糖尿病治療進(jìn)展及與心血管疾病的關(guān)聯(lián)

糖尿病治療進(jìn)展及與心血管疾病的關(guān)聯(lián)第1頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五2013年9月4號(hào)JAMA:中國(guó)糖尿病患病率11.6%上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院寧光教授牽頭，在161個(gè)監(jiān)測(cè)縣（區(qū)）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)的農(nóng)二師開展，采用嚴(yán)格的多階段隨機(jī)抽樣設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制措施，收集了98658人的慢性病主要危險(xiǎn)因素、發(fā)現(xiàn)成年人群的糖尿病總體患病率估計(jì)為11.6%，診斷率只有3.4%；男性發(fā)病率為12.1%，女性為11.0%只有25.8%接受了治療，而接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當(dāng)?shù)目刂?。成年人的糖尿病前期患病率?0.1%：男性為52.1%，女性為48.1%。第2頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五心血管疾病是導(dǎo)致2型糖尿病患者

過(guò)早死亡的主要原因1.deMarcoR,etal.Cause-specificmortalityintype2diabetes.TheVeronaDiabetesStudy.DiabetesCare.1999;22(5):756-612.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010.一項(xiàng)2型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病導(dǎo)致的死亡占全因死亡的40.4%糖尿病使發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加2-4倍，使大血管病變更嚴(yán)重、更廣泛、預(yù)后更差、發(fā)病年齡更早65%的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病患者腦卒中的死亡率是非糖尿病患者的3倍在65歲以上的糖尿病患者中，大約13%有腦卒中病史，明顯高于非糖尿病人群心血管疾病是引起2型糖尿病患者死亡最重要的原因之一第3頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五MortalityofNGT，IGTandDM

(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04第4頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高對(duì)心梗危險(xiǎn)增加超過(guò)腦卒中第5頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五多項(xiàng)指南明確T2DM患者存在CV風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因4國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組III(NCEPATPIII)指南:T2DM列為MI同等的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心血管疾病預(yù)防指南:糖尿病患者與既往CHD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)2,3MI:心肌梗死CHD:冠心病Pearson,T.AHAPrimaryCVDPreventionGuidelines.Circulation.2002;106:388-391Perk,ESCCVDPreventionGuidelines.EurHeartJ2012:33;1635-1701.SmithSC.AHASecondaryCVPreventionGuidelines.2011;124:2458-2473中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南2010第6頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五2013美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南中，

重視糖尿病患者的全面管理-注重CVD風(fēng)險(xiǎn)因素的控制血糖CVD風(fēng)險(xiǎn)因素(血壓、血脂)第7頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五人類降糖藥與心血管風(fēng)險(xiǎn)的探索2004年P(guān)roACTIVE研究：吡咯列酮組vs安慰劑

無(wú)心血管獲益；心衰發(fā)生率增加ADVANCE研究：強(qiáng)化治療組(格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖方案)

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組(無(wú)格列齊特緩釋片的其他降糖方案)；大血管事件無(wú)明顯獲益；僅為血管事件獲益（腎臟病變）ACCORD研究：強(qiáng)化治療組vs標(biāo)準(zhǔn)治療組心血管風(fēng)險(xiǎn)未減少；死亡率增加2008年UKPDS研究：二甲雙胍vs.傳統(tǒng)治療

(如,單獨(dú)飲食控制)復(fù)合大血管事件，MI和全因死亡明顯獲益；卒中和周圍血管疾病無(wú)明顯獲益二甲雙胍vs.強(qiáng)化治療(如,磺脲類和胰島素)心血管事件無(wú)明顯獲益VADT研究：強(qiáng)化治療組

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組大血管事件無(wú)差別2009年2012年ORIGIN研究：甘精胰島素組

vs標(biāo)準(zhǔn)治療組Cv事件發(fā)生率沒有明顯差異SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.Holman.UKPDS10-Yearfollow-up.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.HanefeldM.

onbehalfoftheORIGINTrialInvestigators.

