兒童免疫性血小板減少癥的診治(課堂)課件

免疫性血小板減少癥的診治

山東省立醫(yī)院管國濤

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小兒最常見的出血性疾病，也是最常見的血小板異常性疾病

主要臨床特點為血循環(huán)中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過多，血小板減少引起皮膚、粘膜自發(fā)性出血免疫性血小板減少癥(ITP)

22022/11/22小兒最常見的出血性疾病，也是最常見的血小板異常性定義的修改

IdiopathicThrombocytopenicPurpura

(ITP)ImmuneThrombocytopenia(ITP)2007強調(diào)強調(diào)本病為自身免疫性疾病許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無真正的出血表現(xiàn)

32022/11/22定義的修改IdiopathicThrombo原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一種兒童常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以短暫或持續(xù)存在的血小板減少為主要特點，出血風險隨血小板數(shù)量減少程度而加劇。多項研究表明，兒童與成人ITP在臨床表現(xiàn)和實驗室檢查上均有明顯差異。大多患兒呈急性起病且具有自限性，預(yù)后良好，出血癥狀多較輕微或不明顯，約半數(shù)患兒血小板數(shù)量會在診斷后兩個月內(nèi)達正常，近2/3患者3個月內(nèi)恢復(fù)。42022/11/22原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（prima發(fā)病機制免疫失耐受機制

免疫活性細胞接觸抗原性物質(zhì)時從無應(yīng)答狀態(tài)改變?yōu)楫惓?yīng)答的免疫狀態(tài)。其間包括免疫提呈細胞，體液免疫和細胞免疫的共同參與。但是異常的T細胞擴增可能是自身免疫反應(yīng)的本質(zhì)。吞噬細胞在其表面表達了血小板抗原決定簇并分泌細胞因子刺激，啟動了原始CD4+T細胞產(chǎn)生特異性克隆是關(guān)鍵步驟，CD4+Th細胞參與了自身免疫B細胞反應(yīng)，誘使B細胞產(chǎn)生針對血小板表面膜糖蛋白復(fù)合物GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等的抗體，導(dǎo)致血小板與網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)中組織吞噬細胞表面Fcγ受體結(jié)合，使血小板被內(nèi)吞，降解清除。另外T細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用和NK細胞也參與了ITP發(fā)病和持續(xù)時間。52022/11/22發(fā)病機制免疫失耐受機制52022/11/21發(fā)病機制

●

巨核細胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機制之一。GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等表面抗原同時表達于巨核細胞和前體巨核細胞表面，同樣被自身抗體識別從而導(dǎo)致了巨核細胞生成，釋放和成熟障礙。

●病毒感染或疫苗接種70-80%的患兒在發(fā)病前2-3周左右有明確的病毒感染史和疫苗接種史。病毒感染和疫苗接種誘發(fā)了一過性的免疫異常反應(yīng)（transitabnormalimmunereaction)。當機體接觸到外來病原后，機體針對這些病原微生物（細菌或病毒）抗原產(chǎn)生的抗體與血小板產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起血小板一過性的免疫破壞，隨著病原體清除，ITP病情可獲得緩解。62022/11/22發(fā)病機制●巨核細胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機制CMVEBVB1972022/11/22前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機制CMV?

白百破疫苗?

麻疹疫苗?

乙腦疫苗?乙肝疫苗?

脊髓灰質(zhì)炎疫苗?國外最常見的是

“麻疹－腮腺炎－風疹”

三聯(lián)疫苗

（MMR)已報道的可引起ITP的疫苗有82022/11/22?白百破疫苗已報道的可引起ITP的疫苗有82022/1?Advisory-CommitteeonImmunizationPractices

