第14章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答幻燈片

固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的應(yīng)答(第14章，P119)[目的要求]1.掌握單核巨噬細(xì)胞的識(shí)別受體(PRR、調(diào)理性受體)及相應(yīng)配體(PAMP)；2.掌握單核巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能；3.掌握NK細(xì)胞的特征、殺傷靶細(xì)胞機(jī)制及功能；4.掌握NK細(xì)胞的受體及其對(duì)殺傷作用的調(diào)節(jié)；5.熟悉屏障結(jié)構(gòu)、固有免疫分子的功能；6.熟悉固有免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)系；7.熟悉固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。非特異免疫應(yīng)答(天然免疫應(yīng)答/固有免疫應(yīng)答)特異免疫應(yīng)答(獲得性免疫應(yīng)答/適應(yīng)性免疫應(yīng)答)6-10天抗原性異物生來即有，泛特異性，無記憶性后天獲得，高度抗原特異性，免疫記憶機(jī)體:應(yīng)答Response固有免疫系統(tǒng)固有免疫系統(tǒng)(innateimmunesystem)——是生物體在長期種系進(jìn)化過程中逐漸形成的天然免疫體系，主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。▽組織屏障▽固有免疫細(xì)胞▽固有免疫分子體內(nèi)屏障：血-腦屏障阻擋血液中的病原體進(jìn)入腦組織和腦室。軟腦膜脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁包在壁外的星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部屏障:血-胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。二、固有免疫細(xì)胞及其作用▽吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞▽淋巴細(xì)胞：NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、

NKT細(xì)胞▽樹突狀細(xì)胞▽肥大細(xì)胞▽嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞外周血中各種白細(xì)胞的比例免疫細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)百分比(%)中性粒細(xì)胞60-70淋巴細(xì)胞20-35單核細(xì)胞3-8嗜酸性粒細(xì)胞1-3嗜堿性粒細(xì)胞0.2樹突細(xì)胞0.1-1(一)模式識(shí)別受體和病原相關(guān)模式分子A.概念PRR----是指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞膜表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。(patternrecognitionreceptor,PRR)

B.種類主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體。

1.模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體a.甘露糖受體(mannosereceptor,MR)

b.清道夫受體(scavengerreceptor,SR)

能識(shí)別細(xì)菌、真菌等細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基。可識(shí)別G-菌脂多糖(LPS)、G+菌磷壁酸、衰老細(xì)胞表面的乙酰化低密度脂蛋白、凋亡細(xì)胞重要標(biāo)志——磷脂酰絲氨酸。

c.Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)人類TLR有(TLR1-11)，表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞表面的有TLR2和TLR4。

TLR2識(shí)別的配體:G+菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和分枝桿菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。TLR4識(shí)別的配體:G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、HSP60等。2.病原相關(guān)模式分子A.概念PAMP----即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是指某些病原體及其產(chǎn)物所共有的、高度保守的、可被模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別結(jié)合的特定分子。(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)B.種類G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖，細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA和病毒RNA等。C.特點(diǎn)PAMP通常只在病原微生物分布,而不存在于宿主細(xì)胞表面,是病原體及其產(chǎn)物所共有的、高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)；是固有免疫泛特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)。(二)吞噬細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞----大吞噬細(xì)胞

中性粒細(xì)胞----小吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞(neutrophil)血液中:單核細(xì)胞(monocytes)

組織器官中:巨噬細(xì)胞(macrophages,)

血液中的小吞噬細(xì)胞,具有強(qiáng)大的吞噬、殺菌能力，是非特異性免疫的重要組成部分。肝臟—庫普弗細(xì)胞；CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)—小膠質(zhì)細(xì)胞；骨—破骨細(xì)胞；肺—塵細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞1.巨噬細(xì)胞(1)巨噬細(xì)胞表面受體①模式識(shí)別受體(PRR)PRR——PAMP：介導(dǎo)對(duì)病原體的吞噬②調(diào)理性受體(FcR,C3bR,C4bR)非調(diào)理性受體③細(xì)胞因子受體(MCP-1R,,IFN-r受體)調(diào)理性受體Fc受體(FcR)IgGFc受體介導(dǎo)的調(diào)理作用補(bǔ)體受體介導(dǎo)的調(diào)理作用補(bǔ)體受體(CR)(2)巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能1)殺傷清除病原體；3)參與炎癥反應(yīng)；4)加工、提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；2)殺傷靶細(xì)胞；5)免疫調(diào)節(jié)作用。1)殺傷清除病原體①氧依賴性殺菌系統(tǒng)A.反應(yīng)性氧中間物(ROI):O2-,OH-,H2O2和1O2等。

