體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

6/6體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制近年來(lái)，隨著生物醫(yī)藥科技突飛猛進(jìn)的發(fā)展，新技術(shù)、新方法被大量應(yīng)用，體外診斷試劑同現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)一起發(fā)展壯大起來(lái)。體外診斷試劑是臨床疾病預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的重要手段，是臨床醫(yī)學(xué)研究的重要基礎(chǔ)，現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重要的組成部分。體外診斷試劑應(yīng)用于臨床、指導(dǎo)臨床治療的有效性、安全性是通過(guò)研發(fā)的最后環(huán)節(jié)——臨床試驗(yàn)來(lái)確證的，試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果是藥監(jiān)部門進(jìn)行審批注冊(cè)的重要依據(jù)。當(dāng)前，我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理越來(lái)越規(guī)范，監(jiān)控越來(lái)越嚴(yán)格，按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制對(duì)規(guī)范其試驗(yàn)的過(guò)程，提高試驗(yàn)質(zhì)量，獲得準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠的臨床數(shù)據(jù)非常重要。在我國(guó)，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗(yàn)與其他醫(yī)療器械、藥物臨床試驗(yàn)有著較多的差異。結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的2016年第98號(hào)通告附件1《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》和我們實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行探討。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)控內(nèi)容涉及資質(zhì)類文件、批準(zhǔn)類文件、操作類文件以及原始記錄資料等方面，我們?cè)谫|(zhì)控中重點(diǎn)以生物樣本、檢測(cè)試劑、檢測(cè)儀器這三大試驗(yàn)要素為切入點(diǎn)，以點(diǎn)帶面進(jìn)行質(zhì)量控制。生物樣本《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》中要求生物樣本來(lái)源、編號(hào)、保存、使用、留存、銷毀的各環(huán)節(jié)均要有原始記錄，并可追溯各環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。我們?cè)趯?shí)際工作中，按照試驗(yàn)方案的規(guī)定，重點(diǎn)從樣本的這幾方面進(jìn)行質(zhì)量控制。1樣本來(lái)源

按照方案所明確的樣本納入及排除的準(zhǔn)則，要求在實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）中要留有篩選入組樣本的相應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，可以與后續(xù)的試驗(yàn)試劑或參比試劑的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)佐證。通過(guò)記錄樣本來(lái)源的樣本鑒認(rèn)代碼表或篩選入選表，可在LIS或醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中溯源到受試者的姓名、住院號(hào)/門診就診號(hào)、身份證號(hào)、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式、診斷等關(guān)聯(lián)記錄。2樣本類型及預(yù)處理

樣本的類型要與方案中規(guī)定測(cè)定的樣本類型一致，需要預(yù)處理的樣本做好預(yù)處理并記錄。采集樣本推薦使用新鮮樣本，如果使用樣本為經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的貯存時(shí)，就要注明貯存條件和時(shí)間，在試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，應(yīng)對(duì)使用非新鮮樣本可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響做出相應(yīng)說(shuō)明。3樣本的篩選、入組

應(yīng)明確樣本納入及排除的準(zhǔn)則，對(duì)方案規(guī)定的可能干擾檢測(cè)結(jié)果有明顯作用的樣本，如盡量避免使用脂血、溶血等樣本（若為分析干擾因素時(shí)則可除外）。4樣本測(cè)定結(jié)果

測(cè)定樣本得到的結(jié)果，要注意樣本中測(cè)定結(jié)果的分布，使樣本量及其分布要遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。對(duì)于定量測(cè)試產(chǎn)品，樣本中所含的待測(cè)物濃度原則上需覆蓋試驗(yàn)檢測(cè)系統(tǒng)范圍并均勻，而且要包含醫(yī)學(xué)決定水平，要求測(cè)量結(jié)果在參考區(qū)間以外的樣本數(shù)比例應(yīng)不低于所測(cè)試驗(yàn)總量的30%。對(duì)于定性測(cè)試的產(chǎn)品，所收集的樣本要包含一定數(shù)量的陽(yáng)性、陰性和接近臨界值樣本，其中陽(yáng)性樣本所占所測(cè)總樣本量的比例應(yīng)不低于30%。5其他

樣本的保存、使用、留存、銷毀等方面要有相關(guān)記錄。對(duì)于現(xiàn)有的體外診斷試劑報(bào)批時(shí)提交的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告要求附有的檢測(cè)結(jié)果，其內(nèi)容中多包涵“病歷號(hào)”、“性別”、“科室”、“診斷結(jié)果”等內(nèi)容，組合后已經(jīng)涉及到了受試者隱私的保護(hù)，建議內(nèi)容僅包含樣本編號(hào)（或者為L(zhǎng)IS中貯存的原樣本的檢驗(yàn)編碼，作為能夠與受試者的源文件相關(guān)聯(lián)的唯一的、獨(dú)特的識(shí)別編碼）與檢驗(yàn)結(jié)果即可。檢測(cè)試劑

