2022ESMO 肺癌治療進展 早期免疫

2022ESMO肺癌進展

早期免疫部分Non-Promotional-Tecentriq-2022.09.M-CN-00004346ValidUntil2024.09阿替利珠單抗注射液說明書.上海羅氏制藥有限公司2022-03-16貝伐珠單抗注射液說明書，上海羅氏制藥有限公司2022-04-22聲明本資料為僅用于學術會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內容可能含有未在中國批準的藥品或臨床適應癥。處方請參考國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥品說明書。阿替利珠單抗在中國的適應癥為：小細胞肺癌：本品與卡鉑和依托泊苷聯合用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。肝細胞癌：本品聯合貝伐珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。早期非小細胞肺癌：阿替利珠單抗單藥用于檢測評估為≥1%腫瘤細胞（TC）PD-L1染色陽性、經手術切除、以鉑類為基礎化療之后的II-IIIA*期非小細胞肺癌患者的輔助治療。*國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會分期系統第7版轉移性非小細胞肺癌：本品用于經國家藥品監(jiān)督管理局批準的檢測方法評估為≥50%腫瘤細胞PD-L1染色陽性（TC≥50%）或腫瘤浸潤PD-L1陽性免疫細胞（IC）覆蓋≥10%的腫瘤面積（IC≥10%）的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線單藥治療。該適應癥是基于IMpower110臨床研究中PD-L1高表達受試者的分析結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決于ML42606試驗證實本品在中國人群的臨床獲益（見【臨床試驗】）。本品聯合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。貝伐珠單抗在中國的適應癥為：轉移性結直腸癌：貝伐珠單抗聯合以氟嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。晚期、轉移性或復發(fā)性非小細胞肺癌：貝伐珠單抗貝伐珠單抗聯合聯合以鉑類為基礎的化療以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀細胞非小細胞肺用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者癌患者的一線治療。的一線治療。復發(fā)性膠質母細胞瘤：貝伐珠單抗用于成人復發(fā)性膠質母細胞瘤患者的治療。肝細胞癌：本品聯合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌：貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇用于初次手術切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一線治療。宮頸癌：貝伐珠單抗聯合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者的治療。Tiragolumab尚未在中國獲批目錄3新輔助治療LBA37-一項術前納武利尤單抗聯合relatlimab或納武利尤單抗治療可切除非小細胞肺癌患者的隨機II期研究：NEOpredict-Lung950O-伊匹木單抗聯合納武利尤單抗以及放化療后手術治療可切除及臨界可切除的肺癌患者，INCREASE試驗LBA50-CheckMate816研究中納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療新輔助治療可切除非小細胞肺癌患者的病理學特征和療效結局分析932MO-納武利尤單抗聯合含鉑化療新輔助治療可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相關生活質量（HRQoL）的結果929MO-Durvalumab單藥（PD-L1抑制劑）或聯合Oleclumab(CD73抑制劑）或Monalizumab(NKG2A抑制劑）或Danvatirsen(STAT3抑制劑）新輔助治療早期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中藥效學和ctDNA動力學的分析970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠單抗與Tiragolumab聯合或不聯合化療用于局晚期可切除II-IIIBNSCLC患者的II期研究輔助治療973MO-帕博利珠單抗和安慰劑在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表達及結局：PEARLS/KEYNOTE-091亞組分析LBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小細胞肺癌患者輔助治療的III期研究LBA37-一項術前納武利尤單抗聯合relatlimab或納武利尤單抗治療可切除非小細胞肺癌患者的隨機II期研究：NEOpredict-LungLBA37-Arandomizedphasellstudyofpreoperativenivolumabplusrelatlimabornivolumabinpatientswithresectablenon-small-celllungcancerMartinSchuler,KristofCuppens,TillPloenes,MichelVanbockrijck,MarcelWiesweg,KaidDarwiche,AlexanderSchramm,BrigitteMaes,BalazsHegedus,Hans-UlrichSchildhaus,HubertusHautzel,DirkTheegarten,PaulBaas,KoenHartemink,BertDuPont,andClemensAignerMartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37研究背景免疫檢查點抑制劑用于術前治療：靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的單克隆抗體已在轉移性、輔助和新輔助非小細胞肺癌患者中表現出臨床活性仍有許多患者不能獲得持久的治療獲益，且除PD-L1外，無其他預測性生物標志物術前免疫檢查點抑制劑治療為已充分確立的臨床安全性特征新型藥物和聯合治療的早期應答評估和相關生物標志物研究提供了一個窗口MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37背景及研究設計

