第二十二章調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥課件

第二十二章調(diào)血脂藥與

抗動脈粥樣硬化藥

Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs

講授目錄概述第一節(jié)調(diào)血脂藥第二節(jié)抗氧化劑第三節(jié)多烯脂肪酸第四節(jié)粘多糖和多糖類復(fù)習(xí)題2動脈粥樣硬化是西方發(fā)達(dá)國家的主要死亡原因。隨著我國人民生活水平提高和飲食習(xí)慣改變，該病也成為我國主要死亡原因。動脈粥樣硬化始發(fā)兒童時期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或者中老年出現(xiàn)癥狀。概述3概述脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)4

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿總膽固醇TC概述5極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度高密度脂蛋白（HDL）濃度<正常血脂代謝紊亂概述7概述8第一節(jié)調(diào)血脂藥

一降低TC和LDL的藥物（一）他汀類

羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）lovastatin的甲基化衍生物普伐他?。╬ravastatin）美伐他汀的活性代謝產(chǎn)物氟伐他?。╢luvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）9一降低TC和LDL的藥物

HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶；他汀類化學(xué)結(jié)構(gòu)中開環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類似；

因此，可于膽固醇合成的早期階段，競爭性地抑制HMG-CoA還原酶；抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。第一節(jié)調(diào)血脂藥10【藥理作用】一）他汀類1調(diào)血脂作用及作用機(jī)制2非調(diào)血脂作用他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對LDL－C的降低作用最強(qiáng)，TC次之降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4～6周達(dá)高峰HDL－C略有升高。1改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性

2抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡

3減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小

4降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)

5抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能

6抑制血小板聚集和提高纖溶活性等第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物11第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物12【臨床應(yīng)用】1主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥3也可用于Ⅱ型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥2對于病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂合用。一）他汀類第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物13【不良反應(yīng)及注意事項】1）較少而輕，大劑量應(yīng)用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng)。2）轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高。3）偶有橫紋肌溶解癥，與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重，應(yīng)引起重視4）孕婦及有活動性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用一）他汀類第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物14二）膽汁酸結(jié)合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)，apoB也相應(yīng)降低，但HDL幾無改變。對TG和VLDL的影響較小。第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物15CH吸收肝CHCH轉(zhuǎn)化成膽汁酸【作用機(jī)制】CH7-а-羥化酶肝..

膽汁酸腸道膽汁酸重吸收考來烯胺膽汁酸腸道絡(luò)合物排出體外7-а-羥化酶活性腸膽汁酸重吸收第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂16肝CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)肝細(xì)胞表面LDL受體LDL向肝中轉(zhuǎn)移LDL清除LDL-C、TCHMG－CoA還原酶活性肝合成CH第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂17【臨床應(yīng)用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高Ch血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和VLDL的藥物配合應(yīng)用。二）膽汁酸結(jié)合樹脂第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂18【不良反應(yīng)】少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、曖氣和食欲減退等，一般在兩周后可消失，若便秘過久，應(yīng)停藥。偶可出現(xiàn)短時的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等可干擾脂溶性維生素吸收。二）膽汁酸結(jié)合樹脂第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低TC和LDL的藥物——膽汁酸結(jié)合樹脂19三）?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥甲亞油酰胺（melinamide）抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運，使血漿及組織膽固醇降低。適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥。第一節(jié)調(diào)血脂藥20二、降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)。第一節(jié)調(diào)血脂藥21（一）貝特類【作用機(jī)制】第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物

1）抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL2）增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝3）增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運4）促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），調(diào)節(jié)LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表達(dá)，降低apoCⅢ轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。22一）貝特類【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高TG血癥對III型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于Ⅱ型糖尿病的高脂蛋白血癥第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物23一）貝特類【不良反應(yīng)】

主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)。患肝膽疾病、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物24二）煙酸（nicotinicacid）

【藥理作用】降低血漿TG和VLDL，降低LP（a）

【作用機(jī)制】煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成和釋放，使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物25二）煙酸（nicotinicacid）【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實驗性動脈粥樣硬化，并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達(dá)Emax與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強(qiáng)，升高血漿HDL最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物26二）煙酸（nicotinicacid）【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL

血癥及高LP（a）血癥?！静涣挤磻?yīng)及注意事項】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物27阿西莫司（acipimox）

作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血癥外，也適用高LP（a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。第一節(jié)調(diào)血脂藥——二、降低TG及VLDL的藥物28三、降低Lp（a）的藥物

脂蛋白（a）（Lp（a））是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性。流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素。降低血漿LP（a）水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點。第一節(jié)調(diào)血脂藥29第一節(jié)調(diào)血脂藥——降低Lp（a）的藥物30第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1）氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷；已經(jīng)證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動脈粥樣硬化作用；3）具抗動脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。31第二節(jié)抗氧化劑32第二節(jié)抗氧化劑普羅布考（丙丁酚，probucol）【藥理作用】為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)（為維生素E的5-6倍），進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的清除，血漿LDL－C水平降低１０－１５％，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運清除加快。第二節(jié)抗氧化劑33第二節(jié)抗氧化劑【作用機(jī)制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1．抗氧化作用2．調(diào)血脂作用3．對動脈粥樣硬化病變的影響【臨床應(yīng)用】用于各型高Ch血癥對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程可降低冠心病發(fā)病率可使動脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖第二節(jié)抗氧化劑34第三節(jié)多烯脂肪酸

多烯脂肪酸類（Polyenoicfattyacids）又稱多不飽和脂肪酸類（PUFAs）。35第三節(jié)多烯脂肪酸n－3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid