降糖心勢力-細談心血管安全性

與眾不同的心血管結局研究2

淺談阿格列汀的潛在心血管保護1患者2007年薈萃研究，羅格列酮可能增加2型心血管風險該薈萃分析共納入包括27,843名受試者在內的42項RCT研究羅格列酮治療與患者心肌梗死風險增加的相關性具有統(tǒng)計學意義；羅格列酮治療與患者心血管

風險增加的相關性達到統(tǒng)計學臨界值。研究羅格列酮組 對照組事件數(shù)/總人數(shù)（%）風險比（95%CI）P值心肌梗死小型研究匯總44/10,285(0.43)22/6,106(0.36)1.45(0.88-2.39)0.15DREAM15/2,635(0.57)9/2,634(0.34)1.65(0.74-3.68)0.22ADOPT27/1,456(1.85)41/2,895(1.42)1.33(0.80-2.21)0.27總體心血管1.43(1.03-1.98)0.03小型研究匯總25/6,845(0.36)7/3,980(0.18)2.40(1.17-4.91)0.02DREAM12/2,63510/2,634(0.38)1.20(0.52-2.78)0.67ADOPT2/1,456(0.14)5/2,895(0.17)0.80(0.17-3.86)0.78總體1.64(0.98-2.74)0.06治療藥物必須具備良好的2008年，F(xiàn)DA要求2型心血管安全性FDA

2008年《治療2型

新藥的心血管風險評價指導原則》，要求2型 治療藥物進行心血管風險 ，必須具有良好的心血管安全性， 研究必須滿足：以心血管事件作為獨立的主要臨床終點隨機，雙盲，安慰劑對照的大樣本研究所有終點事件通過獨立審評確認實驗組與對照組發(fā)生心血管事件的相對風險FDA

2型治療藥物心血管風險實驗的判斷標準RR的95%

CI上限

結論>1.8

不能批準上市1.3-1.8

需要進行上市后實驗，確保<1.3<1.3

可能沒有必要進行上市血管實驗RR00.511.52AC1.0

1.3

1.8DB5項DPP-4抑制劑CV安全性研究的設計藥物阿格列汀利格列汀利格列汀西格列汀沙格列汀研究名稱EXAMINECAROLINACARMELINATECOSSAVOR-TIMI

53患者特征隨機分組前15-90天發(fā)生急性冠脈綜合征之前曾有血管并發(fā)癥，終末臟器受損，>=2CVCV高風險:蛋白尿

(微量或大量)，大血管病變病史和/或腎功能受損（UACR評估）之前曾有心血管疾病確定的心血管病史,或多重CV危險因素樣本量5380600083001400016492時間18個月~6-7~5~4-5~5對照安慰劑格列美脲安慰劑安慰劑安慰劑主要終點*MACEMACE+需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛MACE+需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛MACE+需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛MACEEXAMINE研究納入心血管事件風險最高的患者2012年FDA制定指南,介紹強化型臨床試驗設計強化策略分為三大類:降低異質性策略(Strategies

to

decrease

heterogeneity)預后強化策略(Prognostic

enri entstrategies)選擇更有可能導致終點事件發(fā)生或發(fā)展的患者，有利于增強組間的絕對差異強化策略(Predictive

enri ent

strategies)EXAMINE采用很強的強化型設計：采用預后強化策略（隨機分組前15-90天內發(fā)生急性冠脈綜合癥）如果未得到很好的控制，患者極有可能再發(fā)生CV事件ACS患者究竟有多高危？伴發(fā)ACS患者 率高這是一項針對62036*名發(fā)生ACS的患者中存在示 伴發(fā)ACS患者的 率很高，30天的亞組人群進行的分析，研究顯率高達6.4%，一年 率高達11.2%。*62036名ACS患者中包括46577名ST段抬高心梗（STEMI）患者和15459名不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高的心梗（UA/NSTEMI）患者；這些人群中有10613是存在

的人群。5.4%2.1%1.1%8.5%3.1%8.1%7.2%13.2%30天

率：伴ACS患者平均 率

6.4%伴STEMI患者平均 率8.5%伴UA/NSTEMI患者平均 率2.1%1年

率：伴ACS患者平均 率

11.2%伴STEMI患者平均 率13.2%伴UA/NSTEMI患者平均 率7.2%EXAMINE研究整個研究隨訪期間，兩組的患者均可以接受根據(jù)診療指南所規(guī)定的T2DM及CVD的標準治療方案。標準治療+安慰劑N=5380EXAMINE研究是針對阿格列汀開展的心血管結局研究；共入選了5380名在近15-90天內發(fā)生或急性冠脈綜合癥的2型患者，隨機分配到阿格列汀或安慰劑治療組，中位隨訪了18個月，以評估阿格列汀治療的心血管安全性。主要入選標準標準治療+阿格列汀6.25-25mg/d成年的2型患者；經降糖藥物治療(除外DPP-4i及GLP-1RA)，血糖仍控制不佳*；15-90天內發(fā)生ACS(急性心梗和因不穩(wěn)定心絞痛住院)；中位18個月主要研究終點：包含心血管

，非致死性心梗或非致死性卒中在內的復合終點。*血糖控制不佳：口服藥治療，HbA1c

6.5-11.0%；胰島素治療，HbA1c

7.0-10.0%；和

（N=853）、南美和墨西哥（N=1393）東歐和非洲（N=1508）西歐，澳大利亞，新西蘭，中東（N=616）亞洲/太平洋（N=1010）研究納入人群廣泛參與研究區(qū)域(N=5380)15.9%25.9%28.0%11.4%18.8%患者基線特征阿格列汀（n=2701）安慰劑（n=2679）平均

—年61.061.0≥65歲—n(%)973（36.0）934（34.9）患者—n(%)1828(67.7)1823(68.0)平均

病程—年7.17.3HbA1c—%8.0±1.18.0±1.1平均體重—kg80.280.0平均BMI—kg/m228.728.7ACS情況—n(%)心肌梗塞2084（77.2）2068（77.2）不穩(wěn)定心絞痛引起的住院609（22.5）605（22.6）數(shù)據(jù)缺失8（0.3）6（0.2）平均發(fā)生ACS至隨機的間隔天數(shù)4446患者基線治療情況阿格列汀安慰劑(N=2701)(N=2679)降糖藥物治療基線水平,No.(%)所有藥物治療2676

(99)2649

(99)二甲雙胍1757

(65)1805

(67)磺脲類1266

(47)1237

(46)噻唑烷二酮類67

(3)64

(2)胰島素793

(29)812

(30)心血管藥物治療基線水平,No.(%)抗血小板治療2630

(97)2602

(97)阿司匹林2448

(91)2433

(91)噻吩并吡啶2155

(80)2165

(81)他汀類2446

(91)2420

(90)β受體阻滯劑2208

(82)2203

(82)腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑2201

(82)2210

(83)阿格列汀不增加主要心血管不良事件風險風險比,0.96

(單側重復上限,1.16)事件(%)安慰劑:316(11.8)阿格列汀:305(11.3)*

α=0.01MACE的累積發(fā)生率(%)安慰劑阿格列汀0612182430（月）24181260安慰劑(n):26792299286阿格列汀(n):27012316296*

α：檢驗的統(tǒng)計意義水平，通常為0.05或0.01主要心血管不良事件MACE(CV ,

非致死性心梗,

非致死性卒中)的發(fā)生率阿格列汀不增加主要心血管不良事件風險*

99%單側區(qū)間,非劣效性（p<0.001

）阿格列汀(N=2701)安慰劑(N=2679)阿格列汀組風險比(95%

CI)MACE:

CV

,非致死性心梗,或非致死性卒中,No.(%)305

(11.3)316

(11.8)0.96(≤1.16)*CV89

(3.3)111

(4.1)0.79(0.60,

1.04)非致死性心梗187

(6.9)173

(6.5)1.08(0.88,

1.33)非致死性卒中29

(1.1)32

(1.2)0.91(0.55,

1.50)、非致死性心梗、非致死性卒中和需行緊急血運重建的不次要終點：擴展的MACE事件（CV穩(wěn)定性心絞痛的復合終點）24181260阿格列汀不增加次要終點事件風險次要終點*的累積發(fā)生率(%)0612182430（月）風險比,0.95(*單側重復CI上限,1.14)事件(%)安慰劑:359(13.4)阿格列汀:344(12.7)*

α=0.01安慰劑阿格列汀安慰劑(n):26792275278阿格列汀(n):27012297287CV的累積發(fā)生率（%）241812600612182430月安慰劑阿格列汀風險比0.85（95%CI