NEOpredict-Lung(NCT04205552)在可切除的NSCLC患者中探索納武利尤單抗和已在轉移性黑色素瘤中確定療效的、靶向于LAG-3的單克隆抗體relatlimab聯合用于術前治療的可行性、安全性和早期療效的隨機II期研究納武利尤單抗單藥治療組作為對照組主要研究終點：43天內進行根治性手術的可行性（連續(xù)評估）次要終點（選定）：放射學和組織病理學緩解率、12個月時的DFS和OS、安全性、R0切除率MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37研究設計

NEOpredict-Lung(NCT04205552)關鍵入組標準：組織學確認的NSCLCIB,II-IIIA期（UICC第八版分期）多學科肺癌委員會確認可根治性切除足夠的器官功能R納武利尤單抗240mg納武利尤單抗240mg納武利尤單抗240mg納武利尤單抗240mgRelatlimab80mgRelatlimab80mgd1N=30N=30d15≤d43手術標準輔助治療Martinetal.ESMO2022LBA37患者特征和分布納武利尤單抗納武利尤單抗/Relatlimabn(女性，男性)30（15，15）30（13，17）年齡（中位，范圍）64（43-77）歲65（43-81）歲組織學腺癌鱗癌腺鱗癌其ICC分期（第八版）IBIIAIIBIIIAIIIB9611311011630PD-L1表達（TPS）<1%1-49%≥50%614108157MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37治療相關不良反應納武利尤單抗納武利尤單抗/Relatlimab所有級別3級及以上所有級別3級及以上貧血2（7%）---房顫1（3%）1（3%）--甲亢5（17%）1（3%）4（13%）-甲低2（7%）-3（10%）-胃腸道1（3%）-2（7%）-肝臟1（3%）1（3%）1（3%）1（3%）蛋白尿1（3%）---肺炎--2（7%）-寒顫/發(fā)燒2（7%）---皮疹1（3%）---NCICTCAE第五版MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37主要及次要終點納武利尤單抗納武利尤單抗/Relatlimab主要終點可行性（43天內手術）100%100%次要終點ORR（RECIST1.1）ORR（RECIST1.0）*完全/主要病例緩解**12個月DFS率12個月OS率R0切除率**10%38%27%92%（70-98%）92%（70-98%）100%27%38%30%91%（66-98%）100%97%*探索性終點：一家中心（31例患者）進行了術前FDG-PETCT檢測**可評估患者（2例患者在手術時檢測到胸膜癌）MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37OS和DFS中位隨訪時間5.68個月MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37放射學和代謝應答術前分期：cT3cN0M0RECIST:部分緩解術后分期：ypT1aypN0M0R0病理緩解：30%存活腫瘤細胞術前分期：cT3cN0M0RECIST:疾病進展術后分期：ypT3ypN0M0R0病理緩解：80%存活腫瘤細胞MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37組織病理學緩解MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37切除肺癌中有存活腫瘤細胞≤50%的患者外周血效應T細胞增加MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37總結和結論

NEOpredict-Lung對于可切除的NSCLC患者，在術前給予兩個療程(q14d)納武利尤單抗(240mg)和relatlimab(80mg)兩種免疫檢查點抑制劑聯合治療是安全性良好和可行的納武利尤單抗/relatlimab聯合治療顯示了初步有效性正在進行的綜合相關研究和生物標志物分析對方案進行了修訂，以探索更高劑量的relatlimab，以增加LAG-3靶點結合率MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37950O-伊匹木單抗聯合納武利尤單抗以及放化療后手術治療可切除及臨界可切除的肺癌患者，INCREASE試驗950O-Ipilimumabplusnivolumabandchemoradiotherapyfollowedbysurgeryinpatientswithresectableandborderlineresectablelungcancer,theINCREASEtrialI.Bahce,C.Dickhoff,F.L.Schneiders,J.Veltman,D.Heineman,S.Hashemi,M.F.Fransen,A.Vrijimoet,I.Houda,E.Ulas,P.vandeVent,N.Bouwhuis,L.Meiiboom,D.Oprea-Lager,J.Garcia-Vallejo,T.D.deGruij,T.Radonic,S.SenanI.Bahceetal,ESMO2022,950O研究依據T分期較高和N分期較低（如肺上溝腫瘤）的3期患者通常為臨界可切除，在放化療(CRT)誘導后可能可切除。采用鉑類雙聯和同步常規(guī)放療至60Gy的CRT，病理完全緩解(pCR)率約為30%?；熉摵厦庖咧委熆汕谐齆SCLC可提高pCR率*。我們預計通過術前CRT聯合CTLA-4和PD-1的雙重檢查點抑制劑可以通過激活抗原提呈細胞和效應T細胞來增強病理和免疫應答率。I.Bahceetal,ESMO2022,950O荷蘭試驗注冊號：NL8435關鍵入組標準：cT3-4N0-2M0NSCLCa適合誘導治療后切除PS0-1N=26可評估患者放療CFDGPET/CT腦部MRI血液eFDGPET/CT腦部

