中樞-鎮(zhèn)靜催眠藥課件

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥理教研室趙琳神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)（自主神經(jīng)）系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論神經(jīng)元(Neuron)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位。胞體(Soma)：營(yíng)養(yǎng)和代謝中心樹(shù)突(dendrite)：接受、傳導(dǎo)軸突(axon)：產(chǎn)生、傳導(dǎo)功能：接受、整合、傳導(dǎo)、傳遞信息圖片出處不詳圖片出處不詳神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量為神經(jīng)元的10～50倍無(wú)樹(shù)突和軸突之分，不產(chǎn)生動(dòng)作電位功能:支持作用、絕緣作用、屏障作用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。新近的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與CNS的生理功能調(diào)節(jié)、一些神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是研制神經(jīng)保護(hù)藥的重要生物靶標(biāo)。突觸突觸前膜：突觸間隙：酶突觸后膜：受體圖片出處不詳乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)傳導(dǎo)聯(lián)絡(luò)大腦神經(jīng)元的主要神經(jīng)遞質(zhì)，分布比較廣泛絕大多數(shù)腦內(nèi)膽堿能受體是M受體參與覺(jué)醒、學(xué)習(xí)記憶和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。學(xué)習(xí)是獲得經(jīng)驗(yàn)，記憶是經(jīng)驗(yàn)的儲(chǔ)存和再現(xiàn)－膽堿能系統(tǒng)障礙與老年癡呆有密切關(guān)系;ACh與DA系統(tǒng)間平衡失調(diào)，可出現(xiàn)帕金森病的癥狀谷氨酸腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體分為①NMDA受體：海馬及大腦皮層②非NMDA受體；③代謝型谷氨酸受體；學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元的可塑性、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及一些疾病發(fā)病機(jī)制如缺血性腦病、低血糖腦損害、中樞退行性疾病等發(fā)揮重要作用。多巴胺DA是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。在大腦的運(yùn)動(dòng)控制、情感思維和神經(jīng)內(nèi)分泌方面發(fā)揮重要的生理作用，帕金森病、精神分裂癥、藥物依賴(lài)與成癮的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。①黑質(zhì)-紋狀體通路：運(yùn)動(dòng)②中腦-邊緣通路：情緒③中腦-皮層通路：認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解和推理能力的調(diào)控④結(jié)節(jié)-漏斗通路：控垂體激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促進(jìn)ACTH和GH的分泌等5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體是抗抑郁癥藥物的主要作用靶標(biāo)。腦內(nèi)5-HT具有廣泛的功能，參與心血管活動(dòng)、覺(jué)醒-睡眠周期、痛覺(jué)、精神情感活動(dòng)和下丘腦-垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)。5-羥色胺(5-HT)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中心問(wèn)題和外周神經(jīng)系統(tǒng)一樣，基本上亦是遞質(zhì)和受體問(wèn)題。而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是影響遞質(zhì)和受體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點(diǎn)中樞興奮藥和中樞抑制藥

中樞興奮－－其興奮性自弱到強(qiáng)表現(xiàn)為欣快、失眠、不安、幻覺(jué)、妄想、躁狂和驚厥等；中樞抑制－－鎮(zhèn)靜、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。一般來(lái)說(shuō)，CNS的抑制功能比興奮作用敏感，易受藥物影響。不同腦組織對(duì)藥物敏感性不同藥物作用方式：突觸、受體劑量依賴(lài)性鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥背景及現(xiàn)狀人的一生三分之一時(shí)間用于睡眠；威廉德蒙特博士認(rèn)為：由于24小時(shí)社會(huì)的出現(xiàn)，21世紀(jì)的人們正在經(jīng)歷病態(tài)睡眠的社會(huì)中。我國(guó)睡眠障礙患病率達(dá)42.7%，約有3億中年人患有睡眠障礙。預(yù)計(jì)到2020年，全球達(dá)到將超過(guò)7億。日本（18-23%），美國(guó)（32-35%）93年世界鎮(zhèn)靜催眠藥市場(chǎng)銷(xiāo)售8億美元。2013年時(shí)失眠藥物市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)56億美元，目前（近20年來(lái)），BDZ類(lèi)藥物用量極劇增加，其濫用已超過(guò)阿片類(lèi)。鎮(zhèn)靜催眠藥作用特點(diǎn)圖片摘自廣東醫(yī)學(xué)院左長(zhǎng)清課件圖片摘自南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院程玉芳課件睡眠生理覺(jué)醒---網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)

(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠---上行抑制系統(tǒng)(ascendinginhibitorysystem)快動(dòng)眼時(shí)相(rapideyemovementsleep,REM)

特點(diǎn)：眼球活動(dòng)頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢(mèng)，呼吸、心跳快，血壓升高。特點(diǎn)：在后期階段為深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep），大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢(mèng)、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。非快動(dòng)眼時(shí)相(nonrapideyemovementsleep,NREM)睡眠的生理周期NREMREM

NREMREM

NREMREM

NREM快動(dòng)眼睡眠期rapideyemovementsREM淺睡眠

深睡眠

睡眠潛伏期非快動(dòng)眼睡眠期（NREM)慢波睡眠期（SWS）快波睡眠期（FWS）REMS+NREMS:1個(gè)周期，整個(gè)睡眠4-5個(gè)周期苯二氮類(lèi)Benzodiazepines,BZs圖片出處不詳苯二氮卓類(lèi)benzodiazepines，BDZ）地西泮（安定）Diazepam奧沙西泮Oxazepam三唑侖Triazolam圖片出處不詳抗焦慮2.5mg鎮(zhèn)靜催眠5.0mg抗癲癇、驚厥7.5mg中樞肌肉松弛10.0mg藥理作用特點(diǎn)1.抗焦慮：對(duì)邊緣系統(tǒng)選擇性高焦慮狀態(tài)、焦慮癥2.鎮(zhèn)靜催眠:↓入睡潛伏期,↓夜間覺(jué)醒次數(shù)，↑睡眠時(shí)間,醒后自覺(jué)恢復(fù)精力;延長(zhǎng)NREM的淺睡眠、↓或縮短N(yùn)REM相深睡眠、REM相

