椎體外系疾病癡呆

錐體外系疾病癡呆

概述定義

椎體外系疾病所致癡呆由不同類型椎體外系疾病癡呆組成皮質下癡呆常見類型特點：運動障礙+癡呆患病率僅次于AD、VD

病因-主要為椎體外系變性性疾病路易體癡呆(Lewybodydementia，LBD)帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasewithdementia,PDD)進行性核上性麻痹(PSP)亨廷頓?。℉D）肝豆狀核變性（Wilsondisease,WD）多系統(tǒng)萎縮(MSA)蒼白球黑質色素變性皮層基底節(jié)變性原發(fā)性基底節(jié)鈣化脊髓小腦變性

解剖學及生理學椎體外系:

椎體系以外所有運動神經核及運動神經傳導束前庭及小腦系統(tǒng)

基底神經節(jié)由5部分組成：

紋狀體（尾狀核及殼核）蒼白球外側部

Gpi-SNr復合體（蒼白球內側部及黑質網狀部）黑質致密部丘腦底核（Luys核）

基底神經節(jié)

癡呆有關主要纖維聯(lián)系皮質-皮質下系統(tǒng)大腦皮質(額葉)-紋狀體-Gpi-SNr復合體

-丘腦-皮質(額葉)環(huán)路大腦皮質(額葉)-紋狀體-蒼白球外側部-丘腦底

核-Gpi-SNr復合體-丘腦-皮質(額葉)

環(huán)皮質性癡呆皮質性癡呆特征病變部位：大腦皮質（AD、FTD）記憶障礙、失語、失認、失用、失算及概括能力受損視空間功能障礙情感變化：抑郁、躁狂和淡漠運動功能：晚期前可正常

皮質下癡呆皮質下癡呆特征病變部位：皮質下結構認知緩慢和損毀、健忘運動障礙：運動遲緩、不自主運動、肌張力改變情感變化：抑郁、躁狂和淡漠言語減慢

AD與錐體外系癥狀、體征關系

運動障礙可出現(xiàn)于AD晚期

少數(shù)AD早期出現(xiàn)肌張力增高NlNCDS-ADRDA標準：

早期出現(xiàn)步態(tài)改變不支持AD有錐體外系綜合征則應懷疑AD診斷

PD、PSP、紋狀體黑質變性、

皮層基底節(jié)變性、LBD、MSAAD與錐體外系癥狀、體征關系皮層性Lewy體病是AD變異型還是另一種病？

部分AD可出現(xiàn)錐體外系體征早期出現(xiàn)錐體外系體征者，為皮質下癡呆的特征，大多提示非AD癡呆，應注意鑒別

皮質下癡呆的原因

變性性

PD、LBD、PSP、HD、WD、MSA、丘腦變性并癡呆、原發(fā)性基底節(jié)鈣化、脊髓小腦變性、進行性成人起病共濟失調血管性

多梗塞性癡呆、腔隙狀態(tài)、丘腦梗塞

皮質下白質腦病(Binswangerdisease)皮質下癡呆的原因

精神病性

抑郁障礙外傷性

拳擊家癡呆感染性

艾滋病-癡呆復合其他原因

正壓腦積水癡呆診斷標準獲得性、持續(xù)性智能損害綜合征衰退到一定程度并引起社會生活與職業(yè)功能困難包括以下至少三項精神活動受損:

語言、記憶、視空間技能、情感、人格和

其它認知功能（如計算力、抽象判斷力持續(xù)數(shù)月或半年以上

路易體癡呆Lewybodydementia,LBD概述皮層下核和大腦皮質中有路易小體所致目前認為LBD是第二位常見的老年人癡呆

（約占老年期癡呆的20%）部分學者認為LBD是AD的特殊類型LBD主要特點:

★男性多于女性

★波動性認知損害

累及注意、記憶和高級皮質功能

★視空間注意缺損突出

★帕金森綜合癥病理Lewy小體:嗜酸性神經細胞內包涵體部位:腦干、黑質、藍斑、皮層下核

及Meynert基底前核形狀:致密、均質、圍以空帶、形狀多變

腦干以圓型為多

皮層多為小圓形或腎形,很少有核心，

見于皮層深層細胞，尤其是邊緣系Ubiquitin免疫組化染色敏感可伴少量彌漫斑，但幾無神經纖維纏結

病生與AD相比:

DLB新皮層的膽堿能活性

毒菌堿樣受體保存較好認知損害及視聽幻覺——與中樞膽堿能有關

腦干膽堿能缺陷引起——快動眼期睡眠障礙診斷標準

波動性認知損害，累及記憶和高級皮質功能

(如語言、視空間功能、運用技巧)

特征:

發(fā)作性意識錯亂(如譫妄)和清醒期

——呈波動性

用認知量表或日常生活能力檢測可確定

診斷標準

至少有以下特點之一

（1）視和(或)聽幻覺，視幻覺為著,常伴繼發(fā)偏

執(zhí)錯覺

（2）輕度自發(fā)的錐體外系體征或神經安定劑敏

感綜合征→對神經安定劑標準劑量出現(xiàn)加重反應

（3）找不到原因反復跌倒和(或)短暫意識模糊

或喪失

診斷標準波動癥狀模式可持續(xù)較長時間(幾周至幾月)

但與譫忘不同（瞻妄不可能永久持續(xù)）病情進行性發(fā)展，常迅速達到嚴重晚期癡呆

用適當觀察和檢查排除由于其他軀體疾病引起的波動性認知改變

既往沒有明確卒中史，腦影象學亦無腦缺血性損害或結構性損害依據

診斷標準鑒于PDD和DLB在臨床表現(xiàn)和病理改變上有很大相似性2005年DLB診斷標準規(guī)定：當癡呆先于帕金森或與DLB同時出現(xiàn)時考慮—DLB當確診PD后出現(xiàn)癡呆時應診斷—PDD在不需要區(qū)別時的臨床研究中歸于路易體病必須區(qū)別PDD和DLB研究時，可采用1年這一標準即：PD起病一年出現(xiàn)癡呆診斷為——DLB，一年后考慮——PDD治療慎用抗精神病藥

DLB對精神安定劑及抗精神病藥敏感

加重錐外系癥狀、導致嚴重心血管副反應

如低血壓或體位性低血壓，甚至致命，慎用！膽堿酯酶抑制劑（ChEI）治療有效

DLB有明顯中樞膽堿能系統(tǒng)功能障礙

邊緣系統(tǒng)BchE活性、Ach認知及精神障礙

艾斯能、多奈哌齊、哈伯因等可選用

乙酰膽堿酯酶抑制劑（ACEI）ACH促進學習的神經遞質，ACHI突觸ACH

他克林(tacrine):93年，選擇性差，肝毒性大，

少用安理申（Donepezil)：96年，選擇性強，肝毒性

小，5-10mg/d，副作用：GI石衫堿甲（哈伯因）：94年，植物提取，選擇性

ACEI，200ugbid加蘭他敏：87年用于治療AD，對VD效差。艾斯能（Exelon)：97年，高選擇性,

ACEI，BuchEI雙重抑制,起始劑量1.5mgbid，

一月后漸加量，3-12（我國3-9）mg/d，

副作用：GI

維生素EVit.E可保護不飽和脂肪酸

↓自由基的產生和作用

↓TXA2,↓血小板聚集

↓動脈粥樣硬化

↓血脂；穩(wěn)定細胞膜用法：Vit.E50mg-100mgtid帕金森病性癡呆

Parkinson’sdiseasewith

dementia,PDD概述PDD發(fā)生率各家報道不同

診斷標準不同所致3%-93%，

一般為35%-55%PD發(fā)生PDD各種抗帕金森病藥物長期應用

PDDPD70歲以后并發(fā)癡呆

PD與AD的關系AD與PD同時發(fā)生

癡呆發(fā)生閾值PD患AD的可能性

PDD與DLB的關系:PDD與DLB的病理及臨床特征大部分相同

均與Lewy氏體有關均與紋狀體進行性多巴胺能缺陷有關均與皮質膽堿能缺陷有關多種癥狀上重疊，尤其是椎體外系癥狀從神經變性及癥狀學角度而言，PD與DLB是同一類疾病

PD起病一年出現(xiàn)癡呆診斷為DLB，一年后考慮PDD病理主要病變部位：黑質及黑質紋狀體通路,黑質致密帶受損最著，黑質、蒼白球、紋狀體(尾狀核及殼核)，此外藍斑、丘腦

底核、中腦、丘腦下部、迷走神經背核、交感神經節(jié)、中

縫核、導水管周圍及第三腦室周圍灰質、大腦皮層廣泛性腦萎縮：尤以前額葉、顳葉為著

PD伴癡呆較PD不伴癡呆腦萎縮明顯病變部位有明顯神經細胞缺失，伴不同程度神經膠質增生黑質細胞及藍斑細胞中色素明顯減少或消失，PD黑質細胞減少高達70%~80%殘留神經元胞漿中出現(xiàn)嗜酸性包涵體