MRI腫瘤淋巴結血液e手術切除隨訪d血液e化療b

化療b6周本研究為一項前瞻性單臂II期臨床研究，可分析樣本量為26，相較以往pCR率為30%，本研究預先設定60%pCR為閾值(雙邊檢驗α=5%，1-β=90%）;2020年2月開始招募。IPI/NIVO=伊匹木單抗+納武利尤單抗；NIVO=納武利尤單抗；pCR=病理完全緩解；MPR=病理主要緩解（腫瘤細胞殘留數量≤10%）；EFS=無事件生存期；OS=總生存期（a)侵犯胸壁、椎骨、縱隔或橫膈膜；(b）雙鉑化療方案每三周一次，兩個周期（c)放療使用劑量為50-60Gy,每日一次劑量2Gy（d)基于CT掃描胸片和血液分析進行隨訪監(jiān)測(e)血液標本的轉錄組分析(f)探索性終點分析基于基線和術后切除的腫瘤組織樣本，腫瘤引流淋巴結樣本和血液樣本的免疫表達圖譜，(g)局部及遠端轉移治療失敗主要終點-pCR/MPR-安全性次要終點fINCREASE研究設計I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究方法I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究結果I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究結果I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究結果I.Bahceetal,ESMO2022,950O切除N=24研究結果I.Bahceetal,ESMO2022,950O結論在包括臨界可手術高T和低N分期腫瘤的選擇性人群中，IPI-NIVO和同步放化療能夠使手術患者的病理學緩解率較高，pCR為63%，MPR為79%。毒性發(fā)生率可接受，沒有患者因TRAE而未能接受手術。這種化療-放療-免疫治療方案可能與腫瘤引流淋巴結和血液中CD8+T細胞增殖增加有關。I.Bahceetal,ESMO2022,950OLBA50-CheckMate816研究中納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療新輔助治療可切除非小細胞肺癌患者的病理學特征和療效結局分析LBA50-Analysisofpathologicalfeaturesandefficacyoutcomeswithneoadjuvantnivolumabplusplatinum-doubletchemotherapyforresectablenon-smallcelllungcancerinCheckMate816JulieSteinDeutsch,AshleyCimino-Mathews,ElizabethD.Thompson,DaphneWang,RobertA.Anders,EdwardGabrielson,PeterIllei,JaroslawJedrych,LudmilaDanilova,JonathanD.Spicer,MarianoProvencio,PatrickM.Forde,DimplePandya,MiaTran,JosephFiore,VipulDevas,TriciaR.Cottrell,AlexS.Baras,JanisM.TaubeJulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50簡介在隨機III期CheckMate816研究中，與化療相比，新輔助納武利尤單抗(NIVO)+化療(chemo)顯著改善了可切除NSCLC患者的無事件生存期(EFS)和病理學完全緩解（PCR；主要終點）。在CheckMate816研究的額外分析中，與未達到pCR或MPR狀態(tài)的患者相比，NIVO+化療組和化療組均改善了達到pCR或MPR狀態(tài)患者的EFS病理學緩解深度（較低的殘留存活腫瘤%[RVT]）與新輔助NIVO+chemo的EFS結局改善相關。在此，我們分析了CheckMate816中病理學有或無淋巴結(LN)受累的患者的療效和病理學特征。JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50研究結果JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50有研究結果JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50%RVT（原發(fā)腫瘤灶[PT]和淋巴結）研究結果-原發(fā)腫瘤的病理學特征：NIVO+化療vs化療通過腫瘤消退的病理學識別（免疫介導清除前腫瘤所占面積）評估RVT的比率1,2NIVO+化療組的RVT%低于化療組，病理消退比率高于化療組治療組之間的壞死率無差異JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50研究結果-原發(fā)腫瘤中RVT比率和消退比率與EFSa的相關性在伴或不伴淋巴結受累的患者中，NIVO+chemo組的RVT比率和消退比率的AUCs相似a在接受手術且有可評價的原發(fā)性腫瘤樣本的患者中。b在個體患者中。c經Provencio-PullaM等許可改編。2022ASCOAbstractLBA8511。d實心平方是最佳臨界值，即所有可能臨界值內真陽性率和假陽性率之間的差異。*淋巴結受累是指切除時淋巴結疾病的病理學證據，在新輔助治療后已完全消退或未完全消退（切除淋巴結中RVT為0%或>0%）。JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50總結在CheckMate816的事后分析中，存在或不存在淋巴結受累的患者中，新輔助NIVO+化療組的EFS和pCR較單獨化療組改善NIVO+化療組的淋巴結受累患者中，原發(fā)腫瘤和淋巴結中RVT同時達到0%的患者可獲得最長EFS，其次是原發(fā)腫瘤或淋巴結中RVT任意達到0%的患者，最后是腫瘤和淋巴結中RVT均>0%的患者-這一觀察結果累積了病理學緩解可預測可切除NSCLC長期生存結局的證據除了pCR之外，有臨床指導意義的其他殘余活腫瘤細胞百分比閾值有待進一步研究與%RVT的預測模式類似，腫瘤消退百分比(免疫介導的腫瘤清除區(qū)域)也可預測NIVO+化療的2年EFS；這些參數通常為負相關性：與化療組相比，NIVO+chemo中觀察到較高的腫瘤消退百分比和較低的%RVT綜上所述，這些發(fā)現進一步支持無論淋巴結是否受累，NIVO+chemo均作為可切除NSCLC患者的新輔助治療的新選擇JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50932MO-納武利尤單抗聯合含鉑化療新輔助治療可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相關生活質量（HRQoL）的結果932MO-Nivolumabplusplatinum-doubletchemotherapyasneoadjuvanttreatmentforresectablenon-smallcelllungcancer:health-relatedqualityoflifeoutcomesfromCheckMate816