(美國預(yù)防接種質(zhì)詢委員會)現(xiàn)還不能絕對的認為MMR就是引起ITP的原因?有人認為，可能是兩者同時發(fā)生的巧合92022/11/22?Advisory-CommitteeonImm102022/11/22102022/11/21臨床表現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點，瘀點或瘀斑為主要表現(xiàn)。嚴重出血較少見，可見內(nèi)臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內(nèi)出血為表現(xiàn)的嚴重出血少見。112022/11/22臨床表現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點，瘀點或瘀斑為主要表現(xiàn)。嚴重出血122022/11/22122022/11/21實驗室檢查外周血圖片顯示血小板計數(shù)<100*109/L，（至少兩次），血小板形態(tài)可輕度增大。急性出血時期或者反復(fù)出血后，紅細胞和血紅蛋白輕度減少，網(wǎng)織紅細胞在大出血后可增多。骨髓細胞學(xué)檢查：典型改變提示增生活躍，巨核細胞增多及成熟障礙，建議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行治療前進行該項檢查。血小板相關(guān)抗體：是以人類組織相容性抗原（HLA)Ι類為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，該類抗原也表達于其他細胞表面或組織細胞上，盡管這類抗原敏感性高，但是特異性差，不能區(qū)分真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體。因此意義不大。血小板特異性抗體：以血小板膜糖蛋白為抗原靶位的抗體，與前者相比，特異性高。但是檢測比較復(fù)雜。TPO:132022/11/22實驗室檢查外周血圖片顯示血小板計數(shù)<100*109/L，（診斷ITP的特殊實驗室檢查① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標準化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCV142022/11/22診斷ITP的特殊實驗室檢查142022/11/21至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷152022/11/22至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常ITP國內(nèi)專家共

原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（<100x109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因原發(fā)性ITP強調(diào)自發(fā)性免疫紊亂所致的獨立性血小板減少，缺乏其他相關(guān)誘因及異常情況，為排他性診斷。繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少。包括自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)其他疾病、膠原蛋白血管疾病、慢性感染、藥物誘導(dǎo)等。由于完全迥異的自然病程和治療方式，在臨床中對于原發(fā)性和繼發(fā)性ITP的區(qū)分有重要意義。

目前已經(jīng)確定與ITP發(fā)生有關(guān)的病原體包括AIDS,丙肝病毒，HP病毒，其感染后引起機體免疫狀態(tài)紊亂，均被歸為繼發(fā)性ITP.

分類162022/11/22原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（<100xITP的分期（分型）InternationalITPworkinggroup.Blood.2009,113(11):2386-93.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議,中華兒科雜志,2013,51(5):382-38406Months慢性

ITP急性ITP200703Months12Months新診斷ITP持續(xù)性ITP慢性ITP172022/11/22ITP的分期（分型）InternationalITPw分類

新診斷ITP：診斷后3個月以內(nèi)持續(xù)性ITP：診斷后3至12個月，包括未取得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩解的患者慢性ITP：病情持續(xù)12個月以上重癥ITP：指血小板＜10×109/L有出血癥狀需要治療，或發(fā)生新的出血需要額外應(yīng)用另一種血小板增強藥物或需要增加原來藥物的劑量182022/11/22分類

新診斷ITP：診斷后3個月以內(nèi)182022/11/21

指滿足以下所有三個條件的患者①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療（但不限于小劑量腎上腺皮質(zhì)激素）以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)

ITP。慢性難治性ITP的診斷標準192022/11/22指滿足以下所有三個條件的患者慢性難治性ITP的診斷標準1分類

75%～82%的兒童ITP在6個月內(nèi)可獲緩解，但大齡兒童（青少年）轉(zhuǎn)為慢性ITP的可能性較大。國際兒童ITP研究組調(diào)查顯示，慢性ITP在＜1歲、1～5歲、＞5歲年齡段的發(fā)生率分別為5%、38%和57%，轉(zhuǎn)為慢性ITP可能與初診年齡有關(guān)。202022/11/22分類

75%～82%的兒童ITP在6個月內(nèi)可獲等級出血嚴重程度及生活質(zhì)量臨床干預(yù)一級少量出血，紫癜≤100個，和/或≤5個、建議觀察直徑≤3cm的小瘀斑，無粘膜出血二級輕微出血，紫癜>100個，和/或>5個、觀察或選擇性治療直徑>3cm的小瘀斑，無粘膜出血三級中等量出血，明顯的粘膜出血臨床干預(yù)使患兒病情達一/二級四級粘膜出血或懷疑有內(nèi)臟出血緊急臨床干預(yù)212022/11/22等級出血嚴重程度及生活質(zhì)量臨床干預(yù)一級但最新國際指南并未推薦出血程度分級標準；僅有的少數(shù)ITP出血程度的評估方法，均因未進行大樣本、前瞻性研究而無法證實其可行性。專家組認為，無論處于疾病何種分期，嚴重ITP僅應(yīng)在有明顯臨床出血征象的患者中被定義。及早、準確判定個體化出血程度為早期干預(yù)治療提供了依據(jù)。222022/11/22但最新國際指南并未推薦出血程度分級標準；僅有的少數(shù)ITP出血有癥狀出血PLT<20–30x109/L其它因素

年齡/性別

職業(yè)/活動度

伴發(fā)疾病/治療

妊娠

其它目標

預(yù)防出血

治愈何時開始治療?哪些患者需要治療?如何選擇治療方案?

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的治療232022/11/22有癥狀其它因素目標何時開始治療?哪些患者需要治療?如何選ITP治療的目的

▲

保證患兒的血小板在一個安全的水平限上，從而防止嚴重出血的發(fā)生。目前許多學(xué)者認為：血小板>30x

109/L是安全的。

▲沒有威脅生命的出血，而不是強求血小板達到正常水平或輕度減少水平。▲患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血—提示比較嚴重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴重的血，不考慮治療。

美國血液學(xué)會(ASH)及英國血液學(xué)會(BSH)對兒童ITP的治療指南認為：當血小板計數(shù)>20×109/L時,無需住院及藥物治療242022/11/22ITP治療的目的▲保證患兒的血小板在一個安全的水平原則：血小板計數(shù)>30x109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患兒出血風險的活動，發(fā)生出血的危險性比較小，可不治療，僅觀察隨訪，若患兒有出血癥狀，無論血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。血小板的安全值（歐洲ITP診斷指南）

—拔牙/補牙30x109/L—小手術(shù)50x109/L，大手術(shù)80x109/L—正常分娩50x109/L，剖腹產(chǎn)80x109/LITP的治療原則252022/11/22原則：血小板計數(shù)>30x109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加糖皮質(zhì)激素：ITP首選▲有效：逐漸減量，血小板維持在安全水平–短期使用；▲不能完全減停：強的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此劑量可以長期口服；▲

大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：20~40mg/m2，連用3~4天，據(jù)報道，成人效果較好，但兒童效果不理想。▲糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長期服用激素，孰是？孰非？262022/11/22糖皮質(zhì)激素：ITP首選▲有效：逐漸減量，血小板維持在安全水靜脈輸注丙球（IVIg）

▲

常用于ITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全水平的不到10%；

▲作用短暫；花費高；用法用量？劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國際上推薦后者。

272022/11/22靜脈輸注丙球（IVIg）▲常用于ITP病人急性一線治療1、糖皮質(zhì)激素：國內(nèi)外學(xué)者推薦的指征為血小板計數(shù)<30×109/L,或伴有明顯出血癥狀或體征患兒。潑尼松常規(guī)劑量1~2mg/（Kg.d),最大劑量為60mg/m2.d,初始可選擇靜脈點滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給以口服（等劑量靜脈換算）。血小板正常后緩慢減量至停藥觀察。若糖皮質(zhì)激素治療2-4周仍無反應(yīng)者應(yīng)盡快減量和停用，并尋找原因。目前國際上推崇短期大劑量治療方法。腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(40mg/M2×4d），聯(lián)用4天，4周為一療程2、丙種球蛋白（IVIg）為重度出血或短期內(nèi)血小板進行性下降選用，其作用機制為中和血小板抗體以及抑制其產(chǎn)生，有效率達到75%。劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國際上推薦后者。282022/11/22一線治療1、糖皮質(zhì)激素：腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(

促血小板生成藥物--重組人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個體化維持治療

ITP的二線治療-1292022/11/22ITP的二線治療-1rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察入選標準：年齡２-14歲（n=25）；血小板計數(shù)＜10×109/Ｌ，且存在活動性出血；激素和丙種球蛋白等治療無效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，療程14d；主觀察指標：安全性：肝腎功能等；有效性：參照ITP療效標準（CR，R，NR）鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.302022/11/22rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效時間：4d(1-11)達峰時間：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG

２例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R50%（1/2）

16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR69%（11/16）

鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.312022/11/22rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25

ITP的二線治療-2

Rituximab（抗CD20單抗）作用機制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（CooperN,2010）；增加Treg細胞數(shù)量，改善其功能（StasiR,2012）美羅華：375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，×4次?；蛐┝?00mg/m2，一般在首次注射后4~8周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低起效慢維持治療有效率高322022/11/22ITP的二線治療-2ITP的二線治療-脾切除

脾切除的指征

▲長期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上；

▲年齡5歲以上；

▲中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)<30x109/L內(nèi)科治療無效者。脾切除前必須對ITP的診斷重新評價，只有骨髓巨核細胞高的病人方可考慮。332022/11/22ITP的二線治療-脾切除切脾的弊與利

▲72%病人可完全緩解，療效是肯定的；

▲切脾：有創(chuàng)；

▲切脾后嚴重感染（15%),致死性敗血癥

(1%)(與ITP并顱內(nèi)出血相當—1%)；

▲其他二線治療療效好，避免了切脾；

▲切脾后1年復(fù)發(fā)率增高，遠期療效？342022/11/22切脾的弊與利▲72%病人可完全緩解，療效是肯定的；ITP的二線治療-其它藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d，分2~3次口服，根據(jù)白細胞計數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程3～6月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。352022/11/22ITP的二線治療-其它藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制ITP的二線治療-其它藥物治療達那唑（Danazol）常用劑量為400~800mg/d，分2~3次口服，起效較慢，需持續(xù)使用3~6個月。主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長春堿類目前常用長春新堿(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次),每周1次，4~6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。但長春堿類藥物對難治性ITP的長期緩解率目前尚無統(tǒng)計學(xué)資料。362022/11/22ITP的二線治療-其它藥物治療達那唑（Danazol）36ITP的二線治療-其它藥物治療重組干擾素α-2b(rIFNα-2b)：IFNα對部分頑固病例有效，劑量為每次5萬~10萬單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個月。不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長期應(yīng)用個別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycophenolatemofetil）等372022/11/22ITP的二線治療-其它藥物治療重組干擾素α-2b(rIFNITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP療效標準完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7天382022/11/22ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP療效標準完全反應(yīng)(CR)ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP療效標準復(fù)發(fā)：指以下情況之一者：若患者原來為完全緩解，當血小板數(shù)低于正常者或者出血者，若患者原來為部分緩解，當血小板數(shù)低于30x109/L或者血小板數(shù)增加不到原來的兩倍或者有出血。糖皮質(zhì)激素依賴：是指患者需要繼續(xù)或者反復(fù)給予糖皮質(zhì)激素至少2個月，以維持血小板在30x109/L以上者。關(guān)于治起效時間：國家兒童ITP工作組定義為從開始治療到達到CR或者R的時間，并建議在定義CR或者R時，應(yīng)至少檢測兩次，期間至少間隔7天，在定義NR或者復(fù)發(fā)時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔1天。392022/11/22ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP療效標準復(fù)發(fā)：39202須急癥處理的患者：約10%的ITP的患者可出現(xiàn)嚴重甚至危及生命的出血。因此重度血小板減少（血小板<30×109/L）且伴胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它部位活動性出血和近期需行手術(shù)治療的患者需要將血小板數(shù)量迅速提高至安全水平。402022/11/22須急癥處理的患者：402022/11/21急癥處理的手段