Lewy小體

PD神經病理學表現(xiàn)分成二組

伴癡呆：

大腦組織有AD樣病理改變，大腦皮

質Lewy氏小體廣泛，Meynert細胞脫失不伴癡呆：

AD樣病理改變少，Lewy氏體，局限于

間腦、腦干，Meynert細胞無明顯脫失PDD發(fā)生的可能機制中樞DA、Ach、NA缺乏

伴AD樣病理改變

PDD的精神癥狀主要與DA能缺失有關帕金森病癡呆性質

皮質下癡呆？皮質性？

PD智能障礙起源于大腦皮質，特別是雙側額葉

帕金森病癡呆臨床特點

智能障礙

抽象思維能力，思維緩慢，洞察力及判斷力差理解和概括能力障礙，對事物的異同缺乏比較分析言語表達及接受事物能力、學習及綜合能力，始動性差

帕金森病癡呆臨床特點

視覺空間技能障礙長時間視覺記憶視覺運動速度視覺分析綜合能力

視覺運動協(xié)調能力和抽象空間結合技能帕金森病癡呆臨床特點

記憶障礙

語言記憶即長時記憶下降非語言記憶即短時記憶下降邏輯記憶受損瞬時記憶及銘記過程受損計算力障礙，集中注意力差、記憶力心算障礙帕金森病癡呆臨床特點

語言改變自發(fā)語言緩慢、言語低微和信息容量病初語言中頓和猶豫，構音障礙

最終言語完全不清，不能理解皮質性損害常見的命名、理解、

復述、閱讀、書寫障礙及失用少見

帕金森病癡呆臨床特點

WAIS測驗

操作IQ（PIQ）<語言IQ（VIQ）數(shù)字符號、木塊圖、圖形拼湊分低

知覺和運動機能協(xié)調障礙所致

而非肌強直、運動遲緩等所致帕金森病癡呆臨床特點

抑郁癥狀PD約40%~60%出現(xiàn)抑郁無明顯誘因，隱襲發(fā)展，易被忽略,治療主動性差部分PD無抑郁，而呈現(xiàn)易激惹現(xiàn)象其他精神癥狀PD本身及抗PD藥物均可出現(xiàn)

幻覺、錯覺、諧妄、妄想等實驗室檢查

頭顱CT：正常范圍，不同程度腦萎縮

腦室可有不同程度的擴大MRI：部分黑質致密帶變窄或呈低密度影視、聽誘發(fā)電位：部分PD潛伏期延長

近30%患者P300潛伏期延長SPECT：發(fā)現(xiàn)皮層和基底神經節(jié)腦血流量PET：發(fā)現(xiàn)腦內基底節(jié)糖代謝或氧代謝

PDD大腦皮質代謝尤以前額葉皮質診斷當確診PD后出現(xiàn)癡呆時應診斷→PDDPD起病一年出現(xiàn)癡呆診斷為→DLBPD起病一年后考慮→PDD治療藥物治療原則

以最小劑量達到最佳療效

從小劑量開始，逐漸增加劑量

不應盲目加用別種藥物

不宜突然停藥一、增加多巴胺能的傳遞

(一)增加突觸多巴胺(DA)的濃度

1.左旋多巴替代治療

多巴胺不易透過血腦屏障

其前體左旋多巴能透過血腦屏障

左旋多巴脫羧后即為多巴胺

左旋多巴（L-DA）：可通過血腦屏障在黑質細胞內脫羧形成DA而起效治療PD的原首選藥物對少動和強直效佳小劑量始，125mgtid，4-5天250mg/d，

1.5~4g/天維持,個體化劑量用藥期間禁用VitB6（L-DA腦外脫羧輔酶）

L-DA腦外脫羧DA，L-DA腦

L-DA藥效，外周副作用安定、酚噻嗪類、氟哌啶醇、利血平對抗L-DA，

慎用或不用副作用：GI，體位性低血壓，心律不齊，BUN

中樞副作用：不寧、失眠、幻覺、妄想、異動癥

常用復方左旋多巴:

1)美多巴(Madopa)(左旋多巴+卞絲肼)

L-DA與卞絲肼比為4:1

劑型：“125mg”和“250mg”兩種

自62.5mg~125mg/次，bid，最大用量

1500mg/d，隔周加125mg

個體化劑量，維持量375-500mg/d

2)息寧(Sinemet)(左旋多巴+卡比多巴)