EnriquetaFelip,ChangliWang,Tudor-EliadeCiuleanu,GeneSaylors,FumihiroTanaka,Ke-NengChen,HiroyukiIto,NicolasGirard,ShunLu,MarianoProvencio,TetsuyaMitsudomi,MarkM.Award,PatrickForde,RachaelLawrance,FionaTaylor,GillWorthy,StevenI.Blum,LienVo,JunliangCai,JonathanSpicerEnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOCheckMate816研究設計及HRQoL評估在III期研究CheckMate816中，納武利尤單抗聯合化療組相比于化療組顯著改善了可手術切除的NSCLC患者在新輔助治療中的EFS和pCR。1納武利尤單抗聯合化療已經在美國及其他國家獲批，作為可切除（腫瘤≥4cm或淋巴結陽性）的成年NSCLC患者的新輔助治療方案。2HRQoL,通過預設的PRO探索性終點評估g?EQ-5DVAS：基于視覺模擬量表（VAS）的總體健康狀況；范圍：0（可以想象的最差健康狀況）至100（可以想象的最佳健康狀況）?EQ-5DUI：根據5個維度h計算的健康狀況效用指數（UI）評分；范圍：<0（比死亡更差）、0（與死亡相同）、1（完全健康）主要終點BIPR評估的pCRBICR評估的EFS數據截止日期：202110.20EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MO1FoderPM,etal.NEngJMed.2022;386:1973-85；2.OPDIVO?(nivolumab)[packageinsert].PrincetonNJ:MristolMyersSquibb;March2022a.NCT02998528；該研究還包括探索組：NIVO3mg/kgQ2W(3周期)+伊匹木單抗1mg/kg（僅1個周期），此次未報告該組數據;；b.使用PD-L1IHC28-8pharmDx檢測試劑盒（Dako）測定；c.包括PD-L1表達狀態(tài)不可評估及不確定的患者；d.非鱗癌：培美曲塞+順鉑或紫杉醇+卡鉑；鱗癌：吉西他濱+順鉑或紫杉醇+卡鉑；e.長春瑞濱+順鉑、多西他賽+順鉑、吉西他濱+順鉑（僅鱗癌）、培美曲塞+順鉑（僅非鱗癌）或紫杉醇+卡鉑，g；EQ-5D-3L問卷,h,活動能力、自理、日?；顒?、疼痛/不適、以及焦慮/抑郁EQ-5D評估時間表和完成率EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOa在隨機分組后首次給藥前進行基線（第1周期第1天）EQ-5D評估。b在研究藥物給藥的第2和3周期第1天的治療前進行EQ-5D評估。c在NIVO+化療組接受手術并完成新輔助治療后訪視2PRO評估的120例患者中，119例（99.2%）在新輔助治療后訪視2前接受手術，1例（0.8%）在新輔助治療后訪視2后接受手術；在化療組接受手術并完成新輔助治療后訪視2PRO評估的112例患者中，109例（97.3%）在新輔助治療后訪視2前接受了手術，3例（2.7%）在新輔助治療后訪視2后接受了手術。d83%（NIVO+化療）和75%（化療）的隨機患者接受了根治性手術。e完成率計算為預期人群的百分比：如果患者評估時仍存活且在研究中；如果完成VAS或有效UI評分，則認為EQ-5D完成。f百分比反映了接受手術患者的完成率；NIVO+化療和化療組所有隨機患者的完成率分別為81%和79%。gNIVO+化療組從手術到新輔助治療后訪視2的中位（IQR）時間為64（58-70）天，化療組為64（57-71）天。新輔助治療后第一次訪視（V1）（末次給藥后約30天）3 5新輔助治療9 11 13 15 17根治性手術d（計劃于新輔助治療末次給藥后6周內進行）17192123基線a第2周期第1天b第3周期第1天b新輔助治療后訪視2(V2)c（新輔助治療后訪視1之后約70天）時間（周）完成率eNIVO+化療94%97%91%89%84%f化療96%96%94%84%84%f在接受手術的患者中，兩個治療組自手術至新輔助治療后訪視2的時間均約為2個月g評估時間表所有隨機化人群在新輔助治療中及術后EQ-5DVAS和UI評分EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOVAS，視覺模擬量表；UI，效用指數。