對于病情十分危急須立即提升血小板的患者應(yīng)給予隨機供者的血小板輸注。同時應(yīng)給予大劑量靜注丙種球蛋白（HDIVIg）和(或)大劑量的皮質(zhì)激素靜脈（如甲基強的松龍沖擊）治療。在上述治療效果不顯著，且出血進行性加重危及生命的情況下，可考慮行急診脾臟切除手術(shù)。

412022/11/22急癥處理的手段412022/11/21血小板輸注應(yīng)用及時機

對象：需要急診手術(shù)、高風險的出血、或活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、泌尿生殖系統(tǒng)出血的血小板減少患者需要立即升高血小板

對于有出血癥狀的患者，血小板<20x109/L需給予血小板輸注，對于無出血癥狀的患者，血小板<10x109/L需給予血小板輸注422022/11/22血小板輸注應(yīng)用及時機對象：需要急診手術(shù)、高風險的出血、或活轉(zhuǎn)歸

兒童ITP大部分呈急性、自限性過程，據(jù)美國血液協(xié)會（AmericanSocietyofHematology，ASH）統(tǒng)計，不予治療的兒童病人血小板好轉(zhuǎn)占83%，在6月內(nèi)恢復(fù)的兒科病人占70-80%。然而有一小部分病人血小板持續(xù)低于20×109/L，伴有一個以上部位出血，稱之為重癥ITP，這部分病人往往對治療的反應(yīng)不佳432022/11/22轉(zhuǎn)歸432022/11/21442022/11/22442022/11/21免疫性血小板減少癥的診治

山東省立醫(yī)院管國濤

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小兒最常見的出血性疾病，也是最常見的血小板異常性疾病

主要臨床特點為血循環(huán)中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過多，血小板減少引起皮膚、粘膜自發(fā)性出血免疫性血小板減少癥(ITP)

462022/11/22小兒最常見的出血性疾病，也是最常見的血小板異常性定義的修改

IdiopathicThrombocytopenicPurpura

(ITP)ImmuneThrombocytopenia(ITP)2007強調(diào)強調(diào)本病為自身免疫性疾病許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無真正的出血表現(xiàn)

472022/11/22定義的修改IdiopathicThrombo原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是一種兒童常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以短暫或持續(xù)存在的血小板減少為主要特點，出血風險隨血小板數(shù)量減少程度而加劇。多項研究表明，兒童與成人ITP在臨床表現(xiàn)和實驗室檢查上均有明顯差異。大多患兒呈急性起病且具有自限性，預(yù)后良好，出血癥狀多較輕微或不明顯，約半數(shù)患兒血小板數(shù)量會在診斷后兩個月內(nèi)達正常，近2/3患者3個月內(nèi)恢復(fù)。482022/11/22原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（prima發(fā)病機制免疫失耐受機制

免疫活性細胞接觸抗原性物質(zhì)時從無應(yīng)答狀態(tài)改變?yōu)楫惓?yīng)答的免疫狀態(tài)。其間包括免疫提呈細胞，體液免疫和細胞免疫的共同參與。但是異常的T細胞擴增可能是自身免疫反應(yīng)的本質(zhì)。吞噬細胞在其表面表達了血小板抗原決定簇并分泌細胞因子刺激，啟動了原始CD4+T細胞產(chǎn)生特異性克隆是關(guān)鍵步驟，CD4+Th細胞參與了自身免疫B細胞反應(yīng)，誘使B細胞產(chǎn)生針對血小板表面膜糖蛋白復(fù)合物GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等的抗體，導(dǎo)致血小板與網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)中組織吞噬細胞表面Fcγ受體結(jié)合，使血小板被內(nèi)吞，降解清除。另外T細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用和NK細胞也參與了ITP發(fā)病和持續(xù)時間。492022/11/22發(fā)病機制免疫失耐受機制52022/11/21發(fā)病機制