劑型:10/100、25/l00、25/250

劑量及用法同美多巴左旋多巴治療中的問題左旋多巴制劑治療的禁忌癥

嚴重心衰、精神病、窄角青光眼、胃潰瘍、

控制不良的糖尿病、體位性低血壓、癲癇、

心律失常、血液病、藥過敏者、孕婦等

周圍副作用

GI、心血管、轉氨酶

復方L-DA較少

中樞副作用

遠期，運動功能波動(劑末現(xiàn)象、開關現(xiàn)象、

劑量高峰多動、晨僵等)、睡眠障礙、精神癥運動功能波動治療機制：

長期服L-DA腦長期暴露L-DA，濃度突然漲落與病情進展及嚴重程度有關類型劑末現(xiàn)象：服藥有效時間縮短，服藥前1-2h癥狀惡化再服藥癥狀好轉，可預知可能與——血漿L-DA濃度有關開關現(xiàn)象：狀波動，“開”時相PD癥狀減弱，伴多動；

“關”時相癥狀加重，不能預知，與藥物劑量無關，

可能與——受體敏感度有關劑量高峰多動癥：用藥2-3h后，可能與用藥過量或受

體超敏有關，不能預知晨僵：與L-DA有關

運動功能波動治療

L-DA控釋片：美巴多緩釋劑和息寧控釋劑

L-DA峰濃度，用藥次數(shù)

治療窗內血漿L-DA濃度時間短期內(兩周內)使用氟西丁

可改善運動波動而不加劇原有PD癥狀

短期藥物休假(停L-DA7~10天后再從小劑量開始）

聯(lián)合用藥：L-DA+多巴胺受體激動劑

精神癥狀的治療

丙咪嗪、麥普替林、阿米替林

小劑量奧氮平-首選(二)增加DA的釋放

金剛烷胺

(抗病毒藥)加強突觸前合成與釋放多巴胺藥效衰減較快，用于較輕病例單一短程治療/與膽堿能藥物或L-DA合用l00mg，bid/tid，老人劑量<200mg/d停藥后有反跳或戒斷現(xiàn)象副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、

下肢網狀青斑

(三)阻斷DA的重吸收Fricyclics、Bupropion等

PD療效一般，但對PD伴隨抑郁有一定療效

(四)抑制DA的降解

單胺氧化酶B抑制劑(MAOI-B)

左旋丙炔苯丙胺(L-dermyl，Selegiline)選擇性MAO阻斷自由基生成及阻斷外源性神經毒素MPTP

氧化成MPP+，保護多巴胺神經元

能選擇性抑制DA降解成HVA，增加DA的蓄積

兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑(COMTI)

選擇性抑制DA降解Tolocapone、Entacapone恩他卡朋<抗震顫麻痹藥>與L-DA合用，不宜加用MAOI-B及MAOI-A類藥

(五)DA受體激動劑的應用

DA受體主要為D1型和D2型

對PD治療主要與激活D2受體有關

(1)溴隱亭（Parlodel）作用機制：

①直接刺激D2受體，對D1受體也有影響

②不依賴突觸前酶把L-DA轉化為DA

③血漿中半衰期長，與L-DA合用效佳

④降低血漿中兒茶酚胺濃度多與左旋多巴聯(lián)合使用自0.625mg/天始，漸增至維持量10-40mg/天強直、震顫，異動癥，可抗抑郁

(2)協(xié)良行(Pergolide)

同時激動DA的D1和D2受體

療效優(yōu)于Parlodel

lmgPergolide相當于l0mgParlodel

0.05mg/日起始，隨后3~7天0.05mg/天可達1.5mg/日

(3)泰舒達緩釋片(TrastalS.R.)