EQ-5DVAS范圍為0-100，評分越高表示功能越好。EQ-5DUIUK范圍為-0.594至1，評分越高表明功能越好。1.SzendeA,etal.Self-ReportedPopulationHealth:AnInternationalPerspectivebasedonEQ-5D.Dordrecht,TheNetherlands:Springer;2014.2.PickardAS,etal.HealthQualLifeOutcomes2007;5:70.手術患者在新輔助治療中及術后EQ-5DVAS和UI評分在新輔助治療后第2次訪視，所有隨機化人群的EQ-5DVAS和UI評分結果相似EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MO手術患者治療組間較基線變化差異的亞組分析(MMRMa）EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOMMRM，混合模型重復效應模型；VAS，視覺模擬量表；UI，效用指數。a較基線變化差異的最小二乘均值（95%CI），包括新輔助治療后訪視2。EQ-5DVAS范圍為0-100，評分越高表示功能越好。EQ-5DUIUK范圍為-0.594至1，評分越高表明功能越好。MMRM包括PRO評分相對基線的變化作為因變量。將基線PRO評分和IRT分層因素[PD-L1（≥1%vs<1%）、疾病分期（IB/II期vsIIIA期）和性別（男性vs女性）]作為協變量?；旌夏Ｐ桶螺o助治療組、研究訪視（作為分類變量）、相關亞組作為固定效應、新輔助治療組和亞組之間的相互作用以及新輔助治療組和研究訪視之間的相互作用。將研究訪視擬合為重復效應（按患者重復）。bN值反映了化療組完成EQ-5DVAS的患者例數；化療組另有1例患者完成EQ-5DUI。所有隨機患者各個亞組的健康狀況均得以維持，與手術患者相似總結EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOCheckMate816研究中，NIVO+化療新輔助治療期間，患者的HRQoL與基線保持一致，與單用化療相似在接受手術切除的患者中，相比于化療組，納武利尤單抗聯合化療組沒有影響術后PROs-兩個治療組（大約術后2個月）中均觀察到EQ-5DVAS和UI評分的降低-這種評分降低與既往報道因手術切除造成HRQoL下降的影響一致。1-3-仍需持續(xù)隨訪，用于評估術后HRQoL的恢復情況在不同患者的亞組分析中，未觀察到EQ-5DVAS和UI評分間的顯著差異基于以上患者的HRQoL結果，以及既往報道的有效性和安全性數據，均支持納武利尤單抗聯合化療作為手術可切除的NSCLC患者的新輔助治療選擇929MO-Durvalumab單藥（PD-L1抑制劑）或聯合Oleclumab(CD73抑制劑）或Monalizumab(NKG2A抑制劑）或Danvatirsen(STAT3抑制劑）新輔助治療早期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中藥效學和ctDNA動力學的分析929MO-Platformstudyofneoadjuvantdurvalumab(anti-PD-L1)aloneorcombinedwitholeclumab(anti-CD73),monalizumab(anti-NKG2A),ordanvatirsen(anti-STAT3)inpatientswithresectable,early-stagenon-small-celllungcancer:pharmacodynamiccorrelatesandctDNAdynamicsintheNeoCOASTstudyJonathanSpicer,TinaCascone,GozdeKar,YingZheng,JorgeBlando,TzeHengTan,Lin-YangCheng,RayMager,OdayHamid,YeeSoo-Hoo,PatrickForde,WalterWeder,RosarioGarcia-Campelo,ItaliaGrenga,RakeshKumarandLaraMcGrathJonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MONeoCOAST:Durvalumab+/-新型抑制劑用于可切除早期[I期（