0.66-1.10）事件，No.（%）安慰劑：130（4.9）阿格列?。?12（4.1）CV#全因*主要探索性終點包括CV#CV

包括主要終點事件和全因和非致死性主要終點事件后的阿格列汀不增加主要探索性終點*事件風險24181260全的因累積發(fā)生率（%）0612182430月阿格列汀風險比0.88（95%CI

0.71-1.09）事件，No.（%）安慰劑：173（6.5）阿格列?。?53（5.7）安慰劑安慰劑(n):26792384324阿格列汀(n):2701240220231504894320267923843242701240120231504894320EXAMINE研究心衰亞組患者的基線特征特征有心衰病史無心衰病史阿格列?。╪=771）安慰劑（n=762）阿格列?。╪=1930）安慰劑（n=1917）歸為ACS的事件心梗536（69.5）555（72.8）1548（80.2）1513（78.9）不穩(wěn)定性心絞痛234（30.4）203（26.6）375（19.4）402（21.0）ACS后至隨機化的時間中位天數(shù)47.048.042.044.0充血性心力衰竭NYHA，N（%）NYHA

I174（22.6）157（20.6）00NYHA

II424（55.0）441（57.9）00NYHA

III148（19.2）136（17.8）00NYHA

IV10（1.3）10（1.3）00基線BNP中位數(shù)pg/ml1201116667基于心衰病史的亞組分析不增加主要MACE終點的風險特征有心衰病史無心衰病史阿格列?。╪=771）安慰劑（n=762）阿格列?。╪=1930）安慰劑（n=1917）發(fā)生主要終點*的患者N（%）123（16.0）131（17.2%）182（9.4）185（9.7）心血管43（5.6）59（7.7）46（2.4）52（2.7）非致死性心梗69（8.9）66（8.7）118（6.1）107（5.6）非致死性卒中11（1.4）6（0.8）18（0.9）26（1.4）風險比（阿格列汀比安慰劑）0.940.9795%

CI0.74,1.200.79,1.19P值0.6220.772*主要終點：心血管、非致死性心梗、非致死性卒中阿格列汀不增加包含心衰的探索性MACE終點發(fā)生風險阿格列汀(n=2701)N（%）安慰劑(n=2679)N（%）HR（95%

CI）P值探索性復合終點*：433（16.0）441（16.5）0.98（0.86,1.12）0.728全因106（3.9）131（4.9）0.80（0.62,1.03）0.081非致死性心梗171（6.3）155（5.8）1.10（0.88,1.37）0.393非致死性卒中28（1.0）29（1.1）0.97（0.58,1.62）0.898因不穩(wěn)定心絞痛行急性冠脈重建43（1.6）47（1.8）0.90（0.60,1.37）0.632心衰住院#85（3.1）79（2.9）1.07（0.79,1.46）0.657*探索性復合終點：首次出現(xiàn)全因 ，非致死性心梗，非致死性卒中，因不穩(wěn)定性心絞痛進行急性血運重建和心衰住院#心衰住院：入院或因心衰體征以及服用注射利尿劑、強心劑、擴血管治療 觀察超過12小時，或心衰透析治療，以及機械性或外科干預（包括心臟移植）事后分析，阿格列汀不增加心血管及心衰住院風險所有患者阿格列汀(n=2701)安慰劑(n=2679)心血管

和心衰住院201（7.4）201（7.5）心血管

N（%）112（4.1）130（4.9）心衰住院N（%）106（3.9）89（3.3）復合事件

比（心血管和心衰住院）1.0095%

CI0.82，1.21P值0.976阿格列汀持久改善HbA1c，且低血糖風險低8.00%7.00%6.00%5.00%4.00%3.00%2.00%1.00%0.00%低血糖嚴重低血糖安慰劑（N=2679）阿格列?。∟=2701）P=0.746.50%6.70%P=0.860.60%0.70%發(fā)生時間的患者比例HbA1c較基線水平改變（%）基線HbA1c水平：8.03%較安慰劑-0.36P＜0.0010

3

6

9

12

16

20

24

28

32

36安慰劑（N=2679）阿格列汀（N=2701）210-1-2阿格列汀不增加胰腺炎、、肝損傷等風險特別關注的不良事件阿格列汀(N=2701)安慰劑(N=2679)P值患者,數(shù)目(%)急性胰腺炎12