DiabetMed.

2012.27(2)175-80.第8頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五UKPDS:P=0.052—留給內(nèi)分泌醫(yī)生的遺憾！UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心?；颊?%)隨訪（年）30201000 3 6 9 12 15風(fēng)險(xiǎn)降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化降糖是否可獲得心血管收益？第9頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五血糖控制越來(lái)越嚴(yán)格UKPDS-7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD-6.0%新的探索—更低的血糖

--出乎意料的艱難第10頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五試驗(yàn)患者數(shù)結(jié)束時(shí)間2型糖尿病患者平均治療時(shí)間入組時(shí)的HbA1c（%）結(jié)束時(shí)的HbA1c（%）死亡率嚴(yán)重低血糖年發(fā)生率（%）常規(guī)強(qiáng)化常規(guī)強(qiáng)化ACCORDN=10251老年CV高危（62歲）病程>10年3.5+4.05.010.5Vs3.5ADVANCEN=11140老年CV高危（66歲）病程>8年5+Vs0.4VADTN=1791老年CV高危（60歲）病程平均11.5年6+101021Vs10第11頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五VADT研究的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)患者總數(shù)發(fā)生低血糖人數(shù)發(fā)生率（%）P值意識(shí)障礙標(biāo)準(zhǔn)組899798.80.01強(qiáng)化組89217820意識(shí)喪失標(biāo)準(zhǔn)組899394.30.01強(qiáng)化組8929110.2嚴(yán)重低血糖*標(biāo)準(zhǔn)組899879.70.01強(qiáng)化組89218821.1*表示既無(wú)意識(shí)障礙也無(wú)意識(shí)喪失的低血糖，有些患者則兩者皆有。第12頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五CV死亡率低血糖HbA1cHDLAgePriorEventHazardRatio(CL)4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)PValue0.010.020.01<0.01<0.01024681012第13頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五第14頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五ACCORD用藥、低血糖和體重增加A1C更低目標(biāo)值（中位數(shù)）6.4%VS7.5%使用藥物更多：更多患者聯(lián)合使用多種口服藥物更多患者使用胰島素更多患者聯(lián)合使用口服藥物和胰島素聯(lián)合服用3~5種藥物：70%VS45%77%VS55%62%VS18%治療副作用更多：嚴(yán)重低血糖體重增加10.5%VS3.5%（需要藥物治療的低血糖事件）28%VS14%（體重增加>10kg）第15頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五目錄1對(duì)CV風(fēng)險(xiǎn)的影響是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的關(guān)鍵2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性要求3尋求不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的降血糖模式和藥物4SAVOR研究結(jié)果初步解讀第16頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五HbA1c作為降糖藥批準(zhǔn)上市的有效性終點(diǎn)研究對(duì)象：CVD一般設(shè)定為研究的排除標(biāo)準(zhǔn)少數(shù)患者合并腎臟疾病初治糖尿病患者或者病程相對(duì)短心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估依據(jù)研究者報(bào)道的不良事件非中立，非盲法非計(jì)劃性的分析以往的回顧性Meta分析就是依據(jù)該方法所獲得數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)一般來(lái)源于3000-5000例樣本，且大多是非對(duì)照的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)降糖藥物上市審批改進(jìn)

2008NewGuidance之前Parks,M.ClinicalPerspectivesonFDAGuidanceforIndustry:DiabetesMellitus–EvaluatingCVRiskinNewAnti-diabeticTherapiestoTreatT2DMAvailableat:/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM209087.pdf第17頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五在2/3期試驗(yàn)建立獨(dú)立委員會(huì)以盲法前瞻性地判定心血管事件研究終點(diǎn)納入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急診血運(yùn)重建等其他終點(diǎn)

試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)符合未來(lái)薈萃分析的要求納入心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（包括疾病相對(duì)晚期、高齡、有一定程度腎功能障礙的患者）對(duì)照試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)超過(guò)通常的3-6個(gè)月，以獲得遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)（例如最短觀察2年）。降糖藥物上市審批改進(jìn)