>

2cm)到IIIA期]NSCLC主要終點：MPR率（根據研究者評估，在切除的腫瘤標本和手術中采集的淋巴結中，殘留存活腫瘤細胞≤10%的患者比例）Durva聯合Ole,Mona或Danva用于一個周期的新輔助治療，相比于Durva單藥（MPR率為11%），可以數值上提升MPR率（19-31.3%）。Durva+Ole和Durva+Mona組，MPR與基線PD-L1表達狀態(tài)有關JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MOa.根據美國癌癥分期聯合委員會，第8版b.danvatirsen組在該項目中斷后很早即停止ECOG,東部腫瘤協作組；MPR，主要病理緩解；ORR，客觀緩解率；PCR，病理完全緩解；PS，體能狀態(tài)；Q4W，每4周一次；Q2W，每2周一次：QW，每周；RECISTv1.1實體瘤1.1版的療效評估標準轉化研究評估durva+danva治療組提前終止組織標本和血液標本用于探索性轉化研究，包括體細胞突變，TMB，ctDNA動態(tài)分析和基因表達圖譜。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO術后病理消退與體細胞突變及TMB狀態(tài)基于組織學標本DNA及相對應的血液標本DNA，通過WES檢測評估TMB和體細胞突變的狀態(tài)TMB變化范圍：0.11-22.02Mut/MB,與手術時存活腫瘤細胞比例無關（Rho:0.19,p>0.05)在達到MPR狀態(tài)的患者中，有2位患者（均在durva+ole組）攜帶EGFR突變在沒有達到MPR狀態(tài)的患者中，常見KRAS,STK11,RET和ALK突變JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO基線ctDNAVAF與疾病分期，腫瘤大小的關系，治療中ctDNA含量有所降低ctDNA檢測使用tumor-informed個體化試劑盒（Signatera）II-III期患者相比于I期患者，基線ctDNA的中位VAF較高，并且腫瘤負荷越大的患者，中位VAF水平越高相比于基線，在接受治療后和術后在外周血仍可檢測到ctDNA的患者數量降低。每組中，25-60%的患者在治療后可通過ctDNA檢測到分子應答（相比基線≥50%△VAF），75-100%患者術后可通過ctDNA檢測到分子應答（包括未達MPR的患者）。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO對腫瘤治療前和術中基因表達的評估揭示了腫瘤內免疫激活的特征收集治療前及術中的患者組織學標本，進行全轉錄組RNA-測序相比于Durva單藥組，在Durva+Ole,Durva+Mona兩組中，與NK細胞（KLRC1，GNLY）,CD8T細胞（CD8A，GZMK）,細胞毒性（IFNG，GZMK),三級淋巴結結構和CXCL13介導的淋巴細胞招募有關的基因表達和基因標簽均有顯著上調。MPR患者的組織標本不在評估之內（durva:0/4;durva+ole:1/5;durva+mona:2/4）JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO病例學習:一位接受durva+ole治療的患者腫瘤內免疫活性的藥代動力學CD8T細胞密度（#）患者特征：63歲女性，既往有吸煙史，IIB鱗癌根據RECISTv1.1評估為疾病穩(wěn)定，術中存活腫瘤細胞數為50%ctDNA動態(tài)監(jiān)測提示，在接受治療后ctDNA有應答，術后達到ctDNA完全清除相比于治療前的標本，術中標本的腫瘤細胞PD-L1表達和CD8T細胞密度有增加基于腫瘤mRNA分析，術中標本的T細胞和NK細胞相關基因，腺苷A2a受體和B細胞生物標志物（MS4A1/CD20，CD19)的表達量相比于治療前標本有所增加，這與ole的作用機制一致。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO總結Durva聯合Ole,Mona，或Danva進行一個周期的新輔助治療，相比于Durva單藥（MPR率為11%），可以數值上提升MPR率（19-31.3%）病理消退與TMB水平沒有相關性每組中，25-60%的患者在接受治療后，75-100%患者（包括未達到MPR患者）在手術切除后均觀察到ctDNA分子應答瘤內mRNA的藥效動力學顯示相比于Durva單藥組，在Durva+Ole和Durva+Mona組中免疫活性相關的基因有顯著增加關于Durva聯合Ole或者Mona的轉化研究將繼續(xù)在NeoCOAST-2(NCT05061550)進行，該研究為一項II期研究，對手術可切除的II-IIIA期NSCLC患者術前使用新輔助Durva聯合化療和Ole或Mona，術后輔助Durva+Ole或Mona的研究JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠單抗與Tiragolumab聯合或不聯合化療用于局晚期可切除II-IIIBNSCLC患者的II期研究970TIP-SKYSCRAPER-05:PhaseIIStudyofNeoadjuvantAtezolizumab+TiragolumabWithorWithoutPlatinum-BasedChemotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedResectableStageII-IIIBNon-SmallCellLungCancerHarveyPass,AnthonyW.Kim,EnriquetaFelip,CatherineShu,AndreaFerris，MartinFrueh,BarbaraGitlitz,SarahTroutman，HannahPetrek,XiaoyanLiu,JessieHsu,NamrataPatil,RaymondMengHarveyPass,etal.2022ESMO,970TIP.研究設計HarveyPass,etal.2022ESMO,970TIP.隊列A(PD-L1TC≥50%)*n=~41隊列B(任一PD-L1