●

巨核細胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機制之一。GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ等表面抗原同時表達于巨核細胞和前體巨核細胞表面，同樣被自身抗體識別從而導(dǎo)致了巨核細胞生成，釋放和成熟障礙。

●病毒感染或疫苗接種70-80%的患兒在發(fā)病前2-3周左右有明確的病毒感染史和疫苗接種史。病毒感染和疫苗接種誘發(fā)了一過性的免疫異常反應(yīng)（transitabnormalimmunereaction)。當機體接觸到外來病原后，機體針對這些病原微生物（細菌或病毒）抗原產(chǎn)生的抗體與血小板產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起血小板一過性的免疫破壞，隨著病原體清除，ITP病情可獲得緩解。502022/11/22發(fā)病機制●巨核細胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機制CMVEBVB19512022/11/22前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機制CMV?

白百破疫苗?

麻疹疫苗?

乙腦疫苗?乙肝疫苗?

脊髓灰質(zhì)炎疫苗?國外最常見的是

“麻疹－腮腺炎－風疹”

三聯(lián)疫苗

（MMR)已報道的可引起ITP的疫苗有522022/11/22?白百破疫苗已報道的可引起ITP的疫苗有82022/1?Advisory-CommitteeonImmunizationPractices

(美國預(yù)防接種質(zhì)詢委員會)現(xiàn)還不能絕對的認為MMR就是引起ITP的原因?有人認為，可能是兩者同時發(fā)生的巧合532022/11/22?Advisory-CommitteeonImm542022/11/22102022/11/21臨床表現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點，瘀點或瘀斑為主要表現(xiàn)。嚴重出血較少見，可見內(nèi)臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內(nèi)出血為表現(xiàn)的嚴重出血少見。552022/11/22臨床表現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點，瘀點或瘀斑為主要表現(xiàn)。嚴重出血562022/11/22122022/11/21實驗室檢查外周血圖片顯示血小板計數(shù)<100*109/L，（至少兩次），血小板形態(tài)可輕度增大。急性出血時期或者反復(fù)出血后，紅細胞和血紅蛋白輕度減少，網(wǎng)織紅細胞在大出血后可增多。骨髓細胞學(xué)檢查：典型改變提示增生活躍，巨核細胞增多及成熟障礙，建議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行治療前進行該項檢查。血小板相關(guān)抗體：是以人類組織相容性抗原（HLA)Ι類為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，該類抗原也表達于其他細胞表面或組織細胞上，盡管這類抗原敏感性高，但是特異性差，不能區(qū)分真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體。因此意義不大。血小板特異性抗體：以血小板膜糖蛋白為抗原靶位的抗體，與前者相比，特異性高。但是檢測比較復(fù)雜。TPO:572022/11/22實驗室檢查外周血圖片顯示血小板計數(shù)<100*109/L，（診斷ITP的特殊實驗室檢查① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標準化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCV582022/11/22診斷ITP的特殊實驗室檢查142022/11/21至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷592022/11/22至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常ITP國內(nèi)專家共

原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（<100x109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因原發(fā)性ITP強調(diào)自發(fā)性免疫紊亂所致的獨立性血小板減少，缺乏其他相關(guān)誘因及異常情況，為排他性診斷。繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少。包括自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)其他疾病、膠原蛋白血管疾病、慢性感染、藥物誘導(dǎo)等。由于完全迥異的自然病程和治療方式，在臨床中對于原發(fā)性和繼發(fā)性ITP的區(qū)分有重要意義。

目前已經(jīng)確定與ITP發(fā)生有關(guān)的病原體包括AIDS,丙肝病毒，HP病毒，其感染后引起機體免疫狀態(tài)紊亂，均被歸為繼發(fā)性ITP.