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究準(zhǔn)備階段第18頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五研究結(jié)束2009年FDA要求申報(bào)方提交新藥的重要心血管事件發(fā)生率以評(píng)估預(yù)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。利用2/3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析設(shè)計(jì)大型研究評(píng)估安全性RR的95%CI上限結(jié)論>1.8不能批準(zhǔn)上市1.3-1.8需要進(jìn)行上市后試驗(yàn)，證明<1.3<1.3可能沒有必要進(jìn)行上市后心血管試驗(yàn)降糖藥物上市審批改進(jìn)

2008NewGuidanceU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)GuidanceforIndustryDiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf第19頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五EMA、

FDA因CV風(fēng)險(xiǎn)增加暫停某些藥物上市許可歐盟藥品管理局(EMA)暫停羅格列酮的上市許可，數(shù)據(jù)證實(shí)該藥心血管風(fēng)險(xiǎn)增加1美國(guó)藥監(jiān)局(FDA)嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，來(lái)回應(yīng)羅格列酮增加CV事件數(shù)據(jù)(如心臟病發(fā)作或卒中)2吡格列酮和羅格列酮禁用于III級(jí)、IV級(jí)充血性心力衰竭3EMApressrelease,2010FDApressrelease,2010RodbardHW.etal.EndocrPract.2009;15:540-559第20頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五FDA要求T2DM治療藥物進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)審查USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.降糖藥物研究的現(xiàn)狀:血糖水平替代終點(diǎn)強(qiáng)化降糖增加死亡風(fēng)險(xiǎn)?缺少長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)對(duì)于在規(guī)劃階段的新臨床研究建議包括：2/3期臨床研究需要對(duì)心血管死亡，MI以及

卒中進(jìn)行系統(tǒng)分析所有事件需要通過(guò)獨(dú)立評(píng)審確認(rèn)第21頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五目錄1對(duì)CV風(fēng)險(xiǎn)的影響是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的關(guān)鍵2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性要求3尋求不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的降血糖模式和藥物4SAVOR研究結(jié)果初步解讀第22頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五胰島素問(wèn)世后各種降糖藥物相繼出現(xiàn)—糖尿病治療繁盛時(shí)期的到來(lái)19561970sLate1990s1990s199720042006磺脲類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮格列奈類GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑第23頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五CHF:充血性心力衰竭CVD:心血管疾病第24頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五AACE2013對(duì)今后SU的應(yīng)用影響口服降糖藥應(yīng)用是科學(xué)還是藝術(shù)?‘是科學(xué)，更是藝術(shù)?’

SilvioE.InzucchiMD

YaleUniversitySchoolof

Medicine，USA

第25頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五難治性高血糖,難在何處?難!肥胖---刀槍不入難!低血糖---CVD風(fēng)險(xiǎn)+用藥進(jìn)退兩難難!天天面對(duì)老年病人---并發(fā)癥視為畏途

心臟病合并糖尿病者可能上述'三難'齊備第26頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五低血糖‘無(wú)處不在，無(wú)時(shí)不有’也許離你十萬(wàn)八千里

若不用降血糖藥最多離你兩星期

初次SU或胰島素低血糖----糖尿病糖尿病治療中難以避免副產(chǎn)品后果可能非常嚴(yán)重，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)高血糖

第27頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五考來(lái)維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無(wú)癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*AACE血糖控制流程圖SU…..的!號(hào)生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來(lái)維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用第28頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五2013美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南

選擇降糖治療時(shí)需要考慮的因素Attributesofmedicationsthataffecttheirchoiceinclude:riskofinducinghypoglycemia,riskofweightgain,easeofuse,cost,andsafetyimpactofkidney,heart,orliverdisease.選擇降糖藥物選擇考慮的因素包括：低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重增加風(fēng)險(xiǎn)使用方便性價(jià)格安全性(腎臟、心臟、肝臟疾病)第29頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2DiabetesForpatientsunder7.5%atentry,monotherapycaninclude1of7ofthecurrentlyavailabledrugs.However,thosethatareconsideredsaferandthereforemoredesirableare(inorderofpreference)metformin,aglucagonlikepeptide-1(GLP-1)receptoragonist,adipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitor,oranalpha-glucosidaseinhibitor.

