2022年醫(yī)學(xué)專題-第二十章-抗慢性心功能不全藥

抗慢性心功能不全藥

主講(zhǔjiǎng)：董壽堂第一頁，共四十頁。慢性(mànxìng)心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病,心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血(yūxuè)，稱為CHF。第二頁，共四十頁。發(fā)病(fābìng)機(jī)理心肌收縮(shōusuō)力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心臟負(fù)荷增加：

前負(fù)荷增加后負(fù)荷增加左室舒張期順應(yīng)性減退即心臟收縮前所承受的負(fù)荷(fùhè)增加，當(dāng)超過一定限度時(shí)心肌收縮力下降以至心排血量降低。即心臟收縮排血時(shí)所承受的負(fù)荷增加。即左室舒張充盈時(shí)的擴(kuò)張能力減退。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。第三頁，共四十頁。藥物(yàowù)治療原則增強(qiáng)心肌收縮力；舒張靜脈血管及排鈉利尿減少血容量(róngliàng)，減輕心臟前負(fù)荷；舒張阻力血管，降低外周阻力，以減輕心臟后負(fù)荷。

第四頁，共四十頁。心肌病變心臟(xīnzàng)前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管(xuèguǎn)藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第五頁，共四十頁。治療(zhìliáo)CHF藥物的分類強(qiáng)心苷類地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥

噻嗪類、硝普鈉等血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等受體阻斷藥卡維地洛等其他治療CHF藥

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯(zǔzhì)藥：氨氯地平

受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺

第六頁，共四十頁。強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物(zhíwù)如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第七頁，共四十頁?！綞ffectandMechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理(shēnglǐ)特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第八頁，共四十頁。

①正性肌力作用:

心肌(xīnjī)收縮敏捷

特點(diǎn)不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量增加心輸出量1.對心臟(xīnzàng)的作用第九頁，共四十頁。 強(qiáng)心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑ C內(nèi)Na+超負(fù)荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律(jiélǜ)點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療(zhìliáo)量中毒(zhòngdú)量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease第十頁，共四十頁。1.對心臟(xīnzàng)的作用②負(fù)性心率：特點(diǎn)(tèdiǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走，降低交感神經(jīng)的活性。大量直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動(dòng)周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。第十一頁，共四十頁。1.對心臟(xīnzàng)的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力(zhānglì)↓→耗氧量↓;（3）負(fù)性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；第十二頁，共四十頁。④對心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)(chuándǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時(shí)室性心動(dòng)過速或室顫的機(jī)制）1.對心臟(xīnzàng)的作用與增加(zēngjiā)迷走神經(jīng)活性有關(guān)第十三頁，共四十頁。地高辛電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓ERP↓↓地高辛對心肌(xīnjī)電生理的作用第十四頁，共四十頁。⑤地高辛對心電圖的影響(yǐngxiǎng)治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映(fǎnyìng)浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常第十五頁，共四十頁。2.對神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性；長期應(yīng)用降低(jiàngdī)循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin可抑制RAS；強(qiáng)心苷促進(jìn)ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用第十六頁，共四十頁。3.對血管(xuèguǎn)及腎臟的作用血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接(zhíjiē)/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。第十七頁，共四十頁?！九R床(línchuánɡ)應(yīng)用】一、治療(zhìliáo)CHF：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO

①CO↑→緩解CHF時(shí)A供血不足癥狀

②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀

③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強(qiáng)心苷第十八頁，共四十頁。強(qiáng)心苷對不同(bùtónɡ)病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動(dòng)期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床(línchuánɡ)應(yīng)用】強(qiáng)心苷第十九頁，共四十頁。

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）

強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)(chuándǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓

2.心房撲動(dòng)：240-430次/分（F波）

強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動(dòng)變顫動(dòng)→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】房撲房顫fff第二十頁，共四十頁。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦(píjuàn)、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律(33%),室性心動(dòng)過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯。第二十一頁，共四十頁。〔中毒(zhòngdú)救治〕停藥?。?/p>

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；抑制(yìzhì)遲后除極③利多卡因：室性心動(dòng)過速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。第二十二頁，共四十頁。

1.明確中毒癥狀(zhèngzhuàng)，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。

排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；

鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓?！局卸?zhòngdú)預(yù)防措施】第二十三頁，共四十頁。給藥方法(fāngfǎ)經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前(mùqián)傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。第二十四頁，共四十頁。[機(jī)制]抑制(yìzhì)心肌磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力作用和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。[主要藥物(yàowù)]

米力農(nóng)、氨力農(nóng)、維司立農(nóng)左西孟坦：增加鈣敏性；擴(kuò)血管；口服易吸收非強(qiáng)心苷類正性肌力(jīlì)藥第二十五頁，共四十頁。受體激動(dòng)(jīdòng)藥

有可能增加(zēngjiā)心肌耗氧量，不作常規(guī)治療藥應(yīng)用。多巴酚丁胺（dobutamine）激動(dòng)(jīdòng)β1受體→心排出量↑，激動(dòng)β2受體→心臟后負(fù)荷↓第二十六頁，共四十頁。

異波帕胺（ibopamine）

激動(dòng)(jīdòng)β1、β2、D1、D2受體：

?心臟收縮力↑、博出量↑,

?擴(kuò)血管→外周阻力↓，

?改善腎功能→利尿，

?血漿腎素活性↓,

?NA濃度↓。第二十七頁，共四十頁。利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF： 噻嗪類 急性(jíxìng)或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯第二十八頁，共四十頁。血管(xuèguǎn)擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效(wúxiào)的頑固性心衰病人。第二十九頁，共四十頁。血管(xuèguǎn)擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓、左室舒張(shūzhāng)末壓↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。

硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。第三十頁，共四十頁。

血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量(hánliàng),恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動(dòng)力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)第三十一頁，共四十頁。ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚(féihòu)的機(jī)制

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長(shēngzhǎng)、分化、增生的調(diào)控。1、ACEIAngII細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)細(xì)胞生長增殖

第三十二頁，共四十頁。AngII受體(AT1)拮抗(jiékànɡ)藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易(bùyì)引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三十三頁，共四十頁。-R阻斷(zǔduàn)藥【作用(zuòyòng)機(jī)制】①拮抗CHF時(shí)過高的交感神經(jīng)活性

（HR、心肌收縮力、腎素分泌、RAS）②上調(diào)受體，抗心律失常③carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率?？蛇x用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）第三十四頁，共四十頁。ClinicalUses:

以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級的患者為對象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床(wòchuánɡ)的、穩(wěn)定的心衰患者。

注意：

應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到