分類602022/11/22原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（<100xITP的分期（分型）InternationalITPworkinggroup.Blood.2009,113(11):2386-93.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議,中華兒科雜志,2013,51(5):382-38406Months慢性

ITP急性ITP200703Months12Months新診斷ITP持續(xù)性ITP慢性ITP612022/11/22ITP的分期（分型）InternationalITPw分類

新診斷ITP：診斷后3個月以內(nèi)持續(xù)性ITP：診斷后3至12個月，包括未取得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩解的患者慢性ITP：病情持續(xù)12個月以上重癥ITP：指血小板＜10×109/L有出血癥狀需要治療，或發(fā)生新的出血需要額外應(yīng)用另一種血小板增強藥物或需要增加原來藥物的劑量622022/11/22分類

新診斷ITP：診斷后3個月以內(nèi)182022/11/21

指滿足以下所有三個條件的患者①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療（但不限于小劑量腎上腺皮質(zhì)激素）以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)

ITP。慢性難治性ITP的診斷標準632022/11/22指滿足以下所有三個條件的患者慢性難治性ITP的診斷標準1分類

75%～82%的兒童ITP在6個月內(nèi)可獲緩解，但大齡兒童（青少年）轉(zhuǎn)為慢性ITP的可能性較大。國際兒童ITP研究組調(diào)查顯示，慢性ITP在＜1歲、1～5歲、＞5歲年齡段的發(fā)生率分別為5%、38%和57%，轉(zhuǎn)為慢性ITP可能與初診年齡有關(guān)。642022/11/22分類

75%～82%的兒童ITP在6個月內(nèi)可獲等級出血嚴重程度及生活質(zhì)量臨床干預(yù)一級少量出血，紫癜≤100個，和/或≤5個、建議觀察直徑≤3cm的小瘀斑，無粘膜出血二級輕微出血，紫癜>100個，和/或>5個、觀察或選擇性治療直徑>3cm的小瘀斑，無粘膜出血三級中等量出血，明顯的粘膜出血臨床干預(yù)使患兒病情達一/二級四級粘膜出血或懷疑有內(nèi)臟出血緊急臨床干預(yù)652022/11/22等級出血嚴重程度及生活質(zhì)量臨床干預(yù)一級但最新國際指南并未推薦出血程度分級標準；僅有的少數(shù)ITP出血程度的評估方法，均因未進行大樣本、前瞻性研究而無法證實其可行性。專家組認為，無論處于疾病何種分期，嚴重ITP僅應(yīng)在有明顯臨床出血征象的患者中被定義。及早、準確判定個體化出血程度為早期干預(yù)治療提供了依據(jù)。662022/11/22但最新國際指南并未推薦出血程度分級標準；僅有的少數(shù)ITP出血有癥狀出血PLT<20–30x109/L其它因素

年齡/性別

職業(yè)/活動度

伴發(fā)疾病/治療

妊娠

其它目標

預(yù)防出血

治愈何時開始治療?哪些患者需要治療?如何選擇治療方案?

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的治療672022/11/22有癥狀其它因素目標何時開始治療?哪些患者需要治療?如何選ITP治療的目的

▲

保證患兒的血小板在一個安全的水平限上，從而防止嚴重出血的發(fā)生。目前許多學(xué)者認為：血小板>30x

109/L是安全的。

▲沒有威脅生命的出血，而不是強求血小板達到正常水平或輕度減少水平?！純旱呐R床表現(xiàn)和體征（黏膜出血—提示比較嚴重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴重的血，不考慮治療。

美國血液學(xué)會(ASH)及英國血液學(xué)會(BSH)對兒童ITP的治療指南認為：當血小板計數(shù)>20×109/L時,無需住院及藥物治療682022/11/22ITP治療的目的▲保證患兒的血小板在一個安全的水平原則：血小板計數(shù)>30x109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加患兒出血風險的活動，發(fā)生出血的危險性比較小，可不治療，僅觀察隨訪，若患兒有出血癥狀，無論血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。血小板的安全值（歐洲ITP診斷指南）