Medicationstobeusedwithcautionincludesodium-dependentglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitors,thiazolidinediones,andsulfonylureas.第30頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五考來(lái)維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無(wú)癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*AACE血糖控制流程圖SU…..的!號(hào)生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來(lái)維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用第31頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2DiabetesAseparatealgorithmaddressesinsulintreatmentspecifically,anothernewfeature.

whattodowhenbasalinsulinfails,thenewthinkingisthatitmaybepreferabletoaddanincretin[GLP-1agonistorDPP-4inhibitor]

ratherthanprandialinsulin,althoughbothoptionsarelistedinthealgorithm.Whenyouaddtheprandialinsulin,yougetalotmorehypoglycemiaandalotmoreweightgain.第32頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五考來(lái)維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無(wú)癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*AACE血糖控制流程圖SU…..的!號(hào)生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來(lái)維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用第33頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五NewAACEAlgorithmAddressesAllAspectsofType2Diabetes

關(guān)注的焦點(diǎn)低血糖體重增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)第34頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五達(dá)標(biāo)是硬道理安全作前提優(yōu)先實(shí)現(xiàn)低血糖及體重增加風(fēng)險(xiǎn)最小化GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第35頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五低血糖和肥胖是需要認(rèn)真對(duì)付的醫(yī)生和患者都?jí)粝胗幸惶炷苷业揭粋€(gè)既能有效降血糖不誘發(fā)低血糖又能減肥的藥物第36頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五GLP-1glucosedependent

insulinandglucagonsecretion

Glucose

GlucagonWhenbloodsugarleveltonormal,glucagonlevelsthatpicksup.Whenbloodsugarleveltonormal,insulinlevelisdown.*P<0.05T2DMpatients（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********injectiontimepmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105placebo

GLP-1Insulin

2.500000From:NauckMAetal.1993;Diabetologia.Thereforethe41-744.Allrightsreserved?1993Springer-Verlag.–3015第37頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五Continuousexenatideexposure:HbA1CreductionduetosignificantreductionsinbothFPGandPPG*p<0.05.

DruckerDJ,etal.Lancet2008;372:1240–50;Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,LLC.PPGHbA1CByetta10μgBydureon2mg*–1.5–1.9–123–95**FPG–25–42ΔHbA1c(%)第38頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五GLP-1降低體重的作用機(jī)制Holst.PhysiolRev2007;87:1409–39GLP-1,胰高糖素樣肽-1胃排空胃酸分泌飽食感飽食信號(hào)能量攝入胃腸道中樞神經(jīng)系統(tǒng)第39頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五胰島素抵抗---?細(xì)胞功能衰竭的源頭

InsulindeficiencyHyper-InsulinemiaRetinopathyNephropathyNeuropathyDKA…BloodPressureObesityHyper-TGLow-HDLHyper-glycemia(IGT)MetabolicSyndromeDMInsulinResistanceObesityCVD第40頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五百泌達(dá)治療82周持續(xù)降糖減重AMIGO研究中接受艾塞那肽治療的314名患者進(jìn)入52周的開放非對(duì)照延長(zhǎng)研究，總共82周?；颊呃^續(xù)原磺脲和/或二甲雙胍的治療。BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2006Jul;8(4):436-47.第41頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五DPP4酶抑制劑針對(duì)糖尿病雙激素紊亂發(fā)病機(jī)制42傳統(tǒng)藥物(以SU為例)DPP4酶抑制劑降糖機(jī)制僅β細(xì)胞，非葡萄糖依賴α、β細(xì)胞雙重作用，葡萄糖依賴性降糖療效有效有效β細(xì)胞保護(hù)作用否，繼發(fā)性失效率高是，療效持久低血糖風(fēng)險(xiǎn)高低體重增加不增加心血管安全性可疑風(fēng)險(xiǎn)不增加CV風(fēng)險(xiǎn)特殊人群用藥老年、腎功能不全患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加老年、腎功能不全患者耐受性良好第42頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五DPP4酶抑制劑在指南中的地位明顯提升ADA-EASD共識(shí)20092010中國(guó)2型糖尿病防治指南ADA-EASD聲明20122013AACE僅用于特定

