糖尿病口服藥物

關(guān)于糖尿病口服藥物第1頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五常用口服抗糖尿病藥物的分類促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑：磺脲類降糖藥（SUs）

格列奈類（瑞格列奈、那格列奈）促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物:

雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物:α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs）：噻唑烷二酮類，雙胍類第2頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五胰島素促泌劑

通過作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果SU

臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。格列奈類

新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈第3頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五

藥名mg/片用量mg每日服藥次數(shù)半衰期小時(shí)作用時(shí)間甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924常用的磺脲類藥物第4頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五磺脲類藥物的降糖機(jī)制

胰腺內(nèi)作用機(jī)制：促使β細(xì)胞ＡＴＰ敏感的鉀離子（Ｋ+ＡＴＰ）通道關(guān)閉，是刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素的主要機(jī)制；胰腺外作用機(jī)制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。

第5頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五格列美脲的特點(diǎn)

格列美脲與受體呈“開-關(guān)”式的結(jié)合與解離胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調(diào)節(jié)

臨床研究和實(shí)踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度低于其他SU

擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性第6頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五磺脲類藥物適應(yīng)癥可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長(zhǎng)效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好第7頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五磺脲類藥物使用方法適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時(shí)）劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用第8頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五禁忌癥1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；2型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對(duì)磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。第9頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五副作用低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。體重增加其他不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對(duì)心血管系統(tǒng)的可能影響：影響缺血預(yù)適應(yīng)第10頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類受體存在的部位第11頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五

缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護(hù)的一種重要功能其生理基礎(chǔ)為心肌細(xì)胞KATP的激活，通道開放磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉β細(xì)胞膜上的KATP

對(duì)心肌細(xì)胞亦有關(guān)閉作用，不同的磺脲此種作用有差別：格列本脲抑制缺血預(yù)適應(yīng)，而格列美脲無不良影響糖尿病患者伴缺血性心臟病者應(yīng)選擇對(duì)β細(xì)胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種第12頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五磺脲類藥物原發(fā)失效指應(yīng)用SU三個(gè)月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了β細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）

第13頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五SU繼發(fā)失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個(gè)月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導(dǎo)致β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退。每年發(fā)生率約為5%～10%。第14頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五繼發(fā)失效常見原因患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯(cuò)誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些β細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病、LADA。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。治療的因素：長(zhǎng)期接觸大劑量的SU，β細(xì)胞對(duì)SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時(shí)使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。第15頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五格列奈類

Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)第16頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五作用機(jī)制

與SU類似，作用位點(diǎn)也是胰島β細(xì)胞膜的KATP，通過與SUR1的結(jié)合導(dǎo)致Kir6.2關(guān)閉，最終導(dǎo)致細(xì)胞的胞吐作用，促進(jìn)胰島素的分泌與SUR1的結(jié)合部位與SU不同，結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短，藥物吸收速度更快恢復(fù)餐后早期胰島素分泌時(shí)相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)更低。第17頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五適應(yīng)癥

正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者。第18頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五用法及用量

“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨(dú)使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。第19頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五副作用

耐受性良好，對(duì)血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。第20頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五抑制肝葡萄糖生成的藥物雙胍類藥物第21頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五作用機(jī)制

抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常第22頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五適應(yīng)癥2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對(duì)糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動(dòng)性下降，有利于血糖的控制第23頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五用法和用量初始劑量為每日三次，每次250mg。治療3-5天后空腹血糖開始下降，1至2周調(diào)整劑量。每日劑量1500mg可獲得最大降糖療效的80%-85%。國(guó)內(nèi)推薦最大劑量不超過每日2000mg，國(guó)外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大劑量每日3000mg。

第24頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療；嚴(yán)重肝病（如肝硬化）、腎功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。妊娠期婦女；年齡>65歲；進(jìn)食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。

第25頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用控制血糖

●不增加體重

●不產(chǎn)生低血糖

●

無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性

●

肝臟：降低空腹血糖

●

肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險(xiǎn)因素

●

脂質(zhì)異常

●

血凝異常

●

直接血管作用第26頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上第27頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五作用機(jī)制

可逆性（競(jìng)爭(zhēng)性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時(shí)。對(duì)葡萄糖的吸收過程沒有影響。對(duì)空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖第28頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第29頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五適應(yīng)癥空腹血糖在6.1-7.8mmol?L-1

、餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生

第30頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五用法及用量小劑量開始，逐漸加量可減少副作用。開始劑量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大劑量。一般最大劑量每天為300毫克。必須與第一口飯同時(shí)嚼碎服下。第31頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五副作用

常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨(dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。第32頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五禁忌癥炎癥性腸病血肌酐大于177μmol?L-1

（2.0mg/dl）18歲以下妊娠及哺乳者禁用第33頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZDs)第34頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)第35頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對(duì)心血管疾病的各種危險(xiǎn)因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。作用機(jī)制第36頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五噻唑烷二酮

對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響高血糖

ˉ

40-60mg/dl胰島素抵抗

25%血管作用

有益甘油三酯

ˉ

10-25%LDL的氧化

減少LDL/HDL比例

無改變LDL-C

-

5-15%sdLDL-C

減少體重-

2-5%第37頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性

=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌

(?)ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌

?第38頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五適應(yīng)癥適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。

第39頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。副作用第40頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。對(duì)心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對(duì)水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴(yán)重貧血。禁忌癥第41頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五其他研制中的新藥肝糖生成抑制劑糖異生抑制劑胰島素降解抑制劑食欲抑制劑PPARγ激動(dòng)劑，PPARα和PPARγ雙重激動(dòng)劑其他：ACE抑制劑、α受體阻滯劑、釩酸鹽及中草藥等。第42頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五a.GLP1類似物:腸促胰島素(又稱腸降血糖素)類似物.促進(jìn)胰島素分泌,抑制胰升糖素釋放代表藥物:禮來公司研制的GLP1類似物Byetta(Exenatide)b.DDP-Ⅳ抑制劑:通過抑制DPP-Ⅳ(負(fù)責(zé)降解GLP1的酶)的活性來維持體內(nèi)GLP1水平代表藥物:默克公司的Januvia(sitagliptinphosphate)和諾華公司的vildagliptin,前者已在墨西哥上市c.PPAR/雙重激動(dòng)劑:過氧化物酶體增殖物活化受體α,γ雙重激動(dòng)劑.它不但具有噻唑烷二酮類藥物減少胰島素抵抗的作用,而且還可改善脂質(zhì)代謝過程代表藥物:默克公司的Muraglitizar

主要的新型降糖藥第43頁，共50頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)55分，星期五GLP-1是腸促胰島素（又稱腸降血糖素，是一種在餐后