—拔牙/補牙30x109/L—小手術(shù)50x109/L，大手術(shù)80x109/L—正常分娩50x109/L，剖腹產(chǎn)80x109/LITP的治療原則692022/11/22原則：血小板計數(shù)>30x109/L，無出血表現(xiàn)，且不從事增加糖皮質(zhì)激素：ITP首選▲有效：逐漸減量，血小板維持在安全水平–短期使用；▲不能完全減停：強的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此劑量可以長期口服；▲

大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：20~40mg/m2，連用3~4天，據(jù)報道，成人效果較好，但兒童效果不理想?！瞧べ|(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長期服用激素，孰是？孰非？702022/11/22糖皮質(zhì)激素：ITP首選▲有效：逐漸減量，血小板維持在安全水靜脈輸注丙球（IVIg）

▲

常用于ITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全水平的不到10%；

▲作用短暫；花費高；用法用量？劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國際上推薦后者。

712022/11/22靜脈輸注丙球（IVIg）▲常用于ITP病人急性一線治療1、糖皮質(zhì)激素：國內(nèi)外學(xué)者推薦的指征為血小板計數(shù)<30×109/L,或伴有明顯出血癥狀或體征患兒。潑尼松常規(guī)劑量1~2mg/（Kg.d),最大劑量為60mg/m2.d,初始可選擇靜脈點滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給以口服（等劑量靜脈換算）。血小板正常后緩慢減量至停藥觀察。若糖皮質(zhì)激素治療2-4周仍無反應(yīng)者應(yīng)盡快減量和停用，并尋找原因。目前國際上推崇短期大劑量治療方法。腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(40mg/M2×4d），聯(lián)用4天，4周為一療程2、丙種球蛋白（IVIg）為重度出血或短期內(nèi)血小板進行性下降選用，其作用機制為中和血小板抗體以及抑制其產(chǎn)生，有效率達到75%。劑量為0.4/（Kg.d)x3~5天或1g/(Kg.d)x2,目前國際上推薦后者。722022/11/22一線治療1、糖皮質(zhì)激素：腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松(

促血小板生成藥物--重組人血小板生成素（rhTPO）--艾曲波帕（Eltrombopag）--羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個體化維持治療

ITP的二線治療-1732022/11/22ITP的二線治療-1rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察入選標準：年齡２-14歲（n=25）；血小板計數(shù)＜10×109/Ｌ，且存在活動性出血；激素和丙種球蛋白等治療無效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，療程14d；主觀察指標：安全性：肝腎功能等；有效性：參照ITP療效標準（CR，R，NR）鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.742022/11/22rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效時間：4d(1-11)達峰時間：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG

２例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R50%（1/2）

16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR69%（11/16）

鄭杰，吳潤暉等.中國實驗血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.752022/11/22rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25

ITP的二線治療-2

Rituximab（抗CD20單抗）作用機制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（CooperN,2010）；增加Treg細胞數(shù)量，改善其功能（StasiR,2012）美羅華：375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，×4次。或小劑量100mg/m2，一般在首次注射后4~8周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低起效慢維持治療有效率高762022/11/22ITP的二線治療-2ITP的二線治療-脾切除

脾切除的指征

▲長期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上；

▲年齡5歲以上；

▲中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)<30x109/L內(nèi)科治療無效者。脾切除前必須對ITP的診斷重新評價，只有骨髓巨核細胞高的病人方可考慮。772022/11/22ITP的二線治療-脾切除切脾的弊與利

▲72%病人可完全緩解，療效是肯定的；

▲切脾：有創(chuàng)；

▲切脾后嚴重感染（15%),致死性敗血癥

(1%)(與ITP并顱內(nèi)出血相當—1%)；

▲其他二線治療療效好，避免了切脾；

▲切脾后1年復(fù)發(fā)率增高，遠期療效？782022/11/22切脾的弊與利▲72%病人可完全緩解，療效是肯定的；ITP的二線治療-其它藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d，分2~3次口服，根據(jù)白細胞計數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損