患者二線備選二線選擇一線首選歷年指南中對(duì)于DPP4酶抑制劑的推薦第43頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五DPP4酶抑制劑潛在的心血管安全作用機(jī)制FadiniCP,etal.VascularPharmacology.2011;55:10-16.SP血糖控制二甲雙胍DPP4酶抑制劑轉(zhuǎn)錄調(diào)控其他物質(zhì)例：PTHGLP-1Akt炎癥SDF-1α神經(jīng)肽NPYACEI血壓血管性水腫BNPs胰腺胃平滑肌血管保護(hù)葡萄糖攝入心肌收縮變化心肌保護(hù)心肌收縮變化MCP-1,IL-6,TNF-αeNOSEPC骨髓代謝影響內(nèi)皮細(xì)胞PTH:甲狀腺素；GLP-1:胰高糖素樣肽-1；Akt:絲氨酸；SDF-1α:基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α；NPY:神經(jīng)肽Y；SP:P物質(zhì)；eNOs:內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶；MCP-1：內(nèi)皮型-甲狀腺激素；EPC:內(nèi)皮祖細(xì)胞氧化氮合酶；IL-6:白細(xì)胞介素-6；TNF-α:腫瘤壞死因子-α；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；BNPs:心房利鈉肽第44頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五考來(lái)維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無(wú)癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*根據(jù)血糖水平?jīng)Q定治療方案------高度個(gè)體化治療的典范生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來(lái)維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用第45頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五AACE發(fā)布的2013指南

本次AACE發(fā)布的指南特色:

降糖目標(biāo)和減少心血管疾病的目標(biāo)捆綁在一起。

在選擇糖尿病藥物時(shí)，在有效降糖的前提下，需要同時(shí)兼顧降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的考慮，優(yōu)先選擇有益于減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。第46頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五

降糖治療策略的革新性轉(zhuǎn)變

幾項(xiàng)公認(rèn)的大型臨床研究均未證明嚴(yán)格血糖控制可以減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率,甚至有研究表明還增加了死亡。

總結(jié)分析：降糖治療同時(shí)伴有的低血糖和體重增加可能抵消或掩蓋了降糖治療帶來(lái)的好處。

其他原因（如研究時(shí)間不夠長(zhǎng)、研究的對(duì)象不合適等）導(dǎo)致嚴(yán)格血糖控制組增加死亡率，但是一致的看法是，減少低血糖和降低體重是降糖治療過(guò)程中兩項(xiàng)重要目標(biāo).

“降糖”、“減重”和“防治低血糖”三位一體十分重要。第47頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五

指南將腸促胰素類藥物DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑的位置大大提前。

甚至在二甲雙胍和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療失效時(shí)，將GLP-1受體激動(dòng)劑的位置提到先于多次胰島素注射的位置。

由于GLP-1受體激動(dòng)劑不產(chǎn)生低血糖且能夠減重。第48頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五對(duì)減重、心血管治療的強(qiáng)調(diào)和重視