表達狀態(tài)┼)*n=~41Tiragolumab600mgIV

Q3W+阿替利珠單抗1200mg

IVQ3W4個周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠單抗1200mgIVQ3W

+含鉑化療?

Q3Wfor4個周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠單抗1200mgIVQ3W

16個周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠單抗1200mgIVQ3W

16個周期手術手術含鉑化療?

4個周期先前未經治療，手術可切除的II，IIIA或可選擇IIIB(T3N2)NSCLC患者N=~82治療直至進展或毒性不可耐受共同主要終點MPR，安全性，與治療相關的手術延期，并發(fā)癥和取消關鍵次要終點PCR，EFS，藥代動力學，免疫原性*每組隊列評估基于組織樣本PD-L1表達狀態(tài)?任一PD-L1表達狀態(tài)的患者?化療方案選擇:順鉑75mg/m2/卡鉑5or6mg/mL/min+培美曲塞500mg/m2在21周期第一天靜脈注射（僅限非鱗癌);順鉑n75mg/m2/卡鉑5or6mg/mL/min在21周期第一天靜脈注射+吉西他濱1000or1250mg/m2在21周期第一天和第八天靜脈注射(僅限鱗癌);卡鉑5or6mg/mL/min+紫杉醇175or200mg/m2在21周期第一天靜脈注射IV,靜脈注射;Q3W,每3周一次,TC,腫瘤細胞

根據研究者評估973MO-帕博利珠單抗和安慰劑在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表達及結局：PEARLS/KEYNOTE-091亞組分析973MO-PD-L1ExpressionandOutcomesofPembrolizumabandPlaceboinCompletelyResectedStageIB-IIIANSCLC:SubgroupAnalysisofPEARLS/KEYNOTE-091SolangePeters,1BenjaminBesse,2SandrineMarreaud,3UraniaDafni,4KerstiOselin,5LiborHavel,6EmilioEsteban,7DoloresIsla,8AlexMartinez-Marti,9MartinFaehling,10MasahiroTsuboi,11Jong-SeokLee,12KazuhikoNakagawa13JingYang,14StevenMKeller,14MurielleMauer,NitishJha,RolfStahel,15LuisPaz-Ares,16MaryO'Brien17SolangePetersetal.ESMO2022,973MO

