）。嬰幼兒闌尾炎要重復檢查（就診時，查血后，入院后），三次一致，可以確認，如果有一次無壓痛，不能確診。入睡后查體比較準確，可以10％水合氯醛口服，1歲8－10ml每次，3歲12－15ml每次。查體看：淺層－腸形有無，中層－腹膜刺激征，深層－深壓痛。指檢可以在鎮(zhèn)靜劑后進行，感覺直腸右側壁有無觸痛和灼熱感。必要時腹穿。不明原因發(fā)熱，嘔吐，腹瀉，小心闌尾炎。隨診觀察很重要。可以用B超。腸套疊80％小于2歲的肥胖兒，4－10月最多，小于三月極少。男多于女，春季多。上感腹瀉高熱斷奶添加輔食病毒感染可促發(fā)。**多為憩室腫瘤息肉等?；兀ば投嘁娬?0％。少見套有闌尾套，盲腸袋套，乙－直套吻合口套。突發(fā)陣發(fā)劇痛，發(fā)作時有數(shù)分鐘（隨病程進展有變化），有間歇期，20－60分。腹痛開始后不久嘔吐早期較頻，吐乳汁－胃液－膽汁－糞水（漸近過程），病後4－6小時有便血?？杉案箟K，右下腹空虛。晚期腹脹。精神差，淡漠而不被重視。腸套疊查體：左手托右腰，右手按右側腹，雙手可捫及肉團樣腫塊。病情發(fā)展可有發(fā)熱脫水中毒休克等。套入部至直腸指檢可及?？梢烧咧笝z或開塞露使用以盡早發(fā)現(xiàn)血便。B超對腸套疊也有重要義，96.7％，銅線征，靶環(huán)征。對以休克，便血，嗜睡為主要表現(xiàn)者要小心，勿漏，特別是無痛性腸套疊。Fevre公式：1陣發(fā)腹痛加腹塊＝腸套疊2陣發(fā)腹痛加嘔吐加直腸內血便＝腸套疊3陣發(fā)腹痛加