老齡化和肥胖是糖尿病的兩個(gè)發(fā)源地。如果不從根本解決這兩個(gè)問(wèn)題，就無(wú)法改善糖尿病的心血管預(yù)后。

合并肥胖的糖尿病患者治療十分棘手，肥胖人群需要大劑量胰島素治療，可能同時(shí)使用3~5種降糖藥物。

如果有一種降糖藥物能夠有效減重，就能夠扭轉(zhuǎn)目前這種被動(dòng)的局面。

肥胖糖尿病病例降糖治療中伴有的醫(yī)源性高胰島素血癥也是造成動(dòng)脈硬化的原因。減重對(duì)于改善血脂、血壓以及胰島素水平均極其有益。

第49頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五對(duì)減重、心血管治療的強(qiáng)調(diào)和重視AACE新指南不僅將糖尿病視為高血糖，同時(shí)其也視為心血管疾病，糖尿病治療也是心血管疾病的治療。

這種理念可以使糖尿病醫(yī)生認(rèn)清糖尿病的本質(zhì)以及糖尿病的最大危害，也有助于使心血管病醫(yī)生認(rèn)識(shí)到，在使用傳統(tǒng)降壓、降脂藥物控制心血管疾病的同時(shí)，降糖藥物也能夠改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。第50頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五

該指南理念上追求完美,實(shí)踐上有突破性的變革。

由于腸促胰素類藥物價(jià)格較貴，且在中國(guó)未納入醫(yī)保，所以并非所有患者能夠接受。

傳統(tǒng)降糖藥物(盡管有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可增加體重)，但仍將被大部分患者所需，治療時(shí)需要謹(jǐn)慎使用、精細(xì)調(diào)節(jié)，更加個(gè)體化的治療。

新的治療理念并不排斥醫(yī)生熟悉的傳統(tǒng)治療方法。第51頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五糖尿病前期的管理"'ObesityManagementCanBeFirst-LineforPrediabetes'"

"Wenowhavemedicationsapprovedthatproduce6%to12%bodyweightloss.That'senoughtoreducehyperglycemiaandnormalizetheaverageprediabeticpatient,"-----Dr.AlanJ.Garber第52頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五目錄1對(duì)CV風(fēng)險(xiǎn)的影響是評(píng)價(jià)T2DM降糖藥物的關(guān)鍵2FDA對(duì)降糖藥物心血管安全性要求3尋求不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的降血糖模式和藥物4SAVOR研究結(jié)果初步解讀第53頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五類別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組研究

(NCT編號(hào))研究設(shè)計(jì)研究人群計(jì)劃樣本量預(yù)期結(jié)束DPP-4酶抑制劑沙格列汀安慰劑SAVOR-TIMI53優(yōu)效性非劣效>40歲、2型糖尿病患者HbA1c≥6.5%.心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)-確定的心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素16,5002013西格列汀OAD單藥或聯(lián)合治療±胰島素TECOS

非劣效＞50歲、2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD單藥或聯(lián)合治療±胰島素EXAMINE非劣效>18歲、2型糖尿病患者隨機(jī)分組前15-90天診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征54002015利格列汀格列美脲CAROLINA優(yōu)效性血管疾病，血管疾病相關(guān)終末器官損害，≥70歲或≥2個(gè)CV危險(xiǎn)因素60002018GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽安慰劑LEADER優(yōu)效性≥50歲；既往CV、腦血管、外周血管疾病或慢性腎衰竭、慢性心衰≥60歲、合并以上情況或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容積的安慰劑安慰劑EXSCEL

優(yōu)效性2型糖尿病患者95002017DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑

對(duì)心血管終點(diǎn)繼續(xù)探索第54頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五同時(shí)9月2號(hào)在新英格蘭雜志在線發(fā)表SAVOR研究9月2號(hào)在ESC大會(huì)公布第55頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五

沙格列汀

安慰劑特點(diǎn)

(N=8,280) (N=8,212)年齡,歲

–均值

(SD) 65.0(8.5) 65.0(8.6)

年齡≥75歲

-n(%) 1169(14.1) 1161(14.1)女性

-n(%) 2768(33.4) 2687(32.7)白種人-n(%) 6241(75.4) 6166(75.1)西班牙人種-n(%) 1778(21.5) 1763(21.5)確診的動(dòng)脈粥樣硬化患者-n(%) 6494(78.4) 6465(78.7)高血壓

-n(%) 6725(81.2) 6767(82.4)血脂異常

-n(%) 5895(71.2) 5844(71.2)既往心梗

-n(%) 3147(38.0) 3090(37.6)既往心衰

-n(%) 1056(12.8) 1049(12.8)既往冠脈血運(yùn)重建

-n(%) 3566(43.1) 3557(43.3)基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征56Yrs:years;SD:standarddeviation;BMI:body-massindexSciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.第56頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五基線臨床特征257IQR:四分位數(shù)間距SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.