(0.4)8

(0.3)0.50慢性胰腺炎5

(0.2)4

(0.1)1.00神經性水腫17

(0.6)13

(0.5)0.5855

(2.0)51

(1.9)0.77胰00-腎臟透析24

(0.9)22

(0.8)0.88丙氨酸轉氨酶超過正常值上限3倍64(2.4)46

(1.7)0.10天冬氨酸轉氨酶超過正常值上限3倍48

(1.8)43

(1.6)0.67阿格列汀對腎功能無明顯影響*eGFR：腎小球濾過率eGFR*自基線變化阿格列汀安慰劑eGFR

>

90ml/min（腎功能正常）N=399N=440-6.7-4.5eGFR

<

90

and

>60

ml/min（輕度腎功能不全）N=1530N=14460.61.0eGFR

<

60

and

>30

ml/min（中度腎功能不全）N

=

694N

=

7141.12.1eGFR

<

30ml/min（重度腎功能不全）N

=

78N

=

790.21.6三個DPP-4抑制劑的心血管結局研究對比SAVOR-TIMI

53研究EXAMINE研究TECOS研究治療組沙格列汀vs安慰劑（現(xiàn)有降糖方案基礎上加用）阿格列汀vs安慰劑（現(xiàn)有降糖方案基礎上加用）西格列汀vs安慰劑（現(xiàn)有降糖方案基礎上加用）主要入組標準CVD史（≥40歲，冠狀動脈、腦血管或外周血管動脈粥樣硬化相關的臨 件）或伴有多重CV （男性≥55歲，女性≥60歲，至少有血脂異常、高血壓和吸煙其中一項

）隨機化前15-90天內發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）CVD史（包括主要冠狀動脈疾病、缺血性腦血管疾病或外周動脈硬

化疾?。┗€（歲）65.161.065.4基線病程（年）10.37.111.6基線HbA1c（%）8.0±1.48.0±1.17.2±0.5研究結果沙格列汀不增加主要終點事件發(fā)生率，增加心衰住院風險阿格列汀不增加主要終點事件發(fā)生率，不增加心衰住院風險西格列汀不增加主要終點事件發(fā)生率，不增加心衰住院風險小

結EXAMINE研究已經證實即使在患有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者中，阿格列汀長期治療也不會增加主要心血管事件的風險，具有極好的心血管安全性。疑問：DPP-4i治療是否能帶來心血管獲益呢？與眾不同的心血管結局研究12

淺談阿格列汀的潛在心血管保護近期

的 病例對照研究帶來新的啟示這是一項基于全民健康保險研究資料庫(NHIRD)而進行的病例對照研究，篩選了該數(shù)據(jù)庫中從2000年1月至2012年12月因初次急性心梗而住院的患者，共186,112例，其中有72,924是患者，經過傾向性評分匹配后，分為使用DPP-4抑制劑組和使用其他降糖藥物的對照組。數(shù)據(jù)庫病例篩選流程圖所有患者N=186,326AMI患者N=186,112入選標準;2000-2012年因急性心梗入院(ICD:

410-410.92)排除標準;1.既往MI；2.3.≤18或≥120歲待定AMI不伴

(N=113,118)AMI伴(N=72,924)未使用DPP-4i(N=70,207)使用DPP-4i(N=2,717)經傾向性評分1:1( ，年

齡，合并癥，AMI

，PCI)未使用DPP-4i(N=2,672)使用DPP-4i(N=2,672)兩組患者的基線特征*在藥物使用方面，DPP-4抑制劑組患者使用的降糖藥及心血管藥物(P<0.05)女性<6565≤

<75≥75合并癥高血壓血脂紊亂外周血管疾病心衰終末期腎病COPD腦血管事件手術經皮冠脈介入冠狀動脈旁路搭橋術主動脈內球囊反搏基線特征對照組(N=2672)DPP-4I(N=2672)P值患者DPP-4抑制劑治療可以提高初發(fā)急性心梗的的長期生存率伴AMI患者的生存曲線DPP-4i非DPP-4i生存率(%)時間(年)患者數(shù)非DPP-4i26721884942405DPP-4i267220711038424DPP-4抑制劑可通過多種機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用被DPP-4酶降解↓抑制DPP-4酶？？無活性的多肽DPP-4抑制劑心血管保護GIP：胃抑肽；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；NO：一氧化氮；cAMP：環(huán)磷酸腺苷；PKA：cAMP依賴性蛋白激酶；SDF-1α：基質細胞衍生因子-1α腸促胰素（GLP-1和GIP）GLP-1SDF-1cαP物質其它DPP-4底物GLP-1受體非依賴祖細胞募集血管生成內皮NO作用于心臟/血管的因子GLP-1受體依賴胰島素↑