安慰劑Q3w

(≤18次，~1年)帕博利珠單抗200mgQ3w

(≤18次，~1年)R1:1登記入選標準經確認的IB(T≥4cm)，II和IIIANSCLC(AJCCv7)切緣陰性的完全切除(R0)可提供腫瘤組織用于PD-L1檢測隨機化入選標準無進展證據ECOGPS0-1輔助化療IB(T≥4cm)可考慮II-IIIA期強烈推薦不超過4周期PD-L1檢測中心實驗室PD-L1IHC22C3pharmDx雙主要研究終點總人群DFSPD-L1≥50%人群DFS次要研究終點PD-L1≥1%人群DFSOS(總人群、PD-L1≥50%人群、PD-L1≥1%人群)總人群肺癌相關生存期安全性PEARLS/KEYNOTE-091：隨機、三盲、3期試驗分層因素：疾病分期（IBvsIIvsIIIA）PD-L1TPS（<1%vs1-49%vs≥50%）是否接受輔助化療（是vs否）地域分布（亞洲vs東歐vs西歐vs其他地區(qū)）SolangePetersetal.ESMO2022,973MOSolangePetersetal.ESMO2022,973MOPEARLS/KEYNOTE-091：第二次中期分析1177例受試者接受隨機分組：590例接受帕博利珠單抗治療，587例接受安慰劑治療。中位隨訪時間：35.6個月（范圍：16.5-68.0）?？側巳褐信敛├閱慰菇M的DFS獲益顯著，但在PD-L1TPS≥50%人群中無顯著獲益。OS數據尚未成熟。帕博利珠單抗安全性數據符合預期。研究按照計劃繼續(xù)進行，在未來的分析中，將按照方案進行PD-L1分層人群的DFS和OS分析。隨訪時間定義為從隨機化開始至數據截止日期（2021年9月20日）基線特征：總人群和PD-L1TPS≥50%人群SolangePetersetal.ESMO2022,973MO中位年齡（范圍）男性亞裔東歐西歐其他地區(qū)地區(qū)分布當前/既往吸煙EGFR突變aALK重排b非鱗癌分期c

區(qū)域淋巴結分期(pN)接受輔助化療c安慰劑組2例(0.3%)患者為IV期，均不是TPS≥50%數據截止日期：2021年9月20日SolangePetersetal.ESMO2022,973MO藥物暴露及不良事件總結：總人群和PD-L1TPS≥50%人群全因AE3-5級AE致死性AESAE導致停藥的AE全因AE免疫介導的AE及輸液反應總人群總人群數據截止日期：2021年9月20日根據PD-L1TPS分層的DFS：帕博利珠單抗vs安慰劑數據截止日期：2021年9月20日SolangePetersetal.ESMO2022,973MO數據截止日期：2021年9月20日根據PD-L1TPS分層的DFS：帕博利珠單抗組和安慰劑組帕博利珠單抗組安慰劑組SolangePetersetal.ESMO2022,973MO總體人群和PD-L1TPS≥50%人群治療組間基線特征基本均衡、總體相似；不良事件特征大體相似。與預期一致的是帕博利珠單抗組PD-L1TPS≥50%人群的中位和長期DFS估計值與TPS1-49%和<1%人群相比在數值上有所改善；出乎意料的是，在安慰劑組中也觀察到了類似的結果。第二次中期分析時PD-L1TPS≥50%人群中帕博利珠單抗組DFS缺乏統計學顯著性獲益可能是由于該人群中安慰劑組表現過好和較小的人群規(guī)模所致。TPS≥50%人群中的DFS將在下一次中期分析中再次檢驗?？傮w而言，來自PEARLS/KEYNOTE-091的數據支持帕博利珠單抗用于IB-IIIA期NSCLC完全切除后或輔助化療后（如推薦輔助化療）的輔助治療，不論PD-L1的表達狀態(tài)?？偨Y和結論SolangePetersetal.ESMO2022,973MOLBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小細胞肺癌患者輔助治療的III期研究LBA49-CANOPY-A:PhaseIIIstudyofcanakinumabasadjuvanttherapyinpatientswithcompletelyresectednon-smallcelllungcancerEdwardB.Garon,1ShunLu.2YasushiGoto3PedroDeMarchi.4LuisPaz-Ares,DavidR.Spigel,6MichaelThomas,JamesChih-HsinYang,8AndreaArdizzoni,9FabriceBarlesi