激動DAD2和D3受體

主要對震顫有效

(4)麥角乙脲(Lisuride

激動D2受體，拮抗D1受體（5）新合成DA激動劑

長效DA激動劑，血漿半衰期72小時

Ropinirole，Terguride，Talipexole

二、抗膽堿能藥物治療

PD紋狀體DA含量，膽堿能功能

抗膽堿能藥物糾正DA與Ach失衡

PD早期使用，可部分改善癥狀

常用藥物安坦(Atane)

中樞抗膽堿強，周圍抗膽堿弱

2-4m/次，tid，年老者劑量偏小開馬君(Kemadrin)

中樞抗膽堿能藥，較強興奮大腦作用

用于伴遲鈍、憂郁PD

2.5mg/次，tid，20-30mg/日苯甲托品(Cogentin)

抗膽堿、抗組胺及肌松作用，肌強直

2mg/次，bid~qid環(huán)戊丙醇(Cyerimine)

化學結構及作用與安坦相似

抗膽堿能藥物副作用

口干、眼花、便秘、排尿困難

青光眼及前列腺肥大者禁用

抑制中樞Ach記憶及認知

三、帕金森病合并癡呆的治療

隨PD癥狀好轉，癡呆亦好轉，但不平行

抗PD藥對認知功能改善無直接關系

ChEI對PDD有效，如卡巴拉汀（Rivastigmine,Exelon）、多奈哌齊（安理申）、哈伯因等

四、帕金森病合并抑郁的治療

抗PD藥物+抗抑郁藥

注意藥物與機體Ach能神經及DA能神經受體關系

部分DA受體激動劑有進行性核上性麻痹

ProgressiveSupernuclearPalsy,PSP概述1964年提出新的神經變性疾病PD診斷主要鑒別診斷之一主要特點：

帕金森病癥狀群

垂直性凝視麻痹

明顯的平衡障礙

伴左旋多巴反應差易誤診為PD、PDS，甚至精神性疾病流行病學

欠缺

約為PD患病率1/l00

起病平均年齡為62-63歲

50歲以前起病<5%，PD50歲以前起病>25%

性別比例與PD相似，約男:女=1.3:1

病因學

迄今不清

危險因素

生活在農村、殺蟲劑、飲用井水、接觸有機溶劑神經病理學

大體病理

中腦、橋腦背蓋明顯萎縮，大腦萎縮較輕

黑質變化類似PD，顏色變白顯微結構：有別于AD

神經元纖維纏結中有直和扭曲微絲

神經元纖維纏結在中央前回最豐富

不與彌漫性b-淀粉樣沉積相關病變損害的分布

主要:下丘腦核、黑質、蒼白球等

其次:無名區(qū)、前區(qū)、導水管周圍黑質、藍斑以及3,4,5,6,7,12對顱神經核、中縫核、齒壯核等

PD黑質損害主要局限腹側，PSP損害整個黑質

與PD相似，PSP紋狀體完整神經生化學

(1)膽堿能損害

廣泛膽堿能神經核破壞

與PD和AD類似：

在Meynert基底核有神經元的缺失

與PD和AD不同：

*PSP基底節(jié)膽堿能神經嚴重破壞，而皮層損害較輕

*PSP包括其他大的膽堿能核團損壞

中間縱束前端的中介核E-W核

軀干、頭部運動與眼球的凝視運動

*PSP腦脊液中神經肽Y---PSP中間神經元破壞

紋狀體多巴胺膽堿能神經元破壞：

腦干及其皮層下神經核的廣泛受損

多巴類藥物反應差

神經生化學

(2)多巴胺能的損壞

尾狀核和殼核DA

(80%-90%)有直接關系紋狀體多巴胺受體D2活性PD尾狀核攝入量中度，殼核攝入量

PSP這兩個部位攝入量

(3)鐵和自由基

鐵離子變性臨床表現(xiàn)

與PD共同特點:

運動減慢、鉛管樣肌強直

面具臉、發(fā)音弱、平衡障礙嚴重PSP伴垂直性眼球凝視障礙

面部肌肉肌張力障礙和強直型的收縮

痙攣性構音障礙、明顯的吞咽困難姿勢不穩(wěn)與PD其他表現(xiàn)不相稱

中軸肌肉強直與四肢肌強直不相稱，

病人常有直立或向后屈的姿勢

臨床表現(xiàn)與PD區(qū)別重要特點

對多巴類藥物反應較差，

缺乏靜止性震顫

雙側對稱性起病與帕金森綜合征鑒別

早期表現(xiàn)出姿勢不平衡(65%-90%)

特征性向下凝視麻痹相當多PSP未被診斷病情的進展迅速臨床特點

(一)認知功能障礙

早中期，癡呆比率為60%，后期高達80%智能障礙較輕，行為和認知障礙屬皮質下癡呆特征

(1)認知緩慢(信息處理減慢)

(2)額葉機能的測驗顯著障礙(執(zhí)行障礙)

(3)記憶和機械性的機能，如語言和操作相對保留

臨床特點（二）額葉功能的障礙

注意力、抽象思維及推理能力