沙格列汀

安慰劑

特征

(N=8,280) (N=8,212)DM病程,年

–中位時(shí)間

(IQR) 10.3(5.2-16.7) 10.3(5.3-16.6)HbA1c,%–均值

(SD) 8.0(1.4) 8.0(1.4)HbA1c–n(SD)<6.5% 590(7.3) 673(8.3)6.5%–<7.0% 1442(17.7) 1414(17.5)7.0%–<8.0% 2759(33.9) 2657(32.9)8.0%–<9.0% 1577(19.4) 1562(19.4)≥9.0% 1761(21.7) 1764(21.9)空腹血糖,mg/dL–mean(SD) 156(56) 157(57)BMI,kg/m2–mean(SD) 31.1(5.5) 31.2(5.7)

BMI≥30kg/m2–n(%) 4446(53.7) 4370(53.4)體重,kg–均值

(SD) 87.7(18.7) 88.1(19.4)

體重

>80kg–n(%) 5291(63.9) 5265(64.2)

第57頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五基線抗糖尿病和CV用藥情況58

沙格列汀

安慰劑

(N=8,280) (N=8,212)抗糖尿病藥

Metformin 5789(69.9) 5684(69.2)SU 3352(40.5) 3281(40.0)TZD 513(6.2) 465(5.7)Insulin 3448(41.6) 3384(41.2)None 343(4.1) 392(4.8)心血管藥物

Statin 6482(78.3) 6435(78.4)Aspirin 6249(75.5) 6155(75.0)ACEi 4435(53.6) 4505(54.9)ARB 2332(28.2) 2263(27.6)β-Blockers 5101(61.6) 5061(61.6)

ACEi:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB:血管緊張素受體阻斷劑;SU:磺脲類;TZD:噻唑烷二酮.SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.第58頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五主要復(fù)合終點(diǎn)–心血管死亡,心肌梗死,或卒中*2年后的K-M事件發(fā)生率.HR:危險(xiǎn)比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰劑;Saxa:沙格列汀SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.Days79838071776178367267731348554920851847安慰劑沙格列汀

82128280(%)141210864200180360540720900HR1.00;95%CI,0.89–1.12P<0.001(非劣效性終點(diǎn))P=0.99(優(yōu)效性終點(diǎn))沙格列汀:7.3%*率/100人-年

–3.7安慰劑:7.2%*率/100人-年

–3.759第59頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五

次要終點(diǎn)結(jié)果

-心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、或心衰、不穩(wěn)定型心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院*K-M事件率2年后呈現(xiàn)。CV死亡，心肌梗死，卒中和HF、UA、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建住院的復(fù)合終點(diǎn)。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.Days78437880750275396926696346024660813817安慰劑沙格列汀82128280141210864200180360540720900HR1.02;95%CI0.94-1.11P=0.66沙格列汀:12.8%*率/100人-年

–6.6安慰劑:12.4%*率/100人-年–6.5(%)第60頁(yè)，共66頁(yè)，2022年，5月20日，16點(diǎn)5分，星期五主要和次要終點(diǎn)匯總沙格列汀n(%;rate)*(N=8,280)安慰劑n(%;rate)*(N=8,212)HR(95%CI)P值非劣P值優(yōu)效主要終點(diǎn)CV死亡，心肌梗死，卒中613

(7.3;3.7)609

(7.2;3.7)1.00

(0.89-1.12)<0.00