失眠癥、小兒夜驚、夜游癥麻醉前給藥心臟電擊復(fù)律和內(nèi)窺鏡檢查前給藥地西泮（diazepam)安定(valium)催眠作用優(yōu)于巴比妥類(lèi),有以下優(yōu)點(diǎn)：①減少噩夢(mèng)發(fā)生。對(duì)快波睡眠(REM)影響小,停藥后出現(xiàn)反跳性REM睡眠延長(zhǎng)較巴比妥類(lèi)輕.②治療指數(shù)高,安全范圍大.對(duì)呼吸影響小,不引起麻醉.③對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用,不影響其他藥物代謝。④不良作用小：依賴(lài)性、戒斷癥狀輕。3.抗驚厥抗癲癇：

各種驚厥，破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等。

iv治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選地西泮因再分布，維持時(shí)間短（30-40分鐘），提倡iv后立即口服

4.肌肉松弛：中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等中樞性肌強(qiáng)直以及腰肌勞損所致肌肉痙攣,

小手術(shù)、胃鏡、膀胱鏡和麻醉前肌松。5.其他作用與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用(酒后不能服用)；有麻醉增強(qiáng)作用。用于麻醉前給藥

GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD作用機(jī)理圖片出處不詳圖片出處不詳GABAA受體由5個(gè)亞單位構(gòu)成，GABA與a和b亞單位相互作用，使Cl-通道開(kāi)放。BDZ與BDZ受體結(jié)合，結(jié)合后易化GABA作用，增加Cl-通道開(kāi)放頻率。BDZ與BDZ-R結(jié)合后，易化GABA與GABA-R的結(jié)合，Cl-離子通道開(kāi)放，Cl-

內(nèi)流，突觸后膜超極化，增加GABA突觸后抑制效應(yīng)。BDZ增加Cl-通道開(kāi)放頻度但不影響平均開(kāi)放時(shí)間1.副反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力.偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低，唾液、氣管分泌增加2.長(zhǎng)期大劑量：耐受性、依賴(lài)性3.有致畸（兔唇）報(bào)道.孕婦、哺乳婦忌用4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制解毒藥：氟馬西尼（特異性好、可用作鑒別診斷）不良反應(yīng)①治療指數(shù)高②增加劑量亦不易引起麻醉作用③反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少④無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用，依賴(lài)性輕嗜睡，運(yùn)動(dòng)失調(diào)等不良反應(yīng)輕有特異性拮抗藥—氟馬西尼是常用的鎮(zhèn)靜催眠藥BDZ優(yōu)點(diǎn)氯氮卓（chlordiazepoxide)利眠寧

最早合成應(yīng)用，長(zhǎng)效，久用易蓄積。治療焦慮癥，神經(jīng)官能癥，控制戒酒后癥狀。三唑侖（triazolam）酣樂(lè)欣

特點(diǎn)：代謝最快，作用最強(qiáng)，極少蓄積。治療失眠，主要不良反應(yīng)為嗜睡。

同類(lèi)藥物巴比妥類(lèi)

barbiturates長(zhǎng)效：苯巴比妥(phenobarbital）6-8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫噴妥（thiopental）0.25h藥理作用特點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉麻痹死亡小大劑量藥理作用和臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜、催眠

隨藥物用量増加表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠（主要延長(zhǎng)淺睡眠縮短REM及深睡眠）。安全性不及BDZ，易發(fā)生依賴(lài)性，所以少用于鎮(zhèn)靜催眠。

抗驚厥，抗癲癇作用

苯巴比妥，戊巴比妥用于癲癇持續(xù)狀態(tài)麻醉作用硫噴妥用于小手術(shù)麻醉，內(nèi)鏡檢查麻醉

①選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)。②與GABAA受體特殊結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，主要延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間③麻醉濃度抑制Na+通道。作用機(jī)制后遺作用：宿醉現(xiàn)象反跳現(xiàn)象耐受性、依賴(lài)性急性中毒

不良反應(yīng)直接死因：深度呼吸抑制解救：NaHCO3堿化尿液及血液，促進(jìn)排泄苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)作用比較？地西泮苯巴比妥縮短REM++++后遺作用++±麻醉作用有無(wú)安全性小大依賴(lài)性較大較輕誘導(dǎo)肝藥酶++

—特效解救藥有無(wú)水合氯醛chloralhydrate三氯乙醇具有類(lèi)似巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用，作用迅速溫和、維持時(shí)間長(zhǎng)、效果確實(shí)，無(wú)宿醉不良反應(yīng)肝內(nèi)水合氯醛三氯乙醇刺激性大，味難聞，強(qiáng)烈粘膜刺激性，加重潰瘍。（稀釋后給藥）心、肝、腎毒性；久用產(chǎn)生耐受性，易成癮。焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急促、尿頻尿急等焦慮障礙廣泛性焦慮障礙（GAD）社交焦慮障礙（SP）驚恐障礙（PD）強(qiáng)迫障礙（OCD）創(chuàng)傷應(yīng)激障礙（PTSD）Mr.Anxiety

抗焦慮藥圖片出處不詳抗焦慮藥：在不明顯影響CNS其它功能的情況下選擇性地消除焦慮的藥物。

常用苯二氮卓類(lèi)藥物治療