包括所考核的試驗(yàn)試劑和選擇用于比對(duì)的對(duì)照試劑，涉及試劑的來(lái)源、運(yùn)輸、接收、保存、使用、回收幾方面的管理。檢測(cè)試劑來(lái)源方面需要核查的文件包括檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)和說(shuō)明書(shū)，對(duì)照試劑還需要注冊(cè)證明性文件、購(gòu)入發(fā)票、進(jìn)口試劑的通關(guān)證明等。檢測(cè)試劑的運(yùn)輸、儲(chǔ)存符合其儲(chǔ)存條件要求，若為冷鏈運(yùn)輸，要求留存全程溫度記錄，其溫度計(jì)最好可以提供全程點(diǎn)斷式記錄，具有打印備案功能，能導(dǎo)出數(shù)據(jù)且不能改動(dòng)，并留存試劑所使用的溫濕度記錄儀的說(shuō)明書(shū)、出廠檢驗(yàn)合格證明、校準(zhǔn)證書(shū)等資料。檢測(cè)試劑使用、保存時(shí)注意是否在有效期內(nèi)，記錄所用試劑的批號(hào)、數(shù)量，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)逐一核對(duì)做好回收并記錄。檢測(cè)儀器

檢測(cè)儀器及校準(zhǔn)品均應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證，若為試驗(yàn)試劑所配套的檢測(cè)儀器、校準(zhǔn)品應(yīng)已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證或與檢查試劑同步注冊(cè)，且進(jìn)度基本一致。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的檢測(cè)人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉、掌握檢測(cè)系統(tǒng)的試劑、質(zhì)控及儀器操作程序等各環(huán)節(jié)，熟悉評(píng)價(jià)方案并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。試驗(yàn)試劑系統(tǒng)和比對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)都應(yīng)建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控程序，應(yīng)保證檢測(cè)結(jié)果的可靠性，從而最大限度地控制試驗(yàn)誤差。試驗(yàn)所用的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)保證所用檢測(cè)系統(tǒng)的完整性和有效性。整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性、精密度、線性范圍等主要分析性能指標(biāo)應(yīng)滿足臨床要求。試驗(yàn)選擇的比對(duì)試劑所對(duì)應(yīng)的檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)與試驗(yàn)試劑的方法學(xué)原理相同（如同為酶聯(lián)免疫反應(yīng)、同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)等）或相似，其方法學(xué)分析性能應(yīng)優(yōu)于或近似于試驗(yàn)產(chǎn)品。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，每日試驗(yàn)時(shí)間應(yīng)根據(jù)被測(cè)物在樣本中的穩(wěn)定性及試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)短決定，從而決定每日的試驗(yàn)樣本量，其原則為試驗(yàn)時(shí)間不得長(zhǎng)于被測(cè)物在樣本中的穩(wěn)定時(shí)間。在檢測(cè)每批樣本時(shí)，應(yīng)盡可能在試驗(yàn)檢測(cè)系統(tǒng)及比對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，并保證同一樣本在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成比對(duì)試驗(yàn)。原則上，每種方法對(duì)每個(gè)樣本單次測(cè)試即可。臨床試驗(yàn)中所使用關(guān)鍵儀器設(shè)備均要有專人管理，具有儀器設(shè)備維護(hù)記錄及定期校驗(yàn)報(bào)告。儀器設(shè)備要有與臨床試驗(yàn)吻合的使用記錄。體外診斷試驗(yàn)中所用的檢測(cè)儀器多為與相應(yīng)檢測(cè)試劑盒配套使用的儀器，檢測(cè)結(jié)果的留存溯源方面較為困難，本院要求對(duì)每個(gè)檢測(cè)結(jié)果拍照并留存照片，同時(shí)數(shù)據(jù)上傳到LIS，做到每個(gè)數(shù)據(jù)均有源可溯。不斷地探索提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的方法和水平，是提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要途徑。當(dāng)前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)臨床試驗(yàn)提出“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局第25號(hào)文件《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、第98號(hào)文件《醫(yī)療器械（體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》的頒布，按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑的管理越來(lái)越嚴(yán)格，這也對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提出了更高的要求。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐與摸索，我們?cè)隗w外