②氧非依賴殺菌系統(tǒng)B.反應(yīng)性氮中間物(RNI):NO吞噬體:酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素等2)殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞

▽巨噬細(xì)胞是專職抗原處理及提呈細(xì)胞3)加工、提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子復(fù)合物→CD4+▽內(nèi)源性抗原→抗原肽-MHCI分子復(fù)合物→CD8+▽經(jīng)膜融合使溶酶體內(nèi)容物直接進(jìn)入靶細(xì)胞；▽直接釋放蛋白水解酶、溶細(xì)胞素和TNF-等殺傷靶細(xì)胞；▽ADCC效應(yīng)。感染局部產(chǎn)生巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP-1/)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)募集、活化；活化進(jìn)一步分泌（MIP-1/)、MCP-1、IL-8、IL-1促炎因子(直接引起炎癥)4)參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)趨化因子5)免疫調(diào)節(jié)作用INF-r、IL-12、IL-18，促進(jìn)Th1分化；IL-10抑制M、NK活化，下調(diào)APC表達(dá)MHCII類分子和B7分子。INF-r可上調(diào)APC表達(dá)MHC分子，促進(jìn)抗原提呈；活化巨噬細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié):2.中性粒細(xì)胞(neutrophil)▽中性粒細(xì)胞(即血液中的小吞噬細(xì)胞），占血液白細(xì)胞總數(shù)的60%~70%,產(chǎn)生快,存活期短(2~3天)。▽溶酶體中含有髓過氧化物酶、堿(酸)性磷酸酶、溶菌酶、防御素等——具有強(qiáng)大殺菌能力。▽表達(dá)多種趨化因子受體(IL-8R)、PRR、調(diào)理性受體——具有很強(qiáng)的趨化和吞噬能力，可迅速穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，吞噬殺傷病原體(包括調(diào)理、ADCC)。

(三)自然殺傷細(xì)胞

(naturalkillercell,NK細(xì)胞)1.概述

▽NK細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞。▽是不同于T、B細(xì)胞的第三類淋巴細(xì)胞，它們不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，在其胞漿內(nèi)有許多嗜苯胺顆粒，故又稱為大顆粒淋巴細(xì)胞。▽NK細(xì)胞無須抗原預(yù)先致敏即可直接殺傷某些靶細(xì)胞。immediateeffect將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。ANKcellattachedtoatargetcell(TC)(1)穿孔素/顆粒酶作用途徑2.NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制(2)Fas和FasL作用途徑

(3)TNF-α與TNFR-I作用途徑FasL/Fas(CD95)→caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)→靶細(xì)胞凋亡TNF-α/TNFR-I→caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)→靶細(xì)胞凋亡——與CTL殺傷機(jī)制相同，無特異，但有ADCC作用3.NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體(1)識(shí)別HLA-I類分子的活化受體或抑制性受體

NK細(xì)胞可殺傷病毒感染細(xì)胞和突變的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)宿主正常組織細(xì)胞一般無細(xì)胞毒作用，即具有識(shí)別正常自身組織細(xì)胞和體內(nèi)異常組織細(xì)胞的能力。NK細(xì)胞受體：殺傷細(xì)胞活化受體

+殺傷細(xì)胞抑制受體

(2)識(shí)別非HLA-I類分子的活化性受體①識(shí)別配體：組織細(xì)胞表面的HLA-I類分子。(1)識(shí)別HLA-I類分子的NK細(xì)胞受體

②按結(jié)構(gòu)分類：

A.殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR)B.殺傷細(xì)胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor,KLR)

A.殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)如KIR2D、KIR3D，屬Ig超家族成員，為跨膜糖蛋白，其胞外段可識(shí)別自身HLAI類分子。根據(jù)其胞內(nèi)段是ITAM或ITIM，從而發(fā)揮活化或抑制作用。

B.殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(KLR)

如CD94/NKG2A、CD94/NKG2C，屬C型凝集素家族，胞外段可識(shí)別自身HLAI類分子。根據(jù)其胞內(nèi)段是ITAM或ITIM，從而發(fā)揮活化或抑制作用。①識(shí)別配體:(2)識(shí)別非HLA-I類分子的活化性受體某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞表面異?；蚋弑磉_(dá)，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或低表達(dá)的膜分子。

②功能：活化性受體

NK細(xì)胞可通過此類殺傷活化受體選擇性殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，而對(duì)正常組織細(xì)胞不起作用。

③識(shí)別非HLAI類分子的活化性受體舉例A.NKG2D----MICA/B

MIC

A/B是一種HLAI類樣分子，但不是MHCI類分子，其主要表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，而在正常組織細(xì)胞表面水平很低或缺失。MHCI類鏈相關(guān)分子(MHCclassIchain-relatedmoleculesA/B,MICA/B)B.自然細(xì)胞毒性受體