胰高血糖素↓心血管保護舒張血管cAMP/PKA通路高血糖↓（餐后血脂↓）心血管保護舒張血管NO/cGMP通路基礎研究進一步證實阿格列汀具有抗動脈粥樣硬化作用NV：正常飼料+安慰劑

ND：正常飼料+阿格列汀

HV：高脂飼料+安慰劑

HD：高脂飼料+阿格列汀DPP-4抑制劑阿格列汀可以顯著降低動脈粥樣硬化斑塊面積700006000050000**p<0.01

vs

NV40000

##p<0.01

vsHV^^p<0.01

vsNV30000

每組7-10只100000NV

ND

HV

HD一項動物實驗：雄性低密度脂蛋白受體缺陷小鼠進行4周的高脂或正常飼養(yǎng)后，隨機接受溶劑或阿格列汀治療（40mg/kg/d）,12周評估阿格列汀對動脈粥樣硬化的影響20000Atherosclerotic

area

(μm2)**^^##另外， 研究顯示阿格列汀通過GLP-1受體依賴和非依賴途徑明顯減少心肌梗死灶的比例8個實驗組的左室高危區(qū)域的比例相似B左室高危區(qū)域的比例(%)0204060高危區(qū)域的梗死灶比例(%)020406080*

P

<

0

.

0

5

*

*

*

*

*

*

*

*

CControl：對照組；

Alogliptin-L：2mg/kg/dAlogliptin-H：20mg/kg/dExendin(9-39)：

GLP-1受體阻斷劑

Exendin(9-39)-L：

5μg/kgExendin(9-39)-H：50μg/kgL-NAME：一氧化氮合酶抑制劑ControlAlogliptin-LAlogliptin-HAlogliptin-H+

Alogliptin-H+

Alogliptin-H+exendin(9-39)-L

exendin(9-39)-H

L-NAMEexendin(9-39)L-NAME一項動物研究，將76例兔子飼養(yǎng)7天，給予安慰劑或不同的藥物治療，之后進行冠脈結扎30min后再進行血流灌注，觀察2天后進行活檢。AControlL-NAMEExenatide(9-36)Alogliptin-H-l-NAMEAlogliptin-H-Exenatide(9-39)-HAlogliptin-HExenatide(9-39)-LAlogliptin-HAlogliptin-LControlL-NAMEExenatide(9-36)Alogliptin-H-l-NAMEAlogliptin-H-Exenatide(9-39)-HAlogliptin-HExenatide(9-39)-LAlogliptin-HAlogliptin-L阿格列汀可以顯著的改善心肌間質纖維化間質纖維化A：對照組CONB：C：模型組DM模型經阿格列汀治療組DM-A模型組**P<0.01vs.對照組

##P<0.01vs.NS無統(tǒng)計學差異一項用來評估阿格列汀對于心肌纖維化影響的動物研究，90只兔子分為對照組，四氧嘧啶誘導的

模型組和經阿格列汀治療的

模型組，觀察8周。SPEAD-A研究：阿格列汀可延緩動脈粥樣硬化進程頸動脈內膜中層厚度（IMT）是 患者動脈粥樣硬化進展的重要標志SPEAD-A研究納入341例無

CVD史的T2DM患者，在重復測量的混合效應模型中，對阿格列汀與常規(guī)治療方法進行比較結果顯示：阿格列汀明顯延緩受試者頸動脈IMT進展SPEAD-A研究設計SPEAD-A研究是一項前瞻性、隨機、開放、盲法終點、多中心、平行對照研究，納入 11個臨床中心的341例無CVD史的門診T2DM患者研究目的探究阿格列汀對T2DM患者頸動脈粥樣硬化進展的影響主要終點利用頸動脈超聲檢測：頸動脈平均IMT較基線變化情況頸動脈最大IMT較基線變化情況常規(guī)