(naturalcytotoxicityreceptors,NCR)

NCR為NK細(xì)胞特有標(biāo)志，也是NK細(xì)胞表面主要的活化受體。其配體目前還不清楚。a.NKp46、NKp30----表達(dá)于不同分化階段的NK細(xì)胞表面；

NCR包括：b.NKp44----是活化NK細(xì)胞的特有標(biāo)志。4.NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)

A.生理?xiàng)l件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即NK細(xì)胞的抑制性受體識(shí)別自身組織細(xì)胞表面HLA-I類分子后，可啟動(dòng)抑制性信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常細(xì)胞。B.病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLA-I類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化，進(jìn)而對(duì)病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

(1)殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞5.NK細(xì)胞的功能(2)介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)

(3)免疫調(diào)節(jié)作用NK殺傷靶細(xì)胞NK靶細(xì)胞(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)ADCC——IgG的Fab特異性結(jié)合靶細(xì)胞(病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞)表面的抗原表位，其Fc段與殺傷細(xì)胞(如NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等)表面的Fc受體結(jié)合，抗體作為橋梁，介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞。

1.嗜堿性粒細(xì)胞(basophil)和肥大細(xì)胞(mastocyte)嗜堿性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)0.2%肥大細(xì)胞則存在于黏膜和結(jié)締組織中，而不存在于血循環(huán)中嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞(四)其他固有免疫細(xì)胞細(xì)胞胞質(zhì)中均有嗜堿性顆粒均表達(dá)高親和力IgEFc受體(FcεRI)肝素、組胺和過敏性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等I型超敏反應(yīng)

2.嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil)占血液白細(xì)胞總數(shù)的1%-3%胞漿內(nèi)含粗大的嗜酸性顆粒具有趨化作用和一定的吞噬殺菌能力(抗寄生蟲免疫)；具有阻抑炎癥反應(yīng)的作用生物學(xué)作用:釋放組胺酶和芳基硫酸酯酶等，滅活肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺和白三烯

三、固有免疫分子及其主要作用▽補(bǔ)體系統(tǒng)▽細(xì)胞因子▽抗菌肽及酶類物質(zhì)1.補(bǔ)體系統(tǒng)▽感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時(shí)，通過旁路途徑和MBL途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生溶菌或溶細(xì)胞作用，發(fā)揮第一道防御功能。▽生物學(xué)作用:溶菌/細(xì)胞作用趨化/致炎作用(C3a、C4a、C5a)調(diào)理作用(C3b、C4b、iC3b)2.細(xì)胞因子▽抗病毒細(xì)胞因子:IFN-α/β▽促炎細(xì)胞因子:IL-1/6、TNF-α等▽抗腫瘤細(xì)胞因子:IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ和NK細(xì)胞---間接抗腫瘤。TNF---直接抗腫瘤。是可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類能抗菌的小分子堿性多肽，如a-防御素,對(duì)細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒有直接殺傷作用。3.其他物質(zhì)(1)抗菌肽(2)溶菌酶▽不耐熱、堿性蛋白。▽存在于各種體液、分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。▽水解細(xì)菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解。(3)乙型溶素▽熱穩(wěn)定、堿性蛋白。▽作用于G+菌的細(xì)胞膜,對(duì)G-菌無效。▽非酶性破壞。四、固有免疫應(yīng)答(innateimmuneresponse)固有免疫應(yīng)答(innateimmuneresponse)----是指機(jī)體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子在識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老損傷、畸變細(xì)胞等抗原性異物后，迅速活化、有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)“非己”抗原性異物，產(chǎn)生非特異性防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等保護(hù)作用的過程，又稱非特異性免疫應(yīng)答(non-specificimmuneresponse)。▽固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相▽固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)▽固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系(一)固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)1.通過PRR識(shí)別PAMP后被激活產(chǎn)生應(yīng)答；2.固有免疫應(yīng)答可通過趨化募集，迅速發(fā)揮效應(yīng)；3.無克隆擴(kuò)增和分化為效應(yīng)細(xì)胞的過程；4.維持時(shí)間短，無免疫記憶；5.固有免疫應(yīng)答參與適應(yīng)性免疫，并可通過CK影響適應(yīng)性應(yīng)答的類型。(二)固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相1.即刻固有免疫應(yīng)答階段▽感染后0~4小時(shí)內(nèi)；▽依靠屏障、中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體激活等起作用。2.早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段▽感染后4~96小時(shí)內(nèi)；▽巨噬細(xì)胞募集

▽巨噬細(xì)胞活化▽B1細(xì)胞活化▽NK、NKT、γδT細(xì)胞活化

▽絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